A asma refratária é definida como a asma cujos sintomas são difíceis de controlar após tratamento com grandes doses de glicocorticóides inalados e de curta duração β2 agonistas, como recomendado pelo tratamento convencional (por exemplo, a reconhecida Iniciativa Global para o Controlo da Asma). A sua patogénese é mais complexa do que a da asma comum e ainda não é totalmente compreendida. A incidência de asma refractária é geralmente relatada na ordem dos 5% – 10%. Este artigo resume os novos desenvolvimentos no diagnóstico e tratamento da asma refractária.
1. definição e diagnóstico de asma refractária
A definição e os critérios de diagnóstico da asma refratária ainda não foram totalmente unificados, tendo a British Thoracic Society e a European Respiratory Society utilizado a resposta clínica à terapia hormonal como principal indicador para diagnosticar a asma refratária. Estes casos são referidos como asma refratária. Isto é conhecido como refractoryasthma ou recalcitrantasthma (RA) ou difficulttocontro1asthma (DTCA). A American Thoracic Society (ATS) define a AR como uma pessoa com asma que tem uma boa adesão ao tratamento, que excluiu outras doenças que causam sibilos ou que teve factores que contribuíram para o tratamento de exacerbações da asma, e ainda tem as seguintes características
(1) Características principais.
(i) A necessidade de alcançar um nível ligeiro a moderado de controlo da asma.
(ii) A necessidade de aplicar uma terapia hormonal oral contínua ou quase contínua (mais de metade do tempo em 1 ano).
(iii) A necessidade de uma terapia hormonal inalatória de alta dose.
(2) Características secundárias.
(i) A necessidade de tratamento com agonistas beta2 de acção prolongada (LABA), teofilina ou modificadores de leucotrieno, para além do tratamento hormonal diário.
(ii) A necessidade de inalar um agonista de acção curta (SABA) quase diariamente para aliviar os sintomas.
(iii) Volume expiratório de exercício num segundo (FEV1) 20%; >1 visita a uma sala de emergência por ano.
④ a necessidade de tratamento com hormonas orais >3 vezes por ano.
⑤ redução hormonal oral ou inalatória de ≤ 25% pode causar agravamento da asma.
(vi) Tiveram um ataque de asma quase mortal.
A Globalinitiativeforasthma (GINA) de 2006 considera a AR como asma que não atingiu um nível controlável de asma após o tratamento da etapa 4 (medicamentos de alívio, tais como agonistas beta2 de curta duração, 2 ou mais medicamentos controladores, tais como hormonas inalatórias, anti-leucotrienos, etc.) e exclui a sibilância causada por asma não brônquica. Estas incluem a função anormal da corda vocal, bronquite fina oclusiva e DPOC para fazