Data de aprovação.
Data da revisão.
Ligliptin Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Linagliptin Tablets
Nome inglês: Linagliptin Tablets
Hanyu Pinyin: Pian de Ligelieting
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é a ligliptin.
Chemical Name: 8-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-7-(2-butynyl-1)-3,7-dihydro-3-methyl-1-[(4-methyl-2-quinazolinyl)methyl]-1H-purine-2,6-dione.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C25H28N8O2
Peso molecular: 472,54
Propriedades].
Este produto deve ser branco ou fora de branco, gravado com o logótipo “S75” num lado e sem logótipo no outro lado, e deve aparecer branco ou fora de branco após a remoção do revestimento.
Indicações
Este produto é indicado para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2.
Monoterapia
Este produto é utilizado como coadjuvante do controlo da dieta e do exercício para melhorar o controlo glicémico em pacientes com diabetes tipo 2.
Combinação com cloridrato de Metformina
Quando o cloridrato de metformina sozinho não é eficaz no controlo da glicemia, este produto pode ser utilizado em combinação com o cloridrato de metformina para melhorar o controlo da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2 com base em dieta e exercício.
Combinação com cloridrato de metformina e sulfonilureias
Este produto pode ser utilizado em combinação com cloridrato de metformina e sulfonilureias para melhorar o controlo da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2, quando a combinação de cloridrato de metformina e sulfonilureias não é eficaz no controlo da glicemia, com base em dieta e exercício.
Especificação
5mg
Dosagem]
Adultos
A dose recomendada é de 5 mg uma vez por dia. Este produto pode ser tomado a qualquer hora do dia, com ou sem refeição.
Populações especiais.
Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência renal.
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática.
Doses em falta
Em caso de não administração, os pacientes são aconselhados a não tomar uma dose dupla na dose seguinte.
Adverso reactions】According à literatura estrangeira
Experiência em ensaios clínicos
Como as condições nos ensaios clínicos variam consideravelmente, a taxa de reacções adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não é directamente comparável à incidência em ensaios clínicos de outro medicamento e pode não reflectir a incidência observada na prática clínica.
Estudos baseados em catorze estudos controlados por placebo, um estudo controlado por droga activa e um estudo realizado em doentes com insuficiência renal grave avaliaram a segurança da ligliptin 5 mg uma vez por dia em doentes com diabetes tipo 2.
Foram realizados três ensaios controlados por placebo com 18 e 24 semanas de duração e cinco ensaios complementares controlados por placebo com menos de 18 semanas de duração, nos quais foram estudados 5 mg de ligliptin uma vez por dia como monoterapia. A combinação de ligliptinina com outros agentes hipoglicémicos foi estudada em seis ensaios controlados por placebo: dois com metformina (duração do tratamento de 12 e 24 semanas); um com sulfonilureia (duração do tratamento de 18 semanas); um com metformina e sulfonilureia (duração do tratamento de 24 semanas); um com pioglitazona (duração do tratamento de 24 semanas); e um com insulina em combinação (ponto final primário às 24 semanas).
No conjunto de dados combinados de 14 ensaios clínicos controlados por placebo, os eventos adversos ocorreram em ≥2% dos pacientes que receberam liglitazepam (n = 3625) e foram mais comuns do que nos pacientes que receberam placebo (n = 2176) são apresentados no Quadro 1. a incidência global de eventos adversos com liglitazepam foi semelhante à do placebo.
Quadro 1 Reacções adversas relatadas por doentes tratados com ligliptin em monoterapia com placebo ou estudos combinados com uma incidência ≥ 2% e superior à do placebo
Número de doentes com reacções adversas (%) Ligliptin 5 mg
n=3625 Placebo
n=2176 nasofaringite 254 (7,0) 132 (6,1) diarreia 119 (3,3) 65 (3,0) tosse 76 (2,1) 30 (1,4) Quando a ligliptinina foi combinada com agentes hipoglicémicos específicos, a incidência de outras reacções adversas à ligliptin 5mg em comparação com placebo foram: infecção do tracto urinário (3,1% vs 0%) e hipertrigliceridemia quando a ligliptin foi combinada com uma sulfonilureia (2,4% versus 0%); hiperlipidemia (2,7% versus 0,8%) e ganho de peso (2,3% versus 0,8%) com a combinação de ligliptino e pioglitazona; e obstipação (2,1% versus 1%) com a combinação de ligliptino e insulinoterapia basal.
