A fibrilação atrial (FA) é a arritmia clínica persistente mais comum, e pode aumentar o risco de tromboembolismo e aumentar a mortalidade global. Dados epidemiológicos mostram que existem aproximadamente 10 milhões de pessoas com FA na China, representando um grave risco para a saúde da população. Contudo, a fibrilação atrial tem uma variedade de causas e uma patogénese complexa, e o resultado global do tratamento ainda não é muito satisfatório. Apesar dos progressos significativos feitos nos últimos anos na ablação da fibrilação atrial por cateter, os resultados a longo prazo ainda não são satisfatórios, e os medicamentos antiarrítmicos ainda são a pedra angular do tratamento da fibrilação atrial, e há uma necessidade urgente de explorar novos métodos e medidas para a prevenção e tratamento da fibrilação atrial. Com a crescente compreensão dos mecanismos da FA, descobriu-se que os medicamentos não-antiarrítmicos no sentido tradicional, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina (ACEIs) e antagonistas dos receptores da angiotensina (ARBs), estatinas, ácidos gordos polinsaturados e antagonistas dos receptores da aldosterona, podem impedir o aparecimento e a progressão da FA, ou seja, o tratamento a montante da FA. Estudos recentes sugerem que o stress oxidativo está envolvido no desenvolvimento da FA e que alguns medicamentos não-antiarrítmicos com efeitos antioxidantes como a vitamina C, estatinas, probucol, e tiazolidinadiones podem contribuir para a prevenção e tratamento da FA e espera-se que sejam um componente importante do tratamento a montante da FA. Neste artigo, discutiremos o uso de antioxidantes na prevenção e tratamento da FA, tendo em conta o nosso trabalho anterior e a literatura mais recente publicada nos últimos anos. Neste documento, discutiremos o progresso da aplicação de antioxidantes na prevenção e tratamento da fibrilação atrial, tendo em conta o nosso trabalho anterior e a literatura recente. I. Stress oxidativo e fibrilação atrial Estudos recentes demonstraram que o stress oxidativo desempenha um papel importante no desenvolvimento de doenças cardiovasculares, e que o estado de stress oxidativo se refere ao desequilíbrio entre pró-oxidantes e antioxidantes no organismo, com predominância dos pró-oxidantes. O estado de stress oxidativo no corpo está principalmente associado à produção excessiva de espécies reactivas de oxigénio (ROS), que pode levar directamente a danos no ADN, apoptose e fibrose hipertrófica cardiomiocitária, enquanto as principais fontes de ROS no sistema cardiovascular são nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) oxidase em neutrófilos, células endoteliais, células musculares lisas vasculares e cardiomiócitos, e outra fonte é o óxido nítrico Além disso, a xantina oxidase desempenha um papel na produção de ROS. Em estudos recentes, o stress oxidativo tem sido implicado no desenvolvimento da fibrilação atrial, levando à remodelação eléctrica e estrutural dos átrios. Os inibidores destas duas enzimas diminuíram a sua expressão e reduziram o seu conteúdo de aniões superóxidos. Subsequentemente, Neuman et al. descobriram que os indicadores de stress oxidativo do plasma, incluindo os derivados reactivos do metabolito do oxigénio e do isoprostano, foram significativamente elevados em doentes com fibrilação atrial. Além disso, os pacientes com fibrilação atrial ocorrida após cirurgia cardíaca tinham aumentado a actividade da NADPH oxidase no tecido do miocárdio atrial direito e houve uma perda do acoplamento da NOS. O ácido úrico, o produto final do metabolismo da purina in vivo, correlaciona-se com a actividade da xantina oxidase, que reflecte o nível de stress oxidativo in vivo e pode levar a danos endoteliais, proliferação celular e aumento da produção de angiotensina II. O nosso estudo anterior sugere que níveis elevados de ácido úrico plasmático são um preditor independente de fibrilação atrial em doentes hipertensivos. Além disso, a inflamação e o stress oxidativo estão inter-relacionados, nos quais o factor de transcrição nuclear NF-κB desempenha um papel importante. A lesão por stress oxidativo intracelular pode activar a NF-κB, que promove a transcrição genética de uma variedade de factores relacionados com a inflamação, levando à síntese de múltiplos factores inflamatórios. A ligação fisiopatológica entre o stress oxidativo e a fibrilação atrial não é bem compreendida. Os mecanismos possíveis incluem: (1) o stress oxidativo modifica directamente os canais de iões atriais, especialmente a oxidação de várias proteínas intracelulares reguladoras do cálcio, levando a uma sobrecarga intracelular de cálcio e a uma pós-despolarização retardada, e a remodelação eléctrica atrial; (2) o stress oxidativo induz a produção de ROS e vários factores