Data de aprovação.
Data da revisão.
Levetiracetam Extended Release Tablets Instructions
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga
Nome genérico: Levetiracetam Sustained-release Tablets
Nome Inglês: Levetiracetam Sustained-release Tablets
Hanyu Pinyin: Huanshipian zuoyilaxitano
Ingredientes
Ingredientes
O ingrediente activo deste produto é Levetiracetam.
Nome químico: (S)-α-ethyl-2-oxo-1-pirrolidineacetamida
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C8H14N2O2
Peso molecular: 170,21
Imóveis
Aparência
Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Aplicação
Indicações
Indications】For o tratamento de convulsões parciais em doentes com epilepsia a partir dos 12 anos de idade.
Especificação
Specification】0.5g
Dosagem
Dosagem recomendada
Tomar por via oral, uma vez por dia. Deve ser engolido inteiro e não mastigado, partido ou esmagado.
A dose terapêutica inicial é de 1000mg uma vez por dia. A dose diária deve ser aumentada em 1000 mg cada quinzena até ser alcançada a dose máxima recomendada de 3000 mg/dia.
Ajuste da dose para pacientes adultos com insuficiência renal
A dose deve ser ajustada de acordo com o estado da função renal do paciente e o ajustamento da dose recomendada é mostrado na tabela abaixo. Para calcular a dose recomendada para pacientes com insuficiência renal, calcular primeiro a depuração de creatinina (CLCR) ml/min utilizando a seguinte fórmula.
[140 – idade (anos)] x peso corporal (kg)
72 x valor de creatinina sérica (mg/dl)
A depuração de creatinina foi então ajustada de acordo com a área de superfície corporal (BSA), como se segue.
CLcr (mL/min)
Assunto BSA (m2)
Grupo Eliminação de ácido creatinina (ml/min/1,73m2) Dose (mg) Intervalo de dose Normal > 801000-3000 uma vez por dia Suave 50-801000-2000 uma vez por dia Moderado 30-50500-1500 uma vez por dia Grave <30500-1000 uma vez por dia
[Reacções adversas].
As reacções adversas que se seguem são discutidas em detalhe noutra parte do manual de instruções.
Comportamento anormal e sintomas psicóticos, comportamento e percepções suicidas, sonolência e mal-estar, hipersensibilidade e angioedema, reacções cutâneas graves, dificuldades de coordenação, anomalias hematológicas [ver PRECAUÇÕES].
Experiência em ensaios clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados sob uma variedade de condições diferentes, a incidência de reacções adversas aos medicamentos não pode ser directamente comparada entre ensaios clínicos e a incidência de reacções adversas em ensaios clínicos pode não reflectir a incidência de reacções adversas durante a utilização de medicamentos.
Levetiracetam comprimidos de libertação prolongada
Em estudos clínicos controlados em doentes com convulsões parciais, as reacções adversas mais comuns em doentes que receberam comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam em combinação com outros medicamentos anti-epilépticos (DEA), e com maior incidência do que no grupo placebo, foram a irritabilidade e sonolência.
No estudo clínico controlado por placebo, as reacções adversas que ocorreram a uma taxa maior de 5% no grupo de libertação prolongada de levetiracetam do que no grupo de placebo estão listadas na tabela abaixo. Neste estudo, os pacientes de ambos os grupos foram tratados com comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada ou placebo, para além do seu tratamento de DEA existente.
Levetiracetam comprimidos de libertação prolongada
(N=77) % Placebo
(N=79) % gripe 84 sonolência 83 irritabilidade 70 nasofaringite 75 tonturas 53 náuseas 53
Descontinuação ou redução da dose em estudos clínicos controlados com pastilhas de libertação prolongada de levetiracetam
Em estudos clínicos controlados, 5% dos pacientes do grupo de tratamento com comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam e 3% dos pacientes do grupo de tratamento com placebo interromperam o medicamento devido a reacções adversas. As reacções adversas que ocorreram mais frequentemente no grupo de libertação prolongada de levetiracetam do que no grupo de placebo incluíram mal-estar, convulsões, úlceras da boca, erupções cutâneas e insuficiência respiratória. Todas estas reacções adversas levaram à descontinuação no grupo de tratamento com comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam, mas não no grupo de tratamento com placebo.
Levetiracetam Tablets
O quadro seguinte lista as reacções adversas que ocorreram em doentes adultos com convulsões parciais tratadas com comprimidos de levetiracetam em estudos clínicos controlados. Embora os tipos de reacções adversas no estudo de comprimidos de libertação prolongada do levetiracetam pareçam ser diferentes dos do estudo de comprimidos de levetiracetam, isto pode dever-se ao facto de o número de pacientes no estudo de comprimidos de libertação prolongada do levetiracetam ter sido muito menor do que no estudo de comprimidos de levetiracetam. As reacções adversas aos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada devem ser semelhantes às dos comprimidos de levetiracetam.
Adultos
Em estudos clínicos controlados que trataram pacientes adultos com convulsões parciais, a incidência mais comum e maior de reacções adversas aos comprimidos de levetiracetam como adjunto de outros DEA do que no grupo de placebo incluiu sonolência, mal-estar, infecção e tonturas.
No grupo placebo controlado, tratamento de pacientes adultos com epilepsia, as reacções adversas que ocorreram a uma taxa superior a 1% no grupo dos comprimidos de levetiracetam e que foram superiores às do grupo placebo são mostradas na tabela abaixo. Nestes estudos, os pacientes de ambos os grupos foram tratados com pastilhas de levetiracetam ou placebo, para além da sua terapia de DEA existente.
Levetiracetam
(N=769)
% Placebo
(N=439)
% fraqueza 159 sonolência 158 dor de cabeça 1413 infecção 138 tontura 94 dor 76 faringite 64 depressão 42 nervosismo 42 rinite 43 anorexia 32 ataxia 31 vertigem 31 amnésia 21 ansiedade 21 tosse elevada 21 diplopia 21 instabilidade emocional 20 tendências hostis 21 anomalias sensoriais 21 sinusite 21
Pacientes pediátricos com idades compreendidas entre os 4 anos e os 16 anos
Numa análise combinada de dois estudos clinicamente controlados em pacientes pediátricos com idades compreendidas entre os 4-16 anos com convulsões parciais, as reacções adversas que foram relatadas com mais frequência e ocorreram mais frequentemente nos comprimidos de levetiracetam em combinação com outros DEA do que no grupo de placebo incluíram mal-estar, agressividade, congestão nasal, perda de apetite e irritabilidade.
O quadro abaixo lista as reacções adversas que ocorreram a uma taxa superior a 2% em doentes pediátricos tratados com comprimidos de levetiracetam e que foram mais elevadas do que no grupo de controlo de placebo. Nestes estudos, os pacientes foram tratados com pastilhas de levetiracetam ou placebo para além do seu tratamento AED existente e o grau de reacções adversas que ocorreram foram geralmente leves a graves.
Levetiracetam
(N=165)
% Placebo (N=131)
% dores de cabeça 1915 nasofaringite 1512 vómitos 1512 sonolência 139 fraqueza 115 agressividade 105 dor epigástrica 98 tosse 95 congestão nasal 92 perda de apetite 82 comportamento anormal 74 tonturas 75 irritabilidade 71 dor de garganta 74 diarreia 62 sonolência 65 insónia 53 agitação 41 anorexia 43 lesões na cabeça 40 prisão de ventre 31 contusões 31 depressão 31 quedas 32 gripe 31 alterações de humor 31 Instabilidade emocional21 ansiedade21 artralgia20 estado de confusão20 conjuntivite20 dor de ouvido21 gastrenterite20 entorse20 alterações de humor21 dor no pescoço21 rinite20 sedação21
Num estudo clínico controlado em pacientes pediátricos com idades compreendidas entre os 4-16 anos, 7% dos pacientes do grupo de tratamento com comprimidos de levetiracetam e 9% dos pacientes do grupo de placebo suspenderam o medicamento devido a efeitos adversos.
Além disso, foram observadas as seguintes reacções adversas noutros estudos controlados de comprimidos de levetiracetam: perturbações do equilíbrio, desatenção, eczema, hipermobilidade, perturbações da memória, mialgia, desordem de personalidade, prurido e visão desfocada.
Não existem dados suficientes para apoiar a distribuição de pastilhas de libertação prolongada de levetiracetam em reacções adversas entre género, idade e raça.