Num estudo controlado comparando a ligliptinina com glimepirida, no qual todos os pacientes receberam metformina concomitante, após 104 semanas de tratamento, os eventos adversos notificados com uma incidência ≥5% em pacientes tratados com ligliptin (n = 776) e superiores aos que receberam sulfonilureia (n = 775) foram dores nas costas (9,1% vs. 8,4%), artralgia (8,1% vs. 6,1%) infecção das vias respiratórias superiores (8,0% versus 7,6%), dor de cabeça (6,4% versus 5,2%), tosse (6,1% versus 4,9%) e dor nas extremidades (5,3% versus 3,9%).
Outras reacções adversas relatadas em estudos clínicos tratados com ligliptinina foram reacções de hipersensibilidade (por exemplo urticária, angioedema, descamação da pele local ou reacções de hipersensibilidade brônquica) e mialgia. No programa de ensaios clínicos, foram notificados 15,2 casos de pancreatite por 10.000 doentes-anos de exposição em doentes tratados com ligliptin em comparação com 3,7 casos por 10.000 doentes-anos de exposição em doentes que receberam terapia de controlo (placebo e o agente de controlo activo sulfonilureia). Foram comunicados três casos adicionais de pancreatite após a última dose de ligliptin.
Hipoglicémia
No estudo controlado por placebo, foi notificada hipoglicemia em 199 (6,6%) dos 2994 pacientes tratados com ligliptin 5 mg em comparação com 56 (3,6%) dos 1546 pacientes tratados com placebo. A incidência de hipoglicémia era semelhante à do placebo quando a ligliptinina era administrada como monoterapia, ou em combinação com metformina ou pioglitazona. Quando a ligliptinina foi administrada em combinação com metformina e uma sulfonilureia, foi relatada hipoglicemia em 181 de 792 pacientes (22,9%) em comparação com 39 de 263 pacientes (14,8%) que receberam placebo em combinação com metformina e uma sulfonilureia. As reacções adversas hipoglicémicas resumidas baseiam-se em todas as hipoglicémias relatadas e não requerem a obtenção de medições concomitantes da glicemia ou, alternativamente, é possível que alguns pacientes possam ter tido valores normais de glicemia no sangue. Por conseguinte, não se pode determinar que todos estes eventos reportados reflictam verdadeiros eventos hipoglicémicos.
No estudo da ligliptin combinada com doses estáveis de insulina durante até 52 semanas (n=1261), não houve diferença significativa entre o grupo da ligliptin (31,4%) e o grupo do placebo (32,9%) em termos de eventos hipoglicémicos relatados pelo investigador (definidos como todos os eventos com auto-medição sintomática ou assintomática da glicemia ≤70 mg/dL). Durante o mesmo período, eventos hipoglicémicos graves (definidos como requerendo assistência de terceiros e utilizando hidratos de carbono, glucagon ou outras medidas de reanimação) foram relatados em 11 (1,7%) dos doentes tratados com ligliptin e em 7 (1,1%) dos doentes que receberam placebo. Foram relatados eventos de risco de vida ou de necessidade hospitalar em 3 (0,5%) dos pacientes tratados com ligliptin e 1 (0,2%) dos pacientes que receberam placebo.
Utilização em doentes com insuficiência renal
A adição de ligliptin ou tratamento placebo à terapia antidiabética pré-existente durante 52 semanas foi comparada em 133 pacientes com insuficiência renal grave [avaliou os valores <30 mL/min da taxa de filtração glomerular (eGFR)]. Durante o período inicial de 12 semanas do estudo, o tratamento de fundo antidiabético original era necessário para permanecer estável e incluía insulina, sulfonilureias, glinídeos e pioglitazona. Foram permitidos ajustamentos de dose ao tratamento de fundo antidiabético durante o resto do período do estudo.