inflamatórios que promovem a proliferação de fibroblastos, migração e diferenciação em miofibroblastos, secreção de matriz metaloproteinases (MMP), aumento da síntese de colagénio e promoção da fibrose miocárdica atrial, levando a uma remodelação estrutural dos átrios. Antioxidantes contra a fibrilação atrial 1. Vitamina C e E A vitamina C é o principal antioxidante no plasma e pode efectivamente procurar superóxido de anião e peroxinitrito. Estudos com animais sugerem que a administração oral de vitamina C pode prevenir o início da remodelação eléctrica atrial em cães com estimulação atrial rápida e inibir a produção de nitrosotirosina no tecido atrial. lin et al. avaliaram os efeitos electrofisiológicos directos da vitamina C no tecido das veias pulmonares isoladas de coelhos e mostraram que a vitamina C reduziu a actividade eléctrica espontânea nas veias pulmonares e inverteu os efeitos arritmogénicos do peróxido de hidrogénio. Portanto, se a vitamina C pode evitar a recorrência da fibrilação atrial após o isolamento eléctrico das veias pulmonares precisa de ser mais investigada. As provas clínicas do efeito preventivo das vitaminas C e E sobre a fibrilação atrial provêm principalmente da prevenção da fibrilação atrial após a cirurgia cardíaca. Uma meta-análise recente inscreveu 567 pacientes em 5 ensaios clínicos controlados aleatórios e sugeriu que o uso profilático de vitaminas C e E antes do bypass cirúrgico cardíaco era eficaz na prevenção da fibrilação atrial pós-operatória (OR 0,43, 95% CI 0,21-0,89) e das arritmias de todas as causas (OR 0,54, 95% CI 0,29-0,99). Contudo, devido ao pequeno número de casos na sua amostra, a fiabilidade dos seus resultados precisa de ser ainda mais confirmada. A utilização de vitamina C na prevenção secundária da fibrilação atrial tem sido menos bem estudada, mas Korantzopoulos et al. inscreveram 44 pacientes com fibrilação atrial persistente que foram submetidos a uma reversão bem sucedida. Outro estudo recente sugeriu que os níveis séricos de vitamina E estavam associados à recorrência após conversão eléctrica da fibrilação atrial. 144 pacientes que foram submetidos a conversão eléctrica da fibrilação atrial foram inscritos neste estudo e foram acompanhados durante uma média de 3 meses. 2. estatinas Estudos recentes mostraram que as estatinas têm efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes e podem reduzir os níveis de proteína C-reactiva (CRP). Estudiosos estrangeiros analisaram amostras de músculo atrial direito de pacientes com fibrilação atrial submetidos a cirurgia cardíaca e descobriram que a aplicação pré-operatória de atorvastatina reduziu a actividade da NADPH oxidase atrial em pacientes com fibrilação atrial recém-estabelecida após a cirurgia, mas não teve efeito significativo na actividade da NADPH oxidase e NO acoplamento de perda de sintase em pacientes com fibrilação atrial permanente antes da cirurgia, sugerindo que o efeito antioxidante das estatinas no músculo atrial está relacionado com o tipo e duração da fibrilação atrial. Isto sugere que o efeito antioxidante das estatinas no músculo atrial está relacionado com o tipo e duração da fibrilação atrial, sugerindo que podem ser mais eficazes para a prevenção primária do que para a prevenção secundária. Vários estudos clínicos avaliaram o papel das estatinas na prevenção da fibrilação atrial, com resultados variáveis. Realizámos uma meta-análise de estudos clínicos publicados nos últimos anos sobre o papel das estatinas na prevenção da fibrilação atrial, e os resultados sugerem que a utilização de estatinas pode contribuir para a prevenção da fibrilação atrial, particularmente em pacientes após cirurgia cardíaca. 3. Probucol Probucol, quimicamente conhecido como propofol, foi comercializado e utilizado clinicamente pela primeira vez nos Estados Unidos nos anos 70 como agente de redução de lipídios, e pensava-se que o seu principal efeito era a redução do colesterol sérico. Nos últimos anos, à medida que os investigadores desenvolveram uma melhor compreensão dos seus efeitos farmacológicos, verificou-se que os seus efeitos pleiotrópicos tais como antioxidante, protecção endotelial e anti-aterosclerose. O probucol é um antioxidante que atravessa prontamente as membranas celulares e que pode absorver os radicais livres de oxigénio formados no interior das células. Estudos com animais sugerem que o probucol pode inverter a remodelação estrutural atrial e a fibrose, reduzir a oxidação excessiva do miocárdio atrial e prevenir a apoptose num modelo canino de fibrilação atrial de estimulação rápida, e também melhorar a remodelação autonómica atrial em cães com fibrilação atrial. Avaliamos os efeitos do probucol na remodelação atrial diabética, estabelecendo um modelo diabético induzido por tetraoxacilina