Experiência pós-comercialização
As reacções adversas que ocorreram durante o uso clínico pós-comercialização dos comprimidos de levetiracetam são as seguintes. Como estas reacções adversas foram espontaneamente comunicadas por populações de dimensão desconhecida, muitas vezes não é possível estimar com fiabilidade a frequência das reacções adversas ou determinar a sua correlação com a exposição a drogas.
Os eventos incluem: função hepática anormal, coreia, reacções medicamentosas com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS), discinesia, eritema multiforme, falência hepática, hepatite, hiponatraemia, miastenia gravis, pancreatite, pâncreas, pancitopenia (e em alguns casos supressão da medula óssea), ataques de pânico, trombocitopenia e perda de peso. A perda de cabelo também foi relatada com a administração de pastilhas de levetiracetam, com recuperação na maioria dos casos após a descontinuação do medicamento.
Contra-indicações
Contra-indicações
Levetiracetam está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao levetiracetam ou a derivados de pirrolidona ou quaisquer outros ingredientes. As reacções alérgicas ao levetiracetam incluem anafilaxia e angioedema [ver PRECAUÇÕES].
Precauções].
Os comprimidos de Levetiracetam de libertação prolongada podem causar anomalias comportamentais e sintomas psicóticos e os pacientes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas psiquiátricos durante o tratamento com os comprimidos de Levetiracetam de libertação prolongada.
Anomalias comportamentais e sintomas psicóticos
Os comprimidos de Levetiracetam de libertação prolongada podem causar comportamentos anormais e sintomas psicóticos. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais e sintomas psicóticos quando tratados com os comprimidos de Levetiracetam de libertação prolongada.
Anomalias comportamentais
Levetiracetam – Tabuletas de Alargamento
As perturbações não psicóticas do comportamento (relatadas como irritabilidade e agressão) ocorreram num total de 7% dos doentes tratados com comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam em comparação com 0% dos doentes do grupo tratado com placebo. No grupo tratado com a mesa de libertação prolongada de levetiracetam, a irritabilidade foi relatada por 7% dos pacientes e a agressão por 1% dos pacientes.
Nenhum paciente suspendeu o tratamento ou teve a sua dose reduzida devido a estas reacções adversas.
Em estudos controlados, o número de pacientes que tomavam comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada era muito menor do que o número de pacientes que tomavam comprimidos de levetiracetam; portanto, as reacções adversas que ocorreram em ensaios controlados com comprimidos de levetiracetam também podem ocorrer em pacientes tratados com comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada.
Levetiracetam Tablets
Um total de 13% dos pacientes adultos e 38% dos pacientes pediátricos (4-16 anos de idade) tratados com comprimidos de levetiracetam experimentaram sintomas comportamentais não psicóticos (incluindo agressão, agitação, raiva, ansiedade, indiferença afectiva, depressão, instabilidade emocional, hostilidade, hiperfunção motora, irritabilidade, nervosismo, neurose e distúrbios de personalidade), em comparação com um total de 6% dos adultos do grupo placebo doentes e 19% dos doentes pediátricos. Um estudo clínico aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, avaliou os efeitos da terapia adjuvante com levetiracetam em comprimidos sobre o neurocognição e o comportamento em pacientes pediátricos (com idades compreendidas entre 4-16 anos) e os resultados de uma análise exploratória mostraram que o comportamento agressivo aumentou após o tratamento com comprimidos de levetiracetam.
Um total de 1,7% dos pacientes adultos tratados com comprimidos de levetiracetam interromperam o tratamento devido a efeitos adversos comportamentais anormais em comparação com 0,2% dos pacientes do grupo de tratamento com placebo; 0,8% dos pacientes adultos do grupo de tratamento com comprimidos de levetiracetam tiveram uma redução na dose de tratamento em comparação com 0,5% dos pacientes adultos do grupo de tratamento com placebo. No total, 11% dos doentes pediátricos tratados com levetiracetam em comprimidos interromperam ou reduziram a sua dose devido a sintomas comportamentais, em comparação com 6,2% do grupo placebo.
Foram observados sintomas psicóticos em 1% dos doentes adultos e 2% dos doentes pediátricos (4-16 anos de idade) no grupo tratado com levetiracetam, em comparação com 0,2% dos adultos e 2% das crianças no grupo tratado com placebo. Num estudo controlado que avalia os efeitos neurocognitivos e comportamentais do levetiracetam em pacientes pediátricos com idades compreendidas entre os 4-16 anos, a desordem ilusória ocorreu em 1,6% dos pacientes do grupo tratado com levetiracetam, em comparação com nenhum no grupo de controlo. No grupo de tratamento com comprimidos de levetiracetam, 3,1% dos pacientes experimentaram um estado de consciência borrado, em comparação com nenhum paciente do grupo de tratamento com placebo.
Sintomas psicóticos
Levetiracetam Tablets
Os sintomas psicóticos ocorreram em 1% e 0,2% dos pacientes adultos nos grupos de tratamento com levetiracetam e placebo, respectivamente.
Dois (0,3%) pacientes adultos do grupo tratado com levetiracetam foram hospitalizados por psicose e interromperam o tratamento. Ambos os eventos foram relatados como psicose, com a doença a ocorrer na primeira semana de tratamento e a sua resolução dentro de 1-2 semanas após a interrupção do tratamento. Entre os pacientes pediátricos medicamente tratados e tratados com placebo, não houve diferença significativa na incidência da interrupção do tratamento devido a efeitos adversos psicóticos e não-psicóticos entre os dois grupos.
Comportamento suicida e ideação
Quando os pacientes são tratados com DEA (incluindo comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada), a medicação aumenta o risco de ideação ou comportamento suicida nos pacientes, pelo que os pacientes devem ser monitorizados quanto ao início e agravamento da depressão, ideação ou comportamento suicida, e/ou quaisquer alterações anormais no humor ou comportamento, independentemente da medicação DEA utilizada para qualquer tratamento.
Uma análise combinada de 199 estudos clínicos controlados por placebo de 11 DEA diferentes (monoterapia e terapia adjunta) mostrou que os pacientes aleatorizados a um DEA tinham aproximadamente o dobro do risco de ideação ou comportamento suicida que os aleatorizados a placebo (risco relativo corrigido
1,8, 95% CI: 1,2, 2,7). Nestes ensaios, a duração média do tratamento foi de 12 semanas. A incidência de comportamento suicida ou ideação foi de aproximadamente 0,43% nos 27.863 pacientes tratados com DEA, em comparação com aproximadamente 0,24% nos 16.029 pacientes do grupo tratado com placebo, o que significa que para cada 530 pacientes tratados com DEA, o número de pacientes que desenvolveram ideação ou comportamento suicida aumentou em aproximadamente um. No ensaio, quatro pacientes do grupo tratado com drogas cometeram suicídio, enquanto que nenhum paciente do grupo tratado com placebo cometeu suicídio, mas o número de casos foi demasiado pequeno para tirar conclusões sobre o efeito das drogas no comportamento suicida.
Um risco aumentado de ideação ou comportamento suicida associado aos DEA foi observado 1 semana após o início do tratamento com DEA e pôde persistir na avaliação do tratamento, e como a maioria dos ensaios na análise não se prolongou para além de 24 semanas, não foi possível avaliar o risco de ideação ou comportamento suicida após 24 semanas.
O risco de ideação ou comportamento suicida foi geralmente consistente entre os medicamentos nos dados analisados, com DEA com diferentes mecanismos de acção e uma gama de indicações, todos resultando num risco acrescido, sugerindo que o risco se aplica a todos os medicamentos DEA tratados para cada indicação e que não houve grande variação no risco entre pacientes de todas as idades (5-100 anos) nos ensaios clínicos analisados. A tabela abaixo mostra os riscos absolutos e relativos para todos os DAE avaliados, por indicação.
Indicação Pacientes do grupo de placebo com incidente por 1000 pacientes Pacientes do grupo de medicamentos com incidente por 1000 pacientes Risco relativo: Incidência de incidente em pacientes do grupo de medicamentos/incidência em pacientes do grupo de placebo Diferença de risco: Incidente por 1000 pacientes Outros pacientes do grupo de medicamentos com epilepsia incidente 1.03.43.52.4 Psicose 5.78.51.52.9 Outros 1.01.81.90.9 Total 2.44.31.81.9
O risco relativo de ideação ou risco suicida era maior nos ensaios clínicos em epilepsia do que nos ensaios clínicos em psicose ou outras perturbações, enquanto a diferença no risco absoluto era semelhante na epilepsia e no tratamento psiquiátrico.