Em geral, a incidência de eventos adversos, incluindo hipoglicémia grave, foi semelhante à relatada em outros ensaios de liglitazepam. A maior incidência de hipoglicémia observada (63% para ligliptin em comparação com 49% para placebo) foi devida a uma maior incidência de eventos hipoglicémicos assintomáticos durante as 12 semanas iniciais, quando a terapia hipoglicémica de fundo permaneceu estável. 10 pacientes tratados com ligliptin (15%) e 11 pacientes que receberam placebo (17%) reportaram pelo menos um episódio de hipoglicémia sintomática confirmada (com o dedo valor do teste de glicose da picada ≤54 mg/dL). Durante o mesmo período, eventos hipoglicémicos graves (definidos como requerendo assistência de terceiros e utilizando hidratos de carbono, glucagon ou outras medidas de reanimação) foram relatados por 3 (4,4%) dos pacientes que receberam ligliptin e 3 (4,6%) dos pacientes que receberam placebo. Foram relatados eventos de risco de vida ou de necessidade hospitalar em 2 (2,9%) dos pacientes tratados com ligliptin e 1 (1,5%) dos pacientes que receberam placebo.
A função renal medida pelo eGFR médio e a depuração de creatinina não se alterou durante o período de tratamento de 52 semanas em comparação com o grupo placebo.
Testes laboratoriais
Os resultados laboratoriais em doentes tratados com ligliptin 5 mg foram semelhantes aos dos doentes tratados com placebo.
Níveis elevados de ácido úrico: foram mais comuns no grupo ligliptin e ocorreram mais de ≥1% das alterações nos valores laboratoriais no grupo placebo com ácido úrico elevado (1,3% no grupo placebo e 2,7% no grupo ligliptin).
Níveis elevados de lipase: Num ensaio clínico controlado por placebo de ligliptina em doentes com diabetes tipo 2 na presença de microalbuminúria ou macroalbuminúria, as concentrações de lipase aumentaram em média 30% da linha de base para 24 semanas no grupo da ligliptina, em comparação com uma diminuição média de 2% no grupo do placebo. A proporção de doentes com níveis de lipase superiores a 3 vezes o limite superior do normal foi de 8,2% e 1,7% nos grupos ligliptin e placebo, respectivamente.
Sinais vitais
Não foram observadas alterações clinicamente significativas nos sinais vitais em doentes tratados com ligliptin.
Experiência pós-comercialização
Foram identificadas outras reacções adversas durante a utilização de comprimidos de ligliptin após a aprovação. Como estas reacções adversas foram comunicadas espontaneamente por uma população de dimensão incerta, não é geralmente possível estimar com fiabilidade a sua frequência ou estabelecer a sua relação causal com a exposição a drogas.
Pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal
Reacções de hipersensibilidade, incluindo taquifilaxia, angioedema e dermatite exfoliativa
a aspergilose herpetiforme
erupções cutâneas
Úlceras da boca, estomatite
Contra-indicações]
Contra-indicado em doentes com histórico de hipersensibilidade à ligptina, tais como taquifilaxia, angioedema, dermatite esfoliante, urticária ou reacções de hipersensibilidade brônquica.
Caution】
Informação geral
Este produto não deve ser utilizado no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 ou no tratamento da cetoacidose diabética.
Pancreatite
Informar os pacientes que relatórios pós-comercialização de pancreatite aguda, incluindo pancreatite fatal, foram recebidos após a comercialização de comprimidos de ligliptin. Aconselhar os pacientes a observar atentamente os potenciais sinais e sintomas de pancreatite, tais como a ocorrência de dor grave persistente no abdómen, por vezes irradiando para as costas, com ou sem vómitos, que é o sintoma característico da pancreatite aguda. Em caso de suspeita de pancreatite, parar imediatamente de tomar comprimidos de ligliptin e contactar o seu médico para medidas apropriadas. Quando comprimidos de ligliptino são tomados por doentes com histórico de pancreatite, não é certo se existe um risco acrescido de pancreatite.
Insuficiência cardíaca
Foi observada uma associação entre a terapia com inibidores de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) e a insuficiência cardíaca em ensaios de resultados cardiovasculares para duas outras classes de inibidores de DPP-4, que avaliaram pacientes com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular aterosclerótica.
Considerar os riscos e benefícios dos comprimidos de ligliptin antes de iniciar o tratamento em doentes em risco de insuficiência cardíaca (por exemplo, aqueles com antecedentes de insuficiência cardíaca e insuficiência renal) e observar estes doentes quanto a sinais e sintomas de insuficiência cardíaca durante o tratamento. Informar os pacientes sobre os sintomas característicos da insuficiência cardíaca e relatar tais sintomas logo que ocorram. Se a insuficiência cardíaca progredir, avaliar e tratar de acordo com o padrão actual de cuidados e considerar a descontinuidade dos comprimidos de ligliptin.
