As infecções crónicas pelo vírus da hepatite B e C são um grande problema de saúde pública global. Estima-se que 400 milhões e 200 milhões de pessoas estão infectadas, respectivamente. Esta população está em risco acrescido de cirrose, carcinoma hepatocelular, insuficiência hepática e hemorragia varizes do esófago, o que a torna hoje em dia uma das principais causas de mortes relacionadas com o fígado e uma indicação importante para o transplante hepático nos países em desenvolvimento. Contudo, devido ao lento curso natural da doença e aos constrangimentos éticos nos estudos de ensaio nesta área, os parâmetros substitutos são normalmente utilizados na prática clínica para avaliar a eficácia das intervenções de tratamento, e há necessidade de demonstrar que os parâmetros substitutos reflectem verdadeiramente resultados a longo prazo.
Definição de parâmetros de eficácia do tratamento antiviral
A diferença mais importante entre o HCV e o HBV é que o HCV pode ser limpo, enquanto que o HBV é sempre detectável no fígado. Por conseguinte, o objectivo do tratamento para o primeiro é uma depuração viral duradoura, enquanto que o objectivo do tratamento para o segundo é a supressão sustentada da replicação viral. A depuração viral em doentes com hepatite C refere-se à resposta virológica sustentada (RVS), um ponto final substituto que se demonstrou reflectir a depuração duradoura do vírus sérico. Tanto a US Food and Drug Administration (FDA) como a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) reduziram recentemente o período de acompanhamento pós-tratamento necessário para definir o SVR através da utilização do SVR12, ou seja, 12 semanas consecutivas de RNA não detectável de HCV com tratamento PegIFN/RBV, o que é apoiado pelos resultados de dois estudos.
O ponto final ideal de tratamento para pacientes com hepatite B é o desaparecimento sustentado do HBsAg com ou sem anti-HBs, mas isto é realmente conseguido em apenas 1-7% dos casos após um período de tratamento de 1 ano. Assim, para pacientes HBeAg-positivos, a seroconversão durável do HBeAg é um desfecho de tratamento satisfatório, enquanto que para pacientes HBeAg-positivos que não alcançam a seroconversão HBeAg e para todos os pacientes HBeAg-negativos, o desfecho de tratamento desejado é o ADN persistente e indetectável do HBV.
O ponto final do tratamento altera a história natural da infecção pelo HBV?
Embora a supressão do ADN do HBV seja o preditor mais fiável de resposta a toda a terapia anti-HBV, a grande maioria dos doentes voltará à viremia depois de parar a terapia antiviral com ADN sérico indetectável do HBV. As taxas de resposta virológica em doentes com hepatite B são também limitadas pela resistência dos doentes, que atinge 80% para a lamivudina e 29% para o adefovir. Do mesmo modo, o corte do ADN HBV para a resposta do paciente à PegIFN tem um impacto nas taxas de resposta virológica.
Com os avanços nos métodos de teste de DNA sérico do HBV e agentes terapêuticos, só o entecavir (ETV) ou tenofovir (TDF) pode agora suprimir adequadamente a replicação viral em 95% dos pacientes durante 5 anos (Tabelas 1 e 2). Os parâmetros de tratamento também evoluíram da seroconversão do HBeAg e HBsAg para o ADN HBV indetectável por RT-PCR. estudos demonstraram que a medição quantitativa do HBsAg sérico às 12 semanas de tratamento pode prever com precisão se os pacientes responderão a PegIFN e assim identificar os pacientes que precisam de parar o IFN cedo e mudar para a terapia a longo prazo NUC.