O risco de ideação/comportamento suicida deve ser ponderado contra o risco de doença não tratada quando se considera a possibilidade de dar aos doentes levetiracetam comprimidos de libertação prolongada ou outras prescrições de DEA. O aumento da morbilidade, mortalidade e risco de ideação e comportamento suicida estão associados ao tratamento de DEA para epilepsia e muitas outras perturbações, e se ocorrerem pensamentos ou comportamentos suicidas em pacientes durante o tratamento, os médicos devem considerar se estes sintomas que ocorrem em pacientes que tomam a medicação podem estar relacionados com o tratamento que está a ser recebido para a doença.
Os pacientes, prestadores de cuidados e familiares devem ser informados de que os DEA aumentam o risco de pensamentos e comportamentos suicidas e que precisam de estar alerta para o aparecimento ou agravamento de sinais e sintomas de depressão, humor ou comportamento anormal, pensamentos suicidas, comportamentos ou consciência de auto-agressão nos pacientes e de informar imediatamente os profissionais de saúde quando ocorrem comportamentos relevantes.
Sonolência e fadiga
Os comprimidos de libertação prolongada de Levetiracetam podem causar sonolência e fadiga e os pacientes devem ser monitorizados para estes sinais e sintomas.
e aconselhar os pacientes a não conduzir ou operar máquinas a menos que tenham tido experiência adequada com pastilhas de libertação prolongada de levetiracetam e possam avaliar por si próprios se estas reacções podem afectar negativamente a capacidade de conduzir ou operar máquinas.
Drowsiness
Levetiracetam – Tabuletas de Alargamento
Num ensaio duplo-cego e controlado em doentes com convulsões parciais, ocorreu sonolência em 8% dos doentes do grupo de tratamento com comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam em comparação com 3% dos doentes do grupo de tratamento com placebo.
Nenhum paciente do estudo suspendeu o tratamento ou reduziu a dose administrada devido a estes efeitos adversos.
No estudo controlado, o número de pacientes que tomaram comprimidos de levetiracetam foi muito inferior ao número de pacientes que tomaram comprimidos de levetiracetam; portanto, as reacções adversas que ocorreram no ensaio controlado de comprimidos de levetiracetam podem ter sido observadas em pacientes tratados com comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada.
Levetiracetam Tablets
Em ensaios controlados em doentes adultos com convulsões parciais, 15% dos doentes do grupo tratado com levetiracetam relataram sonolência em comparação com apenas 8% dos doentes do grupo tratado com placebo. Não foi observada uma resposta de dose significativa quando as doses atingiram 3000 mg/dia. Num estudo sem titulação de dose, foi relatada sonolência em 45% dos doentes a tomar 4000 mg/dia. A sonolência grave ocorreu em 0,3% dos pacientes do grupo tratado com levetiracetam, enquanto que nenhum paciente do grupo placebo experimentou sonolência grave. Aproximadamente 3% dos pacientes do grupo de tratamento com levetiracetam interromperam o tratamento devido a sonolência em comparação com 0,7% dos pacientes do grupo de tratamento com placebo que interromperam o tratamento devido a sonolência. A redução da dose devido a sonolência ocorreu em 1,4% dos pacientes no grupo tratado com levetiracetam e 0,9% dos pacientes no grupo tratado com placebo, e 0,3% dos pacientes em ambos os grupos foram hospitalizados devido a sonolência.
Letargia
comprimidos de Levetiracetam
Num ensaio controlado em pacientes adultos com convulsões parciais, 15% dos pacientes do grupo tratado com levetiracetam relataram mal-estar em comparação com 9% no grupo tratado com placebo. O tratamento Levetiracetam foi interrompido devido a mal-estar em 0,8% dos pacientes do grupo de tratamento Levetiracetam em comparação com 0,5% no grupo de tratamento placebo. A dose foi reduzida devido à fraqueza em 0,5% dos pacientes do grupo tratado com levetiracetam e 0,2% dos pacientes do grupo tratado com placebo.
As reacções adversas mais frequentes durante as primeiras 4 semanas de tratamento foram sonolência e mal-estar.
Alergias e angioedema
Os comprimidos de libertação prolongada de Levetiracetam podem causar hipersensibilidade e angioedema em qualquer altura após a primeira dose ou durante a dosagem. Os sinais e sintomas em doentes tratados com levetiracetam incluíram hipotensão, urticária, erupção cutânea, dispneia, e inchaço do rosto, lábios, boca, olhos, língua, garganta e pés, de acordo com relatórios pós-comercialização do medicamento. Nalguns relatórios, algumas reacções têm sido de risco de vida e exigiram tratamento urgente. Se ocorrerem sinais ou sintomas de uma reacção alérgica ou angioedema, o paciente deve descontinuar os comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam e procurar cuidados médicos urgentes. Se o paciente não for capaz de identificar outra causa da reacção, os comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam devem ser descontinuados permanentemente.
Reacções cutâneas severas
Foram relatadas reacções cutâneas graves em doentes tratados com levetiracetam, incluindo a síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e a epidermólise bolhosa tóxica. O tempo médio para o início destas perturbações foi de 14-17 dias, mas estes casos foram notificados pelo menos 4 meses após o início do tratamento. Também houve relatos de recidivas de reacções cutâneas graves após uma segunda dose de levetiracetam. Os pacientes devem interromper os comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam no primeiro aparecimento de sintomas de erupção cutânea, a menos que o episódio de erupção cutânea seja claramente não relacionado com drogas, e não devem retomar a dosagem se sinais ou sintomas sugerirem SJS/TEN e terapias alternativas devem ser consideradas.
Dificuldades de coordenação
Não foram observadas dificuldades de coordenação em doentes em ensaios clínicos controlados com comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam. Em ensaios controlados, o número de pacientes em comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam foi muito menor do que em comprimidos de levetiracetam; portanto, as reacções adversas observadas em ensaios clínicos com comprimidos de levetiracetam também podem ocorrer em pacientes tratados com comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam.
Levetiracetam Tablets
Dificuldades de coordenação (incluindo ataxia, marcha anormal ou incoordenação) ocorreram num total de 3,4% dos pacientes adultos tratados com comprimidos de levetiracetam em comparação com 1,6% dos pacientes do grupo de tratamento com placebo. No ensaio controlado, um total de 0,4% dos pacientes do grupo dos comprimidos de levetiracetam cessou o tratamento devido a ataxia, enquanto que nenhum paciente do grupo dos comprimidos de levetiracetam sofreu este evento. 0,7% dos pacientes do grupo dos comprimidos de levetiracetam e 0,2% dos pacientes do grupo dos comprimidos de placebo tiveram a sua dose reduzida devido a dificuldades de coordenação, e um paciente do grupo dos comprimidos de levetiracetam foi hospitalizado devido ao agravamento da ataxia pré-existente. A incidência destes eventos foi mais elevada nas primeiras 4 semanas do período de tratamento.
Os pacientes devem ser monitorizados para estes sinais e sintomas e aconselhados a não conduzir ou operar máquinas, a menos que tenham tido experiência adequada com os comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam e sejam capazes de avaliar por si próprios se estas reacções terão um efeito adverso sobre a capacidade de conduzir ou operar máquinas.
Apreensões após a descontinuação da medicação
Para minimizar a possibilidade de aumento da frequência de convulsões, o tratamento com medicamentos anti-epilépticos (incluindo comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada) deve ser gradualmente interrompido.
Anomalias hematológicas
Os comprimidos de libertação prolongada de Levetiracetam podem causar anomalias hematológicas. Ocorreram anomalias hematológicas em ensaios clínicos, incluindo diminuição da contagem de glóbulos vermelhos (hemácias), hemoglobina e hematócrito, e aumento da contagem de eosinófilos, e diminuição da contagem de glóbulos brancos (leucócitos) e neutrófilos também ocorreram em ensaios clínicos. Também foram relatados casos de deficiência de granulócitos após a introdução da droga.
Em ensaios clínicos de comprimidos de levetiracetam em doentes com convulsões parciais, os doentes do grupo tratado com levetiracetam tiveram uma pequena mas estatisticamente significativa redução na contagem média total de hemácias (0,03 x 106/mm3), hemoglobina média (0,09 g/dL) e hematócrito médio (0,38%) em comparação com os doentes do grupo placebo.