Combinação com drogas conhecidas por causar hipoglicémia
Sabe-se que os secretagogues de proinsulina e insulina causam hipoglicémia. Num ensaio clínico, a incidência de hipoglicemia causada pela combinação de ligliptin com agentes secretores de pró-insulina (por exemplo, sulfonilureias) foi mais elevada do que a do placebo. A combinação de ligliptin e insulina causou uma maior incidência de hipoglicémia em doentes com insuficiência renal grave. Portanto, são necessárias doses mais baixas de agentes produtores de insulina ou insulina em combinação com ligagliptin para reduzir o risco de hipoglicémia.
Reacções de hipersensibilidade
Desde a sua introdução que têm sido relatadas reacções de hipersensibilidade graves em doentes que utilizam ligliptin. Estes incluem taquifilaxia, angioedema, e dermatite esfoliante. As reacções de hipersensibilidade ocorrem geralmente nos primeiros 3 meses após o início do tratamento com ligliptino, sendo algumas relatadas após a primeira dose. Se houver suspeita de uma reacção de hipersensibilidade grave, interromper a terapia com ligliptinina, avaliar outras causas potenciais do evento, e escolher uma opção de tratamento alternativo para a diabetes.
Também foram relatados eventos de angioedema em doentes tratados com outros inibidores de dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4). Os doentes com historial de angioedema associado ao tratamento com outros inibidores DPP-4 devem usar ligliptin com precaução, pois não se sabe se este grupo de doentes é susceptível a angioedema ao receber a administração de ligliptin.
Artralgia severa e incapacitante
Tem havido relatos pós-comercialização de artralgia grave e incapacitante em pacientes que tomam inibidores DPP-4. O tempo entre o início do tratamento medicamentoso e o início dos sintomas variou de um dia a vários anos. Após a descontinuação do medicamento, os pacientes experimentam alívio dos sintomas. A recorrência dos sintomas ocorreu num subgrupo de pacientes quando o mesmo medicamento ou um inibidor de DPP-4 diferente foi reiniciado. Considerar os inibidores DPP-4 como uma possível causa de dores articulares graves e descontinuar o medicamento quando apropriado.
Aspergilose pemfigoide
Foram relatados casos de aspergilose herpetiforme pós-comercialização associados à administração de inibidores DPP-4 e que requerem hospitalização. Nos casos notificados, os pacientes recuperam geralmente após receberem terapia imunossupressora local ou sistémica e descontinuação dos inibidores DPP-4. Os pacientes são aconselhados a reportar se desenvolverem bolhas ou vesículas durante o tratamento com ligliptino. Se houver suspeita de aspergilose herpetiforme, parar a ligliptin e considerar a consulta a um dermatologista para diagnóstico e tratamento adequado.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Não foram realizados estudos sobre os efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas. Contudo, os pacientes devem ser avisados do risco de hipoglicémia, particularmente se utilizada em combinação com uma sulfonilureia.
[Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Não tem havido estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Este produto não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que seja realmente necessário.
Lactação
Os dados disponíveis sobre os animais sugerem que a ligliptin pode ser segregada no leite materno a uma relação leite/plasma de 4:1. Não é claro se a droga é segregada no leite humano. Como muitos medicamentos são segregados no leite humano, deve ter-se cuidado ao administrar ligliptin a uma mulher em amamentação.
Utilização em crianças
Não foram estabelecidos dados sobre a segurança e eficácia deste produto em doentes pediátricos com menos de 18 anos de idade.
Uso geriátrico
Não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos.
Em 15 ensaios clínicos de ligliptin, um total de 4040 pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com ligliptin 5 mg: 1085 pacientes (27%) tinham 65 anos de idade ou mais, enquanto 131 pacientes (3%) tinham 75 anos de idade ou mais, como relatado na literatura estrangeira. Destes pacientes, 2566 foram inscritos em 12 estudos controlados por placebo duplo-cego: 591 (23%) tinham 65 anos ou mais, enquanto 82 (3%) tinham 75 anos ou mais. Não foram encontradas diferenças na segurança ou eficácia global entre pacientes com 65 anos ou mais e pacientes mais novos. Não houve, portanto, recomendações de ajustamentos de dose na população idosa. Embora não tenham sido encontradas diferenças entre pacientes mais velhos e mais jovens nos estudos clínicos de ligliptin, a possibilidade de alguns indivíduos mais velhos serem mais sensíveis não pode ser excluída.