Dependendo da idade, níveis de ALT e genótipo do HBV, a seroconversão espontânea do HBeAg pode ocorrer em 2-15% dos portadores crónicos e geralmente prevê um risco reduzido de pacientes desenvolverem cirrose e carcinoma hepatocelular, especialmente se ocorrer antes dos 30 anos de idade. A seroconversão HBeAg tem sido utilizada há muito tempo em todo o mundo como o ponto final padrão para o tratamento IFN de pacientes HBeAg-positivos. A seroconversão HBeAg é alcançada em aproximadamente 1/3 dos pacientes com hepatite activa tratados com PegIFN, com uma maior incidência de seroconversão HBeAg em pacientes com níveis basais de ADN HBV de 2-5 x genótipos ULN e HBV A e B sem regiões BCP e variantes de regiões pré-C (Tabela 1), e pacientes com seroconversão têm um risco reduzido de cirrose, HCC e mortalidade hepática A probabilidade de cirrose, HCC e mortalidade hepática foi reduzida em doentes seroconvertidos. No entanto, aqueles que não conseguem manter a seroconversão HBeAg ao longo do tempo podem desenvolver HBeAg-negativo CHB, que só é observado em doentes com níveis sustentados de ADN HBV inferiores a 2.000 UI/mL, especialmente os que estão em terapia NUC de terceira geração com boa adesão e altas taxas de seroconversão HBeAg (Tabela 2). Além disso, esses pacientes experimentam uma conversão sérica positiva de HBeAg ou desenvolvem soro HBeAg-negativo CHB após a descontinuação do NUC, contudo este resultado ainda precisa de mais provas.
Portanto, a utilização da seroconversão HBeAg e do ADN HBV <2 000 UI/mL como parâmetros de tratamento, tanto para pacientes tratados como não tratados, é razoável e plausível, mas não ideal.
A depuração espontânea do HBsAg pode ocorrer em portadores inactivos do HBV e em doentes com hepatite crónica activa que tenham desenvolvido uma resposta virológica. Estudos de coorte asiáticos mostraram que em mais de 95% dos pacientes, o ADN indetectável do HBV é um pré-requisito para a eliminação do HBsAg. Contudo, a depuração HBsAg com tratamento IFN é fortemente influenciada pelo estado do HBeAg do paciente, idade e doença hepática subjacente, com taxas de depuração que variam de aproximadamente 0,5% a 2,3%. A depuração do HBsAg com terapia antiviral directa também é baixa. Inversamente, o IFN mostrou uma depuração mais rápida e significativa do HBsAg do que os antivirais directos. Contudo, alguns estudos demonstraram que a infecção oculta pelo HBV pode ocorrer em doentes seronegativos com HBsAg. Uma análise de Hong Kong revelou que a maioria dos pacientes desenvolveu o HCC 1 a mais de 10 anos após a depuração espontânea do HBsAg, levando à especulação de um potencial papel patogénico para a infecção latente pelo HBV na fibrose hepática avançada e/ou exposição a factores cancerígenos a longo prazo. Existem agora provas de que a infecção oculta é um factor de risco para o desenvolvimento do HCC.
Estudos em doentes com cirrose avançada demonstraram que uma terapia anti-HBV eficaz pode melhorar a sobrevivência dos doentes ao prevenir complicações relacionadas com o fígado.
Chang et al. em Taiwan estudaram 10 pacientes com cirrose e documentaram pela primeira vez que quatro deles tiveram uma inversão histológica. Outro estudo conduziu uma análise secundária de 96 doentes cirróticos maioritariamente HBeAg-negativos com entecavir e uma segunda biopsia hepática após 5 anos de ADN HBV indetectável por PCR. Os resultados foram uma redução na pontuação histológica Ishak de pelo menos 2 pontos em 70 (73%) casos e uma inversão histológica da cirrose em 71 (74%) casos.
Um estudo em doentes com cirrose avançada demonstrou que o LAM pode retardar a progressão da doença hepática relacionada com o HBV. A taxa de progressão das doenças hepáticas nos grupos placebo e tratamento no estudo foi de 24% e 9% respectivamente (p=0,001). No entanto, os pacientes que experimentaram um avanço virológico após resistência à LAM tiveram uma taxa mais elevada de eventos clínicos finais aos 32 meses de tratamento do que o grupo placebo (11%, 5%; P<0,031). Este estudo demonstrou que o CHC era a única complicação em pacientes virologicamente sensíveis (Tabela 3).