Nos grupos tratados com levetiracetam em mesa e placebo, 3,2% e 1,8% dos doentes, respectivamente, tiveram uma redução potencialmente significativa em pelo menos um WBC (≤2.8 x 109/L) e 2,4% e 1,4% dos doentes tiveram uma redução significativa (≤1.0 x 109/L) em pelo menos uma contagem de neutrófilos, tendo os doentes do grupo tratado com levetiracetam em mesa valores de contagem de neutrófilos mais baixos, mas após continuação Após o tratamento, todos os pacientes, à excepção de um, mostraram uma tendência para a contagem de neutrófilos de base ou para a contagem de neutrófilos de base, e nenhum paciente do estudo suspendeu o fármaco secundário a uma contagem de neutrófilos mais baixa.
Em doentes pediátricos (4 – <16 anos), tanto os leucócitos como os neutrófilos foram estatisticamente significativamente mais baixos no grupo tratado com placebo, com uma diminuição de -0,4 × 109/L e -0,3 × 109/L no grupo tratado com levetiracetam em comparação com a média de base e um pequeno aumento em ambas as contagens no grupo tratado com placebo, com um pequeno aumento no grupo tratado com levetiracetam. No grupo tratado com levetiracetam, 1,7% dos pacientes tiveram um aumento significativo na contagem média relativa de linfócitos, enquanto 4% dos pacientes do grupo placebo tiveram uma diminuição na contagem.
No ensaio controlado pediátrico, uma redução anormal potencialmente significativa clinicamente nos valores de leucócitos ocorreu em 3% dos pacientes do grupo tratado com levetiracetam, em comparação com nenhum no grupo placebo, mas não houve diferença significativa na contagem de neutrófilos entre os dois grupos de tratamento e nenhum paciente no estudo descontinuou o medicamento secundário a uma redução na contagem de leucócitos ou neutrófilos.
No estudo de segurança cognitiva e neuropsicológica controlada em crianças, dois sujeitos do grupo placebo (6,1%) e cinco sujeitos do grupo de tratamento com comprimidos de levetiracetam (8,6%) tinham contagens de eosinófilos mais elevadas e possivelmente clinicamente significativas (≥10% ou
≥0.7 x 109 /L).
Controlo da epilepsia durante a gravidez
Alterações fisiológicas na paciente durante a gravidez podem resultar numa diminuição gradual dos níveis de levetiracetam no sangue, sendo esta diminuição mais pronunciada no final da gravidez, pelo que se recomenda uma monitorização cuidadosa da paciente durante a gravidez e deve continuar a ser acompanhada de perto durante o período pós-parto, especialmente se a dose da paciente mudar durante a gravidez.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
A concentração de levetiracetam comprimidos de libertação prolongada pode ser reduzida durante a gravidez.
Não existem estudos clínicos adequados e bem controlados em mulheres grávidas.
Em estudos com animais, o levetiracetam em doses semelhantes ou superiores às doses terapêuticas humanas pode causar toxicidade para o desenvolvimento, incluindo efeitos teratogénicos, e portanto só deve ser administrado durante a gravidez se o benefício potencial dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada superar o risco potencial para o feto.
Após a administração oral de levetiracetam a ratos fêmeas durante a gravidez e lactação, o medicamento pode causar um aumento da incidência de pequenas anomalias esqueléticas fetais e retardar o desenvolvimento pré-natal e/ou pós-natal da descendência quando administrado nas doses de ≥350 mg/kg/dia (calculado numa base mg/m2 numa dose equivalente à dose humana máxima recomendada de 3000 mg [MRHD]) e quando administrado nas doses de A incidência de mortalidade das crias e alterações comportamentais da prole aumentou em doses de 1800 mg/kg/dia (6 vezes a de MRHD por mg/m2). A dose não eficaz para o desenvolvimento da descendência foi de 70 mg/kg/dia (0,2 vezes o MRHD por mg/m2) e não houve toxicidade materna significativa na dose utilizada neste estudo.
Após a administração oral de levetiracetam a coelhas grávidas durante o período de organogénese, a taxa de mortalidade embrionária e pequenas anomalias do esqueleto fetal aumentou em doses ≥600 mg/kg/dia (4 vezes o MRHD por mg/m2) e em doses de 1800 mg/kg/dia (12 vezes o MRHD por mg/m2), a taxa de perda de peso fetal e malformações fetais O medicamento não tem efeito no desenvolvimento da descendência numa dose de 200 mg/kg/dia (equivalente a MRHD por mg/m2) e a toxicidade materna é observada a 1800 mg/kg/dia.
Quando o levetiracetam foi administrado oralmente a ratos grávidos durante a fase de organogénese numa dose de 3600 mg/kg/dia (12 vezes o MRHD), observou-se uma perda de peso fetal e um aumento da incidência de anomalias do esqueleto fetal, e uma dose sem efeito de 1200 mg/kg/dia (4 vezes o MRHD) foi observada para o desenvolvimento da descendência.
Quando o levetiracetam oral foi administrado a ratos no final da gravidez e durante todo o período de gestação, os efeitos nocivos do fármaco no desenvolvimento da descendência e da mãe chegaram a atingir 1800 mg/kg/dia (6 vezes superior ao MRHD por mg/m2).
Entrega
O efeito dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada no trabalho de parto não é conhecido.
Mulheres lactantes
Levetiracetam é excretado no leite humano. Como os comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada podem causar efeitos adversos graves em lactentes, a importância da droga para a mãe deve ser tida em conta ao administrar a droga a mulheres amamentadoras para decidir se deve interromper a amamentação ou não.
Utilização em crianças
A segurança e eficácia do levetiracetam em doentes pediátricos com 12 anos ou mais foram determinadas com base nos resultados farmacocinéticos dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada em adultos e adolescentes e na eficácia e segurança de um estudo controlado de comprimidos de levetiracetam em crianças [ver Reacções adversas e estudos clínicos].
Um estudo randomizado de 3 meses, duplo-cego, controlado por placebo, avaliou os efeitos do tratamento adjuvante com comprimidos de levetiracetam no neurocognição e comportamento em crianças em 98 doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 4-16 anos com convulsões parciais mal controladas (comprimidos de levetiracetam N=64; placebo
O teste Leiter-R Atenção e Memória (AM) avalia vários aspectos da memória e atenção nas crianças. Este estudo utilizou o teste Leiter-R Atenção e Memória (AM) para determinar o efeito da droga na função neurocognitiva. A Balança de Comportamento Infantil de Achenbach (CBCL/6-18) é um instrumento normalizado validado para avaliar a competência e problemas comportamentais/emocionais em crianças. A escala foi utilizada para avaliação neste estudo e a análise do CBCL/6-18 mostrou que o comportamento agressivo foi exacerbado nas crianças do grupo tratado com levetiracetam na pontuação de síndrome dos 8 itens.
Nos estudos de administração de levetiracetam em ratos juvenis (administrado do 4º ao 52º dia de vida) e cães (administrado da 3ª à 7ª semana de vida) em doses até 1800 mg/kg/dia (aproximadamente 7 e 24 vezes a dose máxima recomendada de 60 mg/kg/dia para crianças, respectivamente, calculada numa base mg/m2), não havia toxicidade potencial específica da idade do medicamento.
[Uso geriátrico].
Em ensaios controlados em doentes com epilepsia, o número de indivíduos idosos foi insuficiente para avaliar adequadamente a eficácia dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada nestes doentes. O perfil de segurança dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada em doentes idosos com 65 anos ou mais deverá ser comparável aos resultados de segurança em estudos clínicos com comprimidos de levetiracetam.
No estudo clínico dos comprimidos de levetiracetam com 347 indivíduos com 65 anos de idade ou mais, os resultados do estudo não mostraram diferenças substanciais no perfil de segurança dos comprimidos de levetiracetam em indivíduos mais jovens e indivíduos. Em ensaios controlados em doentes com epilepsia, o número de sujeitos idosos foi insuficiente para avaliar adequadamente a eficácia dos comprimidos de levetiracetam nestes doentes.
Sabe-se que Levetiracetam é largamente excretado pelos rins, pelo que o risco de efeitos adversos deste fármaco pode ser maior em doentes com insuficiência renal. Deve ter-se cuidado na selecção da dose, uma vez que os doentes idosos têm mais probabilidades de ter uma função renal reduzida e a monitorização da função renal pode ser útil.