Interacções medicamentosas]
Interacções farmacocinéticas.
Avaliação in vitro das interacções medicamentosas
Ligliptin é um inibidor fraco a moderado da isoenzima CYP CYP3A4, mas não inibe outras isoenzimas CYP e não é um indutor de isoenzimas CYP, incluindo CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 4A11.
Ligliptin é um substrato de P-glycoprotein (P-gp) que, em concentrações elevadas, inibe o transporte de digoxinas mediadas por P-glycoprotein. Com base nestes resultados e estudos in vivo de interacção medicamentosa, considera-se improvável que a ligliptin interaja com outros substratos de P-gp em concentrações terapêuticas.
Avaliação in vivo das interacções droga-droga
De acordo com relatórios da literatura estrangeira, os indutores de CYP3A4 ou P-gp (por exemplo, rifampicina) reduzem o nível de exposição da ligagliptin a níveis subterapêuticos, provavelmente a concentrações ineficazes. A substituição da ligliptin é fortemente recomendada para os pacientes que necessitam de tais agentes. Estudos in vivo demonstraram uma baixa propensão para interacções medicamentosas com CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, substratos de P-glicoproteína e transportadores de catiões orgânicos (OCT). Com base nos resultados dos estudos farmacocinéticos descritos, não são recomendados ajustes de dose para a ligliptin.
Quadro 2 Efeito da dosagem combinada na exposição sistémica à ligliptin
Dosagem combinada Dosagem combinada * dose de liglitazepam * relação média geométrica
(proporção de uso combinado de drogas/não uso)
Sem efeito = 1,0 AUC + Cmax Não é necessário ajuste de dose para a administração combinada de ligliptin com: metformina 850mg TID10mg QD1.201.03 glibenclamide 1,75mg #5mg QD1.021.01 pioglitazona 45mg QD10mg QD1.131.07 ritonavir 200mg BID5mg # 2.012.96 A eficácia da ligliptin pode ser reduzida quando combinada com indutores fortes de CYP3A4 ou P-gp (por exemplo, rifampicina). Outros medicamentos alternativos são fortemente recomendados (ver Interacções medicamentosas) Rifampicina 600mg QD5mg QD0.600.56* Salvo indicação em contrário, dose múltipla (estado estável)
# Dosagem única
+ para dose única, AUC = AUC (0-24 horas); para doses múltiplas AUC = AUC (TAU)
QD=once diariamente
BID=duas vezes por dia
TID=três vezes por dia
Quadro 3 Efeito da ligliptin na exposição sistémica a fármacos administrados em combinação
Administração de medicamentos combinados Dose combinada de medicamentos * dose de liglitazepam * relação média geométrica
(proporção de uso combinado de drogas/não uso)
Nenhum efeito = 1,0 AUC+Cmax Nenhum ajuste de dose necessário para os seguintes medicamentos combinados: metformina 850mg TID10mg QD metformina 1,010,89 glibenclamide 1,75mg #5mg QD glibenclamide 0,860,86 pioglitazona 45mg QD10mg QD pioglitazona
Metabolito M-III
Metabolito M-IV 0.94
0.98
1.040.86
0.96
1.05 Digoxina 0.25mg QD5mg QD Digoxina 1.020.94 Simvastatina 40mg QD10mg QD Simvastatina
Ácido sinvastatina 1.34
1.331.10
1.21 Warfarin 10mg #5mg QDR-Warfarin
S-Warfarin
INR
PT0.99
1.03
0.93**
1.03**1.00
1.01
1.04**
1,15** Etinilestradiol e levonorgestrel Etinilestradiol 0,03mg e levonorgestrel 0,150mg QD5mg QD Etinilestradiol
Levonorgestrel 1.01
1.091.08
1.13* salvo indicação em contrário, dosagem múltipla (estado estável)
#Dose única
+ para dose única AUC=AUC(INF); para dose múltipla AUC=AUC(TAU)
**AUC=AUC(0-168) para ponto final farmacocinético Cmax=Emax
INR=taxa normalizada internacional
PT = tempo de protrombina
QD=once diariamente
TID=três vezes por dia
[Overdose de drogas].