Uma revisão sistemática mostrou que a terapia anti-HBV previne o CHC em doentes com CHB, mas não em doentes com cirrose. Um recente estudo de coorte grego confirmou que os doentes com cirrose que respondem a longo prazo à LAM ainda estão em risco de desenvolver carcinoma hepatocelular. No entanto, o tratamento utilizado no estudo já não é recomendado pelas directrizes internacionais para o tratamento de pacientes com CHB. Além disso, um estudo multicêntrico italiano de doentes com cirrose compensada descobriu que, apesar de um DNA persistentemente indetectável do HBV durante um período de 4 anos apenas com ETV, a incidência média anual de carcinoma hepatocelular em doentes foi de aproximadamente 2,5%, semelhante à incidência de CHC em doentes HBeAg-negativos não tratados na Europa. No entanto, o HCC nos doentes cirróticos acima mencionados ocorreu durante o período de sobrevivência prolongado após o tratamento NUC. Além disso, ensaios demonstraram que as varizes esofágicas em pacientes cirróticos tratados com sucesso com LAM (com ou sem ADV) melhoram de forma semelhante aos pacientes tratados com hipertensão portal medida pelo gradiente de pressão venosa hepática (HVPG).
Além disso, níveis persistentemente elevados de ADN sérico de HBV previram independentemente a perda de cirrose. Um ensaio asiático mostrou que a supressão a longo prazo do ADN HBV com ETV ou TDF promoveu a inversão da descompensação clínica e melhorou os escores Child-Pugh e MELD na maioria dos pacientes, tendo os pacientes tratados com LAM uma sobrevida livre de enxertos de 1 ano aproximadamente 3 vezes mais elevada do que os pacientes não tratados. Outros estudos descobriram que o tratamento curativo com o NUC de terceira geração ainda está disponível para pacientes que desenvolveram perda de compensação após resistência ao NUC de primeira e segunda geração. No entanto, aproximadamente 20% dos pacientes clinicamente descompensados com doença grave foram declarados a morrer nos primeiros 6 meses de tratamento ou a desenvolver CHC nos primeiros 2 anos de tratamento. 14.717 pacientes com cirrose viral foram submetidos a transplante hepático na Europa entre 1988 e 2007, 37% dos quais necessitaram de terapia anti-VHB. As taxas de sobrevivência mais elevadas foram observadas em pacientes com infecção por HDV em fase terminal (taxa de sobrevivência de 10 anos de 90%), com uma taxa de sobrevivência global superior a 70% em pacientes com hepatite B, superior à dos pacientes com hepatite C, que foi de cerca de 60%. Uma análise secundária de 74 pacientes com CHC que foram primeiro tratados com NUC para manter o DNA sérico do HBV suprimido e depois submetidos a transplante hepático teve uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 89%, com apenas 6% a ter cancro hepático recorrente, e quase todos eram pacientes que tinham sido transplantados para além dos critérios de Milão. Embora haja desacordo sobre a gravidade da doença entre os pacientes incluídos no estudo e os pacientes clínicos, as taxas de supressão do HBV alcançadas no NUC de terceira geração clínica são muito semelhantes às alcançadas nos ensaios de registo.
O ponto final do tratamento altera a história natural da infecção pelo HCV?
Para doentes com fígado não cirrótico, o tratamento anti-HCV não impede as mortes relacionadas com o fígado. Em primeiro lugar, estudos epidemiológicos demonstraram que as causas extra-hepáticas são a principal causa de morte em doentes com hepatite C, resultando em três vezes mais mortes do que as causas relacionadas com o fígado. Em segundo lugar, a maioria dos pacientes que morrem de complicações relacionadas com o fígado precisa de desenvolver cirrose, que é também um importante factor de risco para o desenvolvimento do CHC. No entanto, parece haver evidência indirecta de que o HCV tem um impacto negativo na sobrevivência de doentes que não desenvolvem cirrose. Amin et al. na Austrália descobriram que a mortalidade relacionada com o fígado era 16,9 vezes mais elevada em doentes infectados com HCV do que na população geral do mesmo sexo e grupo etário. Na Dinamarca, Omland et al. analisaram 6.292 doentes que desenvolveram anticorpos anti-HCV e a taxa de mortalidade hepática em 8 anos foi de 2% em 37% dos que tinham eliminado o vírus, em comparação com 5,5% nos que não o tinham feito. Um grande estudo americano também descobriu que o SVR reduziu a mortalidade por todas as causas. Outros estudos têm demonstrado um benefício clínico da depuração do HCV em doentes que não desenvolveram cirrose.