[Interacções medicamentosas].
Os dados de interacção metabólica in vitro sugerem que é pouco provável que o levetiracetam seja submetido a interacções farmacocinéticas “droga-droga”.
Na gama de doses terapêuticas, o levetiracetam e os seus principais metabolitos (em concentrações acima de Cmax) não são inibidores do citocromo hepático humano P450, epoxídico hidrolase ou UDP-glucosidase, nem são substratos de alta afinidade. Além disso, o levetiracetam não afecta a glucuronidação do ácido valpróico in vitro.
As potenciais interacções farmacocinéticas do levetiracetam foram avaliadas em estudos clínicos farmacocinéticos (fenitoína, valproato de sódio, warfarina, digoxina, contraceptivos orais, probenecid) e estudos clínicos controlados por placebo de comprimidos de levetiracetam em doentes com epilepsia, e esperava-se que o potencial de interacções medicamentosas com os comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada fosse essencialmente o mesmo que com os comprimidos de levetiracetam.
Fenitoína
Os comprimidos de Levetiracetam (3000 mg/dia) não tiveram efeito nas propriedades farmacocinéticas da fenitoína em doentes com epilepsia refratária e a fenitoína não afectou a farmacocinética do levetiracetam.
Valproato de sódio
Os comprimidos de Levetiracetam (1500 mg duas vezes por dia) não alteraram as propriedades farmacocinéticas do valproato de sódio em indivíduos saudáveis, nem a taxa ou extensão da absorção, depuração plasmática ou excreção urinária de levetiracetam em indivíduos que receberam 500 mg de valproato de sódio duas vezes por dia, nem teve qualquer efeito sobre o nível de exposição ou excreção do principal metabolito ucb L057.
Outros medicamentos anti-epilépticos
Estudos clínicos controlados por placebo avaliaram potenciais interacções medicamentosas entre os DEA em comprimidos de levetiracetam e outros DEA (carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína, paracetamol e valproato de sódio) através da avaliação das concentrações séricas de levetiracetam e outros DEA e mostraram que o levetiracetam não afectava as concentrações sanguíneas de outros DEA e que estes DEA não tinham efeito na farmacocinética do levetiracetam. A farmacocinética do levetiracetam também não foi afectada.
Contraceptivos orais
Os comprimidos de Levetiracetam (500 mg duas vezes por dia) não afectaram as propriedades farmacocinéticas nem os níveis de hormona luteinizante e progesterona dos contraceptivos orais contendo 0,03 mg de etinilestradiol e 0,15 mg de levonorgestrel, indicando que o levetiracetam não afectou a eficácia dos contraceptivos. Também não houve efeito sobre a farmacocinética do levetiracetam quando administrado em combinação com estes contraceptivos orais.
Digoxin
A administração de comprimidos de levetiracetam (1000 mg duas vezes por dia) não afectou as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas (ECG) da digoxina a uma dose diária de 0,25 mg. Não houve qualquer efeito na farmacocinética do levetiracetam quando co-administrado com a digoxina.
Warfarin
A administração de comprimidos de levetiracetam (1000 mg duas vezes por dia) não afecta as propriedades farmacocinéticas da R e S warfarina e o tempo de protrombina não é afectado pelo levetiracetam. Quando co-administrada com a warfarin, a farmacocinética do levetiracetam não é afectada.
Probenecid
O propofol é um bloqueador da secreção tubular renal. 500 mg de propofol administrado quatro vezes por dia não altera a farmacocinética de 1000 mg de levetiracetam administrado duas vezes por dia. propofol duplica aproximadamente o Css_max do metabolito ucb L057, mas a excreção urinária do levetiracetam mantém-se inalterada. a depuração renal do ucb L057 é reduzida em 60% na presença de propofol, que pode Isto pode estar relacionado com a inibição competitiva da secreção tubular renal ucb L057. O efeito dos comprimidos de levetiracetam sobre o probenecid não foi estudado.
Overdose de drogas]
Sinais, sintomas e resultados laboratoriais de overdose aguda de drogas em humanos
Os sinais e sintomas da overdose de levetiracetam em comprimidos de libertação prolongada devem ser semelhantes aos dos comprimidos de levetiracetam.
A dose máxima conhecida de comprimidos de levetiracetam no programa de desenvolvimento clínico foi de 6000 mg/dia. Em vários casos conhecidos de overdose em ensaios clínicos, não foram observados outros efeitos adversos para além de sonolência, e sonolência, agitação, comportamento agressivo, depressão, depressão respiratória e coma também foram observados em doentes devido a overdose na utilização pós-comercialização de comprimidos de levetiracetam.
Tratamento de overdose
Dependendo do estado do doente, devem ser feitas tentativas para remover a droga não absorvida por vómitos ou lavagem gástrica, e devem ser tomadas precauções comuns para manter uma via aérea limpa. A terapia de apoio geral para pacientes apropriados inclui a monitorização de sinais vitais e a observação do estado clínico. Ao tratar a overdose de levetiracetam em comprimidos de libertação prolongada, deve ser contactado um centro de controlo de veneno certificado para obter as informações mais recentes sobre o tratamento.
Hemodiálise
A hemodiálise padrão resulta numa depuração significativa do levetiracetam (aproximadamente 50% de depuração no prazo de 4 horas) e deve ser considerada em caso de overdose de fármacos. Embora a hemodiálise não tenha sido realizada em vários casos conhecidos de overdose de fármacos, pode ser utilizada dependendo do estado clínico do paciente ou em pacientes com função renal significativamente prejudicada.
[Ensaios clínicos].
A eficácia dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada como terapia adjuvante em pacientes adultos com epilepsia de início parcial foi baseada num estudo clínico multicêntrico, aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, que incluiu pacientes com epilepsia de início parcial refractária (com ou sem crises secundárias generalizadas). Dados de três estudos clínicos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo sobre a eficácia dos comprimidos de levetiracetam como terapia adjuvante em pacientes adultos com epilepsia parcial e um ensaio da biodisponibilidade relativa dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada versus os comprimidos de levetiracetam apoiam a eficácia dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada em doentes com epilepsia parcial. Os resultados de um ensaio farmacocinético mostraram que a biodisponibilidade relativa dos comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam era comparável em adultos e adolescentes, confirmando a eficácia dos comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam como terapia adjuvante em doentes pediátricos com 12 anos ou mais com convulsões parciais.
Efeito terapêutico dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada em pacientes adultos
Um estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo confirmou a eficácia do tratamento adjuvante (adicionado a outros medicamentos anti-epilépticos) com comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam em doentes com epilepsia parcial de início refractário (com ou sem ataques secundários generalizados) em sete países (Estudo 1).
Estudo 1
Estudar 1 paciente inscrito com pelo menos 8 ataques parciais com ou sem ataques secundários generalizados durante um período de base de 8 semanas e pelo menos 2 ataques parciais de 4 em 4 semanas durante o período de base. Os pacientes receberam pelo menos uma dose estável de DEA e até 3 DEA. 158 pacientes foram aleatorizados após o período de base esperado de 8 semanas para um grupo de placebo (N=79) ou de levetiracetam comprimidos de libertação prolongada
1000mg (500mg comprimidos x 2) (N=79) grupo de tratamento, com os doentes a tomarem o medicamento uma vez por dia durante o período de tratamento de 12 semanas.
O principal ponto final de eficácia do estudo foi a redução percentual da frequência de convulsões parciais por semana em doentes em relação ao grupo placebo. Durante o período de tratamento, os comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam
Os doentes do grupo de tratamento de 1000 mg (N=74) tiveram uma redução média da frequência semanal de convulsões parciais de 46,1% em relação aos valores de base em comparação com 33,4% no grupo de placebo (N=78), e a redução percentual da frequência semanal de convulsões parciais foi estimada em 14,4% mais elevada nos doentes do grupo de tratamento em comparação com o grupo de placebo durante o período de tratamento (uma diferença estatisticamente significativa).
A relação entre a eficácia dos dois tratamentos quando os doentes receberam a mesma dose oral diária de levetiracetam comprimidos de libertação prolongada e de levetiracetam comprimidos não é clara e não foi estudada.