No caso de uma overdose de ligliptin, procurar atenção médica imediata. Medidas de apoio comuns (por exemplo, remoção do fármaco não absorvido do tracto gastrointestinal, monitorização clínica e terapia de apoio) também devem ser tomadas em função da condição clínica do paciente. É improvável que a ligptina possa ser eliminada por hemodiálise ou diálise peritoneal.
De acordo com a literatura estrangeira, não tem havido reacções adversas clínicas relacionadas com a dose única de ligliptin até 600 mg (equivalente a 120 vezes a dose diária recomendada) em ensaios controlados realizados em sujeitos saudáveis. Não há experiência com doses superiores a 600 mg em humanos.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Ligliptin é um inibidor da peptidase dipeptidyl 4 (DPP-4), que degrada o peptídeo 1 (GLP-1) e o polipéptido insulinotrópico dependente do glucose-dependente (GIP). Ligliptin aumenta a concentração de hormona entero-insulina activa, estimula a libertação de insulina de forma dependente do glucose-dependente e reduz os níveis de glucose-distribuidor em circulação. Ambas as hormonas entero-insulínicas estão envolvidas na regulação fisiológica da homeostase da glucose. A secreção de entero-insulina é mantida a níveis baixos de basal ao longo do dia e aumenta imediatamente após uma refeição. Em condições de níveis normais ou elevados de glucose, a GLP-1 e o GIP aumentam a biossíntese de insulina e a secreção das células beta pancreáticas. Além disso, a GLP-1 reduz a secreção glucagonal das células alfa pancreáticas e a excreção da glicose hepática é reduzida.
Farmacodinâmica
Ligliptin liga-se reversivelmente ao DPP-4, elevando assim as concentrações de hormonas proinsulino-hormonas intestinais. Ligliptin promove a secreção de insulina dependente do glucose-dependente e reduz a secreção de glucose-dependente, regulando assim melhor a homeostase da glicose no corpo. In vitro, ligliptin liga-se selectivamente ao DPP-4 a níveis próximos da exposição terapêutica e inibe selectivamente o DPP-4, mas não inibe a actividade do DPP-8 ou DPP-9.
Electrofisiologia cardíaca
Num estudo cruzado randomizado, controlado por placebo, com 4 grupos de tratamento, 36 indivíduos saudáveis receberam ligliptin 5 mg, ligliptin 100 mg (20 vezes a dose recomendada), moxifloxacina e administração de placebo. Não foi observado qualquer aumento no QTc, nem na dose recomendada de 5 mg, nem na dose de 100 mg. Na dose de 100 mg, o nível máximo de concentração plasmática de ligliptin foi aproximadamente 38 vezes superior ao pico de concentração após a administração da dose de 5 mg.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Os resultados do teste Ames, do teste de aberração cromossómica de linfócitos humanos e do teste in vivo de micronúcleo para ligagliptin foram negativos.
Toxicidade reprodutiva
Não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento embrionário precoce, acasalamento, fertilidade ou concepção na fertilidade do rato e no ensaio de toxicidade do desenvolvimento embrionário precoce nas doses de 10, 30 e 240 mg/kg (exposição aproximadamente 943 vezes a dose clínica de 5 mg/dia).
Carcinogenicidade
Num estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos, não foi observado qualquer aumento na incidência de tumores com ligliptin em doses de 6, 18 e 60 mg/kg (exposição a doses elevadas aproximadamente 418 vezes a dose clínica). No estudo de 2 anos de carcinogenicidade do rato, não se observou qualquer aumento na incidência de tumores em homens e mulheres em doses até 80 mg/kg ou 25 mg/kg (aproximadamente 35 e 270 vezes a dose clínica, respectivamente), mas verificou-se um aumento na incidência de linfomas em mulheres a 80 mg/kg (aproximadamente 215 vezes a dose clínica). A incidência de linfoma foi aumentada em ratos fêmeas numa dose de 80 mg/kg (aproximadamente 215 vezes a dose clínica).