em coelhos. Os resultados sugerem que o probucol atenua a hipertrofia atrial induzida por miócitos diabéticos e a fibrose do estroma atrial, inibindo a via de sinalização TNF-α/NF-κB/TGF-β, diminui a dispersão efectiva da não-resposta atrial e leva a uma redução da ocorrência de fibrilação atrial em coelhos diabéticos, enquanto a inflamação do plasma e Foi feita a hipótese de que o seu efeito antioxidante era a razão possível para a inversão da remodelação atrial diabética e da fibrilação atrial por probucol. AGI-1067, um derivado do probucol, tem propriedades antioxidantes mais fortes em comparação com o probucol e não prolonga o intervalo QT. Contudo, o AGI-1067 demonstrou aumentar os níveis de PCR e pode aumentar o risco de desenvolvimento de fibrilação atrial. Por conseguinte, os efeitos do probucol e do AGI-1067 na remodelação atrial e na prevenção e tratamento da fibrilação atrial ainda precisam de ser estudados em profundidade. 4. Thiazolidinediones Thiazolidinediones (TZDs) são actualmente utilizados como sensibilizadores da insulina no tratamento da diabetes tipo 2. Estes fármacos actuam principalmente no receptor peroxisómico activado por proliferadores γ (PPARγ). Para além dos seus efeitos insulino-sensibilizadores, estes fármacos também têm alguns efeitos pleiotrópicos, tais como anti-inflamatórios e antioxidantes, e melhoram a função endotelial, o que pode contribuir para a prevenção da fibrilação atrial. Em estudos com animais, foi demonstrado que a pioglitazona melhora a remodelação estrutural atrial, reduz o factor de crescimento transformador-β1 (TGF-β1) e a expressão da proteína TNF-α, e reduz a incidência de fibrilação atrial em coelhos com insuficiência cardíaca de estimulação rápida. A expressão da molécula antioxidante superóxido dismutase (SOD) foi upregulada e a expressão das subunidades p22phox e gp91phox da NADPH oxidase foi desregulada em ratos idosos após tratamento com pioglitazona, sugerindo que a prevenção da FA por TZDs pode estar relacionada com a activação de moléculas antioxidantes e a inibição da produção de ROS induzida por NADPH oxidase. O nosso estudo também sugere que a pioglitazona pode impedir o desenvolvimento de remodelação eléctrica atrial diabética e remodelação do canal iónico, atenuar a fibrose atrial e impedir o desenvolvimento de fibrilação atrial, ao mesmo tempo que inibe a expressão de proteínas inflamatórias e oxidativas relacionadas com o stress TNF-α, NF-κB e proteína de choque térmico 70 (HSP70). Existem poucos estudos sobre os efeitos da rosiglitazona na remodelação atrial. O nosso trabalho mostra que a rosiglitazona tem um efeito antagónico significativo nas alterações de stress oxidativo e fibrose miocárdica atrial em coelhos diabéticos, ao mesmo tempo que reduz o tempo de condução interatrial e a dispersão da validade atrial e reduz a incidência de fibrilação atrial. Um recente estudo de coorte que incluiu 12.605 pacientes com diabetes tipo 2 sugeriu que a tiazolidinadiones pode impedir o desenvolvimento de fibrilhação atrial recém-estabelecida durante um período de seguimento de 5 anos. Além disso, a pioglitazona pode prevenir a recorrência da fibrilação atrial após a ablação por radiofrequência da fibrilação atrial. 5. outros estudiosos estrangeiros avaliaram o efeito preventivo do nitroprussiato de sódio (doador de óxido nítrico) sobre a fibrilação atrial recém-estabelecida após a cirurgia de revascularização do miocárdio. Os resultados mostraram que a incidência de fibrilação atrial pós-operatória foi significativamente menor no grupo do nitroprussiato de sódio em comparação com o grupo placebo (12% vs 27%, P<0,05< span="">), e a duração da fibrilação atrial foi significativamente mais curta. Os autores especulam que os efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes do nitroprussiato de sódio podem estar associados a uma redução na incidência da fibrilação atrial. Além disso, foi demonstrado que o antioxidante N-acetilcisteína reduz a incidência de fibrilhação atrial após cirurgia cardíaca. O nosso estudo recente também sugere que a oleuropeína inibidora da oxidase NADPH pode inibir a proliferação de fibroblastos atriais esquerdos de coelho e a via de sinalização MAPK/MMP9 que medeia a fibrose atrial, e espera-se que seja um dos antioxidantes para melhorar a remodelação atrial. III. RESUMO E PROSPECTIVOS Nos últimos anos, à medida que a investigação relacionada com o stress oxidativo e a fibrilação atrial se intensificou, foi reconhecido que vários medicamentos antioxidantes, tais como vitamina C, estatinas, probucol, tiazolidinadiones, N-acetilcisteína e inibidores da NADPH oxidase podem desempenhar um papel na prevenção e tratamento da fibrilação atrial, e espera-se que sejam uma nova estratégia para controlar a fibrilação atrial.