Efeito terapêutico dos comprimidos de levetiracetam em pacientes adultos
A eficácia dos comprimidos de levetiracetam como tratamento adjuvante em pacientes com convulsões parciais refractárias foi baseada em três (Estudos 2, 3 e 4) estudos clínicos multicêntricos, aleatorizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes com convulsões parciais refractárias (com ou sem convulsões secundárias generalizadas). Um total de 904 pacientes foram incluídos nestes três estudos e foram aleatorizados para o grupo placebo, o grupo levetiracetam 1000mg/dia, o grupo levetiracetam 2000mg/dia ou o grupo levetiracetam 3000mg/dia. Os pacientes incluídos nos estudos 2 e 3 tiveram epilepsia parcial refratária durante pelo menos 2 anos e estavam a receber tratamento com dois ou mais DEA. O estudo 4 incluiu pacientes que tinham epilepsia parcial refratária durante pelo menos 1 ano e estavam a receber tratamento com 1 tipo de DEA. Durante o período de estudo, os pacientes estavam a ser tratados com 1 dose estável de DEA mas não mais de 2 DEA. na linha de base, os pacientes tiveram pelo menos 2 ataques parciais de 4 em 4 semanas.
Estudo 2
O estudo 2 foi um ensaio paralelo duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 41 centros de estudo nos EUA, no qual os pacientes foram aleatorizados para o grupo do comprimido de levetiracetam 1000mg/dia (N=97), o grupo do comprimido de levetiracetam 3000mg/dia (N=101) e o grupo do placebo (N=95) duas vezes por dia após 12 semanas de tratamento de base. Após um período de base de 12 semanas, os pacientes do Estudo 2 foram randomizados para os três grupos de tratamento acima referidos. 18 semanas de tratamento consistiram num período de titulação de 6 semanas e num período de avaliação de 12 semanas de dose fixa, com o regime de DEA co-administrado a permanecer inalterado durante o ensaio. A medida de eficácia primária do Estudo 2 foi a redução percentual da frequência semanal de convulsões parciais em relação ao grupo placebo durante todo o período de tratamento aleatório (período de titulação da dose + período de avaliação) e a medida de eficácia secundária foi a taxa de resposta efectiva (a incidência de pacientes com uma redução de 2% na frequência de convulsões parciais em relação aos valores de base ≥50). Os resultados do Estudo 2 são apresentados no quadro abaixo.
Placebo
(n = 95) 1000 mg/dia
(N = 97) Levetiracetam comprimidos 3000mg/dia
(N = 101) Redução percentual da frequência de apreensão parcial em relação ao grupo placebo -26,1%*30,1%*
*Estatisticamente significativo em comparação com o grupo placebo
No Estudo 2, a percentagem de pacientes em cada um dos 3 grupos de tratamento (eixo x) que experimentaram uma redução de 2% na frequência semanal de convulsões parciais a partir dos valores de base (eixo y) ao longo do período de tratamento aleatório (período de titulação + período de avaliação) é mostrada na Figura 1.
*Estatisticamente significativo em comparação com o grupo placebo
Figura 1 Taxa de resposta efectiva (≥50% de redução em relação aos valores de base) no estudo 2
Estudo 3
O estudo 3 foi um ensaio cruzado duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 62 centros de estudo na Europa comparando a eficácia e segurança de diferentes doses terapêuticas de comprimidos de levetiracetam [1000mg/dia (N=106), comprimidos de levetiracetam 2000mg/dia (N=105)] em comparação com placebo (N=111). A Fase 1 do estudo (Fase A) foi um projecto de ensaio paralelo com um período de tratamento de base de 12 semanas. Após a linha de base, os pacientes do Estudo 3 foram aleatorizados para os três grupos de tratamento acima descritos. 16 semanas de tratamento consistiram num período de titulação da dose de 4 semanas e num período de avaliação da dose fixa de 12 semanas, com o regime de DEA concomitante a permanecer inalterado durante o ensaio. A medida de eficácia primária do Estudo 3 foi uma comparação entre grupos da percentagem de redução da frequência semanal de convulsões parciais durante o período experimental (incluindo o período de titulação da dose e o período de tratamento em dose fixa) em relação ao grupo placebo, e as medidas de eficácia secundária incluíram a taxa de resposta efectiva (a incidência de pacientes com ≥50% de redução da frequência de convulsões parciais). Os resultados da análise para o Ciclo A são mostrados no quadro 3. Os resultados da análise para o Ciclo A são mostrados no quadro abaixo.
Placebo (n = 111) comprimidos de Levetiracetam
1000mg/dia (n = 106) comprimidos de Levetiracetam 2000mg/dia (n = 105) Redução percentual da frequência de apreensão parcial em relação ao grupo placebo -17,1% *21,4%*
*statisticamente significativo em comparação com o grupo placebo
No Estudo 3, a percentagem de pacientes em cada um dos 3 grupos de tratamento (eixo x) que experimentaram uma redução de 2% na frequência semanal de convulsões parciais a partir dos valores de base (eixo y) ao longo do período de tratamento aleatório (período de titulação + período de avaliação) é mostrada na Figura 2.
*Estatisticamente significativo em comparação com o grupo placebo
Figura 2 Taxa de resposta efectiva (≥50% de redução em relação aos valores de base) para o estudo 3 ciclo A
Neste estudo, a diferença na taxa de resposta efectiva entre o comprimido de levetiracetam 2000mg/dia e o grupo de levetiracetam 1000mg/dia foi estatisticamente significativa (p=0,02) e resultados semelhantes foram obtidos quando o ensaio foi analisado como um estudo cruzado.
Estudo 4
O estudo 4 foi um ensaio paralelo duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 47 centros de estudo na Europa, avaliando a eficácia e segurança dos comprimidos de levetiracetam oral 3000 mg/dia (N=180) para o tratamento de convulsões parciais refractárias em epilepsia com ou sem convulsões secundárias generalizadas, em que os doentes foram tratados com um outro fármaco anti-epiléptico em combinação, e após um período de base de 12 semanas, os doentes foram aleatorizados para um dos 2 acima Após um período de base de 12 semanas, os pacientes foram aleatorizados para um dos 2 grupos de tratamento acima mencionados e administrados continuamente durante 16 semanas (incluindo um período de titulação de 4 semanas e um período de tratamento de 12 semanas em dose fixa). A medida de eficácia primária foi uma comparação entre grupos da percentagem de redução da frequência semanal de convulsões parciais durante o período de ensaio (incluindo o período de titulação da dose e o período de tratamento com dose fixa) em comparação com o grupo placebo, e as medidas de eficácia secundária incluíram a taxa de resposta efectiva (incidência de pacientes com ≥50% de redução na frequência de convulsões parciais). Os resultados do Estudo 4 são apresentados no quadro abaixo.
Placebo (n = 104) comprimidos de Levetiracetam 3000 mg/dia (N = 180) versus grupo placebo Redução percentual na frequência parcial de convulsões – 23,0%*
* estatisticamente significativo em comparação com o grupo placebo
A percentagem de pacientes nos 2 grupos de tratamento (eixo x), com uma redução de 2% na frequência semanal de convulsões parciais a partir dos valores de base (eixo y) ao longo do período de tratamento aleatório (período de titulação + período de avaliação) do Estudo 4, é mostrada na Figura 3.
* Estatisticamente significativo em comparação com o grupo placebo
Figura 3 Taxa de resposta efectiva (≥50% de redução em relação aos valores de base) no Estudo 4
Levetiracetam em comprimidos em doentes pediátricos com idades compreendidas entre os 4-16 anos
Os comprimidos de Levetiracetam de libertação prolongada estão disponíveis para utilização em doentes pediátricos com 12 anos ou mais, com base principalmente em dados de estudos clínicos de comprimidos de Levetiracetam (Estudo 5). Os comprimidos de libertação prolongada de Levetiracetam não são indicados para utilização em doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade.