Farmacocinética] De acordo com a literatura estrangeira
O perfil farmacocinético da ligliptin foi estudado em indivíduos saudáveis e em doentes com diabetes mellitus tipo 2. Após uma dose oral única de 5 mg em indivíduos saudáveis, o pico das concentrações de plasma ocorreu aproximadamente 1,5 horas após a administração (Tmax); a área média de plasma sob a curva (AUC) foi de 139 nmol-h/L e a concentração máxima de plasma (Cmax) foi de 8,9 nmol/L.
As concentrações plasmáticas de ligagliptin foram eliminadas pelo menos de forma difásica com uma semi-vida terminal longa (> 100 h), que está associada à ligação saturável da ligagliptin ao DPP-4. A longa meia-vida não provoca a acumulação da droga. Após múltiplas doses orais de 5 mg de ligliptina foi determinado que a meia-vida efectiva para a acumulação de ligliptina foi de aproximadamente 12 horas. Após 1 dose diária, 5 mg de ligliptin atingiram concentrações de sangue em estado estável após a 3ª dose, com um aumento de 1,3 vezes em Cmax e AUC alcançado em estado estável em comparação com a primeira dose. Os coeficientes de variação da variabilidade tanto para a AUC de ligagliptin, como para a variabilidade inter-subjectos, foram pequenos (12,6% e 28,5%, respectivamente). A AUC de plasma de ligliptin aumentou de forma menos que proporcional na gama de dose de 1 a 10 mg. A farmacocinética da ligliptin em indivíduos saudáveis é geralmente semelhante à dos pacientes com diabetes tipo 2.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta da ligliptin é de aproximadamente 30%. As refeições com elevado teor de gordura reduzem Cmax em 15% e aumentam a AUC em 4%; este efeito não é clinicamente relevante. A ligliptin pode ser tomada em condições de alimentação ou jejum.
Distribuição
O volume médio aparente de distribuição em estado estacionário em indivíduos saudáveis após uma única dose intravenosa de 5 mg de ligliptino foi de aproximadamente 1110 litros, indicando uma ampla distribuição de ligliptino nos tecidos. A ligação das proteínas plasmáticas da ligagliptina era dependente da concentração, com a ligação das proteínas plasmáticas a diminuir de aproximadamente 99% a 1 nmol/L para 75%-89% a ≥30 nmol/L, indicando que a saturação de DPP-4 ligado aumentou com o aumento das concentrações de ligagliptina. Em concentrações elevadas de DPP-4 totalmente saturado, 70% a 80% da ligliptin continua ligada a proteínas plasmáticas, de modo que 30% a 20% da ligliptin plasmática está num estado sem restrições. A ligação plasmática não é afectada em doentes com insuficiência renal ou hepática.
Metabolismo
Após administração oral, a maioria (aproximadamente 90%) da ligliptin é excretada como um protótipo, indicando que o metabolismo é a via secundária de eliminação. Uma pequena proporção da ligliptin absorvida é metabolizada em metabolitos sem actividade farmacológica a um nível de exposição estável de 13,3% de ligliptin.
Excreção
Após administração oral de [14C] ligliptin a indivíduos saudáveis, aproximadamente 85% da radioactividade é eliminada através do sistema enterohepático (80%) ou urina (5%) durante um período de doseamento de 4 dias. A depuração renal em estado estacionário é de aproximadamente 70 mL/min.
Farmacocinética em populações especiais
Insuficiência renal
Foi realizado um estudo farmacocinético de marca aberta para avaliar a farmacocinética de uma dose de 5 mg de ligliptin em doentes masculinos e femininos com diferentes graus de insuficiência renal crónica. O estudo incluiu 6 indivíduos saudáveis com função renal normal (clearance de creatinina [CrCl] ≥ 80 mL/min), 6 pacientes com insuficiência renal ligeira tipo 2 diabetes (CrCl: 50 a <80 mL/min), 6 pacientes com insuficiência renal moderada (30 a <50 mL/min), 10 pacientes com insuficiência renal grave (<30 mL/ min) em doentes com diabetes mellitus tipo 2, e 11 doentes com função renal normal. A depuração de creatinina foi medida medindo a depuração de creatinina urinária de 24 horas ou estimada usando creatinina sérica de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault.
Em estado estável, os níveis de exposição à ligliptinina em doentes com insuficiência renal ligeira eram comparáveis aos de indivíduos saudáveis.