Um objectivo secundário da terapia anti-HCV é prevenir sinais clínicos extra-hepáticos causados pelo vírus. O HCV pode causar crioglobulinemia, que envolve o sistema nervoso e os rins, e pode aumentar o risco de desenvolver diabetes e aterosclerose carotídea. Do mesmo modo, o HCV pode levar ao desenvolvimento de linfoma não-Hodgkin em alguns pacientes. Há provas de que a RVS pode melhorar ou prevenir o desenvolvimento de muitas destas doenças.
Os doentes com cirrose devido a infecção pelo HCV correm o risco de morte relacionada com o fígado. Muitos estudos têm demonstrado que a RVS pode melhorar a sobrevivência de doentes com cirrose da hepatite C. Entre eles, Yoshida et al da Universidade de Tóquio, Japão, relataram uma menor incidência anual de CHC e uma menor mortalidade hepática de 5 anos em doentes com RVS. Um estudo na Universidade Feminina de Tóquio, no Japão, relatou resultados semelhantes.
Bruno et al. em Milão, Itália, encontraram taxas mais baixas de complicações hepáticas, HCC e morte hepática em doentes com RVS do que naqueles que falharam o tratamento. Velt et al, Centro Médico Universitário Erasmus MC, Roterdão, Países Baixos, confirmaram que a SVR reduziu o risco de todos os eventos relacionados com o fígado, incluindo a insuficiência hepática. Cardoso et al. em Clichy, França, seguiram 307 pacientes com fibrose ou cirrose em ponte durante 3,5 anos após o fim do tratamento e descobriram que os pacientes que obtiveram SVR tiveram taxas significativamente mais baixas de complicações hepáticas, mortes hepáticas e CHC do que aqueles que não as obtiveram.
Dois estudos italianos confirmaram o efeito da SVR no curso clínico da hipertensão portal. Bruno et al. seguiram 218 pacientes durante até 18 anos e descobriram que a SVR impedia a progressão das varizes esofágicas. D’Ambrosio et al. seguiram 127 pacientes que tinham completado o tratamento IFN durante 108 meses e descobriram que, apesar da SVR os pacientes tinham uma incidência reduzida de varizes esofágicas.
O estudo actual demonstra que a RVS previne desfechos clínicos difíceis em doentes com fibrose hepática/ hepatite cirrótica C avançada e melhora a pontuação METAVIR e reduz as complicações relacionadas com o fígado.
Mallet et al. encontraram uma redução nos eventos clínicos relacionados com o fígado em pacientes que obtiveram SVR com cirrose melhorada e um benefício clínico em pacientes com infecção recorrente por HCV após transplante hepático que obtiveram SVR]. Estudos recentes também demonstraram que os pacientes que aguardam transplante hepático e que alcançam RNA HCV indetectável com terapia IFN têm menos probabilidades de serem reinfectados com HCV, e mesmo que estejam infectados com HCV após o transplante, aproximadamente 70% dos pacientes podem ser curados.
Em resumo
É agora certo que os parâmetros de substituição geralmente utilizados para avaliar a eficácia da terapia anti-HBV ou anti-HCV são indicadores muito práticos da eficácia, mas nem sempre são eficazes na prática médica real, sendo os principais problemas sub-diagnósticos e desigualdade no acesso ao tratamento. No caso da hepatite C, a fraca tolerância e aceitabilidade do tratamento com IFN continuará a ser um factor importante limitando os resultados clínicos. Para a infecção pelo HBV, os principais factores que limitam o acesso ao tratamento são o custo dos cuidados de saúde e a relutância dos doentes em tomar medicamentos durante longos períodos de tempo. Em conclusão, passaram mais de 30 anos desde que foram introduzidos pela primeira vez tratamentos anti-HBV e anti-HCV eficazes, mas ainda são necessários esforços para melhorar as taxas de diagnóstico, assegurar a igualdade de acesso ao tratamento e desenvolver tratamentos antivirais eficazes que sejam mais bem tolerados e possam beneficiar a maioria dos doentes.