Estudo
5
O estudo 5 é um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, realizado em 60 centros de investigação na América do Norte. O estudo 5 incluiu pacientes pediátricos com idades compreendidas entre os 4-16 anos com convulsões parciais não controladas com medicação anti-epiléptica padrão e os resultados do estudo confirmaram a eficácia do tratamento adjuvante com comprimidos de levetiracetam em pacientes pediátricos. Os pacientes inscritos foram tratados com 1-2 doses estáveis de DEA, tiveram pelo menos 4 ataques parciais nas 4 semanas anteriores ao rastreio e pelo menos 4 ataques parciais em cada período de base de 4 semanas (2 no total). Os pacientes foram aleatorizados para receberem tratamento no grupo das pastilhas de levetiracetam ou no grupo do placebo. Um total de 198 pacientes pediátricos com convulsões parciais refractárias com ou sem convulsões secundárias generalizadas foram inscritos no estudo (grupo levetiracetam
N=101, grupo placebo
N=97). O estudo 5 consistiu num período de base de 8 semanas, num período de titulação de dose de 4 semanas e num período de avaliação subsequente de 10 semanas em que os pacientes receberam uma dose inicial de 20 mg/kg/dia em duas doses divididas, com comprimidos de levetiracetam ajustados em incrementos de 20 mg/kg/dia durante o período de tratamento, permitindo um aumento da dose para a dose alvo de 60 mg/kg/dia durante um período de 2 semanas. A métrica de eficácia primária para o Estudo 5 foi uma comparação entre grupos da percentagem de redução da frequência semanal de convulsões parciais em pacientes em comparação com o grupo placebo durante o período de tratamento aleatório de 14 semanas (período de titulação + período de avaliação), e a métrica de eficácia secundária incluiu a taxa de resposta efectiva (a incidência de pacientes com ≥50% de redução da frequência semanal de convulsões parciais a partir dos valores de base). Os resultados deste estudo são apresentados no Quadro 9.
Quadro 9 Redução média da frequência semanal de convulsões parciais em doentes em relação ao grupo placebo no Estudo 5
Placebo (N = 97) comprimidos de Levetiracetam (N = 101) Redução percentual da frequência de apreensões parciais em relação ao grupo placebo – 26,8%*
* estatisticamente significativo em comparação com o grupo placebo
A percentagem de pacientes nos 2 grupos de tratamento (eixo x) que sofreram uma redução de 2% na frequência semanal de convulsões parciais em relação aos valores de base (eixo y) ao longo do período de tratamento aleatório (período de titulação + período de avaliação) no Estudo 5 é mostrada na Figura 4.
* Estatisticamente significativo em comparação com o grupo placebo
Figura 4 Taxa de resposta efectiva (≥50% de redução em relação aos valores de base) no Estudo 5
[Toxicologia Farmacológica].
Efeitos farmacológicos
Levetiracetam é um derivado da pirrolidona. O mecanismo exacto do efeito anti-epiléptico do levetiracetam não é conhecido. O efeito anti-epiléptico do levetiracetam foi avaliado em vários modelos animais de epilepsia. Levetiracetam não inibiu as convulsões simples induzidas pela estimulação máxima com corrente eléctrica ou múltiplos convulsivos e mostrou apenas fraca actividade na estimulação submaximal e testes de limiar. No entanto, foi observado um efeito protector contra convulsões generalizadas secundárias a convulsões focais induzidas por tricoteceno e eritromelanina, dois convulsões químicas que imitam as características de convulsões parciais complexas em alguns indivíduos com convulsões generalizadas secundárias. Levetiracetam inibiu tanto o processo de ignição como o estado de inflamação num modelo de ignição por rato de convulsões parciais complexas. O valor preditivo destes modelos animais para tipos específicos de epilepsia em humanos não é claro.
Testes in vitro e in vivo mostraram que o levetiracetam inibiu as descargas de epileptiformes hipocampais sem qualquer efeito na excitabilidade neuronal normal, sugerindo que o levetiracetam pode inibir selectivamente a hipersincronização das descargas de epileptiformes e a propagação das convulsões.
Em concentrações tão elevadas como 10 μM, o levetiracetam não tem afinidade com uma variedade de receptores conhecidos (por exemplo, benzodiazepinas, GABA, glicina, NMDA), locais de reabsorção e sistemas de segundos mensageiros. Testes in vitro mostraram que o levetiracetam não tem efeito sobre os canais de sódio de tensão neuronal ou correntes de cálcio do tipo T e não facilita directamente a neurotransmissão GABAergic, mas estudos in vitro mostraram que o levetiracetam contraria a actividade dos reguladores negativos das correntes activadas por GABA e das correntes de glicina e inibe parcialmente as correntes de cálcio do tipo N nas células neuronais.
Foi identificado um local de ligação neuronal saturonal e estereosselectivo para o levetiracetam no tecido cerebral do rato e os testes mostraram que o local de ligação específico era a proteína sináptica da vesícula SV2A, que se pensa estar envolvida no efluxo transmissor da vesícula (exocitose). Embora o significado molecular da ligação do levetiracetam à SV2A não seja claro, num modelo de rato de epilepsia auditiva, o levetiracetam e os seus análogos relacionados têm uma ordem de afinidade forte e fraca para a SV2A, e esta força de afinidade está correlacionada com a actividade anti-seborreia. Isto sugere que a interacção do levetiracetam com a proteína SV2A pode estar relacionada com o seu mecanismo de acção anti-epiléptica.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Teste Levetiracetam Ames, teste in vitro de mutação CHO/HGPRT em células de mamíferos, teste in vitro de aberração cromossómica em células CHO e teste in vivo de micronúcleo em ratos foram todos negativos. O hidrolisado de Levetiracetam e o principal metabolito humano (ucb L057) foram negativos no teste Ames e no teste in vitro do linfoma do rato.
Toxicidade reprodutiva
Não foram observados efeitos adversos na fertilidade ou no comportamento reprodutivo em ratos machos ou fêmeas em doses até 1800 mg/kg/dia [6 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 3000 mg/dia em mg/m2 ou exposição (AUC)].
Em estudos com animais, o levetiracetam pode produzir toxicidade para o desenvolvimento, incluindo efeitos teratogénicos, em doses semelhantes ou superiores à dose terapêutica humana. Em ratos grávidas, a administração oral de levetiracetam a uma dose de 3600 mg/kg/dia (12 vezes o MRHD em mg/m2 ) durante a fase de organogénese foi associada à redução do peso da ninhada e a um aumento da incidência de variação esquelética fetal, com uma dose sem efeitos de 1200 mg/kg/dia de toxicidade para o desenvolvimento, e não foi observada toxicidade materna neste teste. Em coelhos prenhes administrados durante a organogénese nas doses ≥600 mg/kg/dia (4 vezes MRHD a mg/m2), verificou-se um aumento da mortalidade embrionária e um aumento da incidência de pequenas malformações do esqueleto fetal; a 1800 mg/kg/dia (12 vezes MRHD a mg/m2), uma diminuição do peso corporal fetal e um aumento da incidência de malformações fetais. Foi observada uma dose sem efeitos de 200 mg/kg/dia de toxicidade para o desenvolvimento.
A administração oral de levetiracetam a ratos fêmeas durante a gestação e lactação nas doses ≥350 mg/kg/dia (equivalente a MRHD em mg/m2) resultou num aumento da incidência de malformações esqueléticas menores, retardamento do crescimento pré-natal e/ou pós-natal em fetos; numa dose de 1800 mg/kg/dia (equivalente a 6 vezes MRHD em mg/m2), observou-se um aumento da mortalidade das crias e um comportamento anormal da descendência. O aumento da mortalidade infantil e comportamento anormal da prole foi observado numa dose de 1800 mg/kg/dia (0,2 vezes MRHD a mg/m2); nenhuma toxicidade materna foi evidente na dose sem efeitos de 70 mg/kg/dia (0,2 vezes MRHD a mg/m2) para toxicidade para o desenvolvimento neste teste. Não foram observados efeitos adversos de desenvolvimento ou maternais em ratos a que foi dado levetiracetam em doses até 1800 mg/kg/dia (equivalente a 6 vezes o MRHD em mg/m2 ) durante o terceiro trimestre e durante toda a lactação.
Carcinogenicidade
Não se observou carcinogenicidade em ratos a que foi dado levetiracetam por adulteração durante 104 semanas em doses de 50, 300 e 1800 mg/kg/dia [dose elevada equivalente a 6 vezes o MRHD em mg/m2 ou exposição (AUC)]. Levetiracetam foi administrado a ratos adulterados durante 80 semanas em doses de 60, 240 e 960 mg/kg/dia (dose elevada equivalente a 2 vezes MRHD em mg/m2 ou exposição) e a ratos administrados oralmente levetiracetam durante 2 anos em doses de 1000, 2000 e 4000 mg/kg/dia (reduzida a 3000 mg/kg/dia após 45 semanas devido a intolerância, que é equivalente a 5 vezes a dose de MRHD em mg/m2), não foi observada qualquer carcinogenicidade.