Em doentes com insuficiência renal moderada, a exposição à ligliptin em estado estacionário foi mais elevada do que em indivíduos saudáveis (71% de aumento em AUCτ,ss e 46% de aumento em Cmax). O aumento dos níveis de exposição não foi acompanhado por um prolongamento da meia-vida de acumulação, meia-vida terminal ou por um aumento do factor de acumulação. A excreção renal de ligliptino foi inferior a 5% da dose administrada e não foi afectada pela redução da função renal.
Os doentes com diabetes mellitus tipo 2 com insuficiência renal grave tiveram um aumento de aproximadamente 40% nos níveis de exposição em estado estável (aumento de 42% em AUCτ,ss e aumento de 35% em Cmax) em comparação com os doentes com diabetes mellitus tipo 2 com função renal normal. Para ambos os grupos diabéticos de tipo 2, a excreção renal era inferior a 7% da dose administrada.
Estes resultados foram ainda apoiados pelos resultados da análise farmacocinética da população.
Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática ligeira (classificação Child-Pugh A), o nível de exposição estável (AUCτ,ss) de ligliptin foi aproximadamente 25% mais baixo e o Cmax aproximadamente 36% mais baixo do que em indivíduos saudáveis. Em pacientes com insuficiência hepática moderada (classificação Child-Pugh B), o AUCτ,ss de ligagliptin era aproximadamente 14% mais baixo e o Cmax aproximadamente 8% mais baixo do que em indivíduos saudáveis. Em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh classificação C), a AUC0-24 de ligliptin era comparável à de indivíduos saudáveis e a Cmax era aproximadamente 23% mais baixa. Em doentes com insuficiência hepática, a redução dos parâmetros farmacocinéticos não resultou numa redução da inibição do DPP-4.
Índice de massa corporal (IMC)/peso corporal
Não é necessário ajuste da dose com base no IMC/peso corporal. De acordo com uma análise farmacocinética da população, o IMC/peso não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da ligliptin.
Género
Não é necessário qualquer ajuste de dose com base no sexo. De acordo com uma análise farmacocinética da população, o género não teve qualquer efeito clinicamente significativo na farmacocinética da ligliptin.
Adultos mais velhos
De acordo com uma análise farmacocinética da população, a idade não tem um efeito clinicamente significativo na farmacocinética da ligliptin.
Crianças
O perfil farmacocinético da ligliptin em doentes pediátricos não foi estudado.
Corrida
Não é necessário qualquer ajuste de dose de acordo com a raça. Com base nos dados farmacocinéticos disponíveis, não existe um efeito clinicamente significativo da raça na farmacocinética da ligliptin, que inclui pacientes brancos, hispânicos, negros e asiáticos.
[Armazenamento].
Armazenar hermeticamente, a uma temperatura não superior a 25°C.
Embalagem
Embalagem dupla de alumínio
7 mesa/caixa (1 prato x 7 mesa/placa), 14 mesa/caixa (2 pratos x 7 mesa/placa), 21 mesa/caixa (3 pratos x 7 mesa/placa), 28 mesa/caixa (4 pratos x 7 mesa/placa), 10 mesa/caixa (1 prato x 10 mesa/placa), 30 mesa/caixa (3 pratos x 10 mesa/placa), 60 mesa/caixa (6 pratos x 10 mesa/placa).
Garrafa HDPE
30 mesa/caixa (1 garrafa x 30 mesa/garrafa).
[Data de expiração] 36 meses.
【Execution norma
【Approval number】
[Titular da Autorização de Comercialização de Drogas
Nome do Titular: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Endereço do titular: Zona Industrial Norte, Parque Industrial de Ciência e Tecnologia do Lago Songshan, Cidade de Dongguan, Província de Guangdong
Código Postal: 523808
Telefone de vendas number：0769-85370280 Fax number：0769-85370206
Número de telefone da consulta médica: 4006707855
Website: http://pharm.hec.cn/
【Manufacturing enterprise】.
Nome da empresa: Guangdong Dongyang Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: Zona Industrial Norte, Parque Industrial de Ciência e Tecnologia do Lago Songshan, Cidade de Dongguan, Província de Guangdong
Postcode：523808
Website: http://pharm.hec.cn/