Farmacocinética
Visão geral
A biodisponibilidade dos comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam é semelhante à dos comprimidos de levetiracetam. A farmacocinética (AUC e Cmax) dos comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam após uma dose única de 1000mg, 2000mg e 3000mg foram proporcionais à dose.
Levetiracetam é quase completamente absorvido após a administração oral. A farmacocinética do levetiracetam é linear e não muda com o tempo, com pouca variação inter e intra-individual. Levetiracetam não está significativamente ligado a proteínas plasmáticas (<10% de ligação) e o seu volume de distribuição está próximo do volume de água intracelular e extracelular. 66% da dose administrada é excretada renalmente na sua forma original. A principal via metabólica para o levetiracetam (24% da dose) é a hidrólise enzimática da fracção de acetamida, que não é dependente do citocromo hepático P450, e o metabolito não tem actividade farmacológica conhecida e é excretado renalmente. Em vários estudos, a semi-vida plasmática do levetiracetam foi de aproximadamente 6-8 horas, com uma semi-vida prolongada do medicamento em doentes idosos (principalmente devido a uma desobstrução renal deficiente) e em indivíduos com insuficiência renal.
Absorção e distribuição
Após a administração oral de comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam, a concentração sanguínea atinge um pico de aproximadamente 4 horas e o tempo de pico para os comprimidos de libertação prolongada é aproximadamente 3 horas mais longo do que para os comprimidos normais.
Em condições de jejum, o Cmax e a área sob a curva (AUC) após uma dose única de dois comprimidos de levetiracetam de 500 mg uma vez por dia eram comparáveis ao Cmax e ao AUC de um comprimido de levetiracetam de 500 mg tomado oralmente duas vezes por dia. O nível de exposição ao fármaco (AUC0-24h) após doses múltiplas de comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam foi semelhante ao nível de exposição após doses múltiplas de comprimidos, e o Cmax e Cmin do fármaco foram reduzidos em 17% e 26%, respectivamente, após doses orais múltiplas de comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam, em comparação com doses múltiplas de comprimidos. A administração de comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam após um pequeno-almoço com elevado teor de gordura e calorias resultou em maiores concentrações máximas do fármaco, tempo médio mais longo até ao pico e um tempo médio mais longo de 2 horas até ao pico (Tmax) quando administrado após uma refeição.
Dois comprimidos de levetiracetam de 750mg de libertação prolongada são bioequivalentes a uma dose única de três comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada de 500mg.
Metabolismo
Levetiracetam não é extensivamente metabolizado nos humanos e a principal via metabólica é a hidrólise enzimática da fracção de acetamida ao metabolito do ácido carboxílico ucb L057 (24% da dose) e não depende das enzimas do citocromo hepático P450. O metabolito principal do levetiracetam é ineficaz em modelos de convulsão animal e os dois metabolitos menores são o produto hidroxilado do anel de 2-oxo-pirrolidina (2% da dose) e o produto de abertura do anel de 5 posições do anel de 2-oxo-pirrolidina (1% da dose). Nem o levetiracetam nem o seu metabolito principal são submetidos a uma interconversão enantiomérica.
Eliminação
Em indivíduos adultos, a semi-vida plasmática do levetiracetam é de 7±1 horas e não é afectada pela dose ou dose repetida. A excreção renal de levetiracetam na circulação corporal como pró-fármaco representou 66% da dose administrada, com uma depuração total do corpo de 0,96 mL/min/kg e uma depuração renal de 0,6 mL/min/kg, com filtração glomerular e subsequente reabsorção parcial do tubo renal como mecanismo de excreção de fármacos. O metabolito ucb L057 é excretado por filtração glomerular e secreção tubular activa com uma depuração renal de 4 mL/min/kg. A eliminação de Levetiracetam está relacionada com a depuração de creatinina, que é reduzida em doentes com insuficiência renal.
Farmacocinética em populações especiais
Pacientes geriátricos
Não existem dados suficientes para elucidar o perfil farmacocinético dos comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam na população idosa.
A farmacocinética dos comprimidos de levetiracetam foi avaliada em 16 indivíduos idosos (61-88 anos de idade) com uma depuração de creatinina de 30-74 mL/min. Os indivíduos idosos mostraram uma redução de 38% na depuração após duas doses orais diárias de levetiracetam durante 10 dias e uma meia-vida 2,5 horas mais longa do que os indivíduos adultos saudáveis, muito provavelmente devido à redução da função renal nos indivíduos.
Pacientes pediátricos
Um estudo clínico em grupo aberto, multicêntrico e paralelo de dois braços avaliou a farmacocinética dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada em doentes pediátricos (13-16 anos) e adultos (18-55 anos) com epilepsia. No estudo, 12 pacientes pediátricos e 13 adultos receberam comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam uma vez por dia (1000mg-3000mg) durante um mínimo de 3 dias e um máximo de 7 dias, e os resultados mostraram que os parâmetros de exposição (Cmax e AUC) em estado estacionário eram comparáveis em pacientes pediátricos e adultos após a correcção da dose.
Gravidez
A concentração de levetiracetam comprimidos de libertação prolongada pode ser reduzida durante a gravidez.
Género
Cmax e AUC foram 21-30% e 8-18% mais elevados nas fêmeas (N=12) do que nos machos (N=12) após a administração de comprimidos de libertação prolongada de levetiracetam, mas a depuração foi comparável nos machos e nas fêmeas após correcção para o peso corporal.
Corrida
Não foram realizados estudos formais de farmacocinética racial para os comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada nem para os comprimidos; no entanto, estudos cruzados comparando caucasianos (N=12) e asiáticos (N=12) mostraram que a farmacocinética dos comprimidos de levetiracetam era comparável entre os dois grupos étnicos. Como o levetiracetam é predominantemente excretado pelos rins e não existem diferenças étnicas significativas na depuração de creatinina, não se espera que a raça cause diferenças farmacocinéticas no levetiracetam.
Insuficiência renal
A eficácia dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada em doentes com insuficiência renal não foi avaliada em estudos clínicos; contudo, espera-se que o efeito terapêutico dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada em doentes seja semelhante ao observado em estudos clínicos com comprimidos de levetiracetam. Os comprimidos de Levetiracetam são recomendados no lugar dos comprimidos de levetiracetam de libertação prolongada em doentes com doença renal em fase terminal que se encontram em diálise.
Os ensaios têm investigado o metabolismo dos comprimidos de levetiracetam em doentes com graus variáveis de função renal. A depuração corporal total de levetiracetam foi reduzida em 40% nos doentes com insuficiência renal ligeira (CLcr = 50-80 mL/min), em 50% nos doentes com insuficiência renal moderada (CLcr = 30-50 mL/min) e em 60% no grupo de insuficiência renal grave (CLcr <30 mL/min), com levetiracetam A depuração estava correlacionada com a depuração de creatinina.
Em doentes anúricos (doença renal terminal), a depuração total do levetiracetam foi 70% inferior à dos indivíduos normais (CLcr >80 mL/min) e aproximadamente 50% do levetiracetam foi removido do corpo durante uma sessão de hemodiálise padrão de 4 horas [ver DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO (2.2)].
Deficiência hepática
Em doentes com deficiência hepática leve (Child-Pugh classe A) a moderada (Child-Pugh classe B), a farmacocinética do levetiracetam mantém-se inalterada. Em doentes com deficiência hepática grave (Child-Pugh classe C), a depuração corporal total do levetiracetam é aproximadamente 50% da dos indivíduos normais, mas a maior parte da redução é causada por uma depuração renal reduzida. Não é necessário ajuste de dose quando o levetiracetam é administrado a doentes com deficiência hepática.
Armazenamento
Armazenamento
Armazenar num recipiente selado a uma temperatura não superior a 30°C, protegido da luz.
Pacote
Embalagem
Medicamento sólido oral em frasco HDPE, 60 comprimidos/garrafa, 1 frasco/caixa.
Caducidade: date】 24 meses.
Norma
Aprovação Number】
【Manufacturing Company】.
Nome da empresa: Shenzhen Xinlitai Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 1, Planning Road 5, Longtian Street, Distrito de Pingshan, Shenzhen
Código Postal: 518118
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Número de fax: (0755) 83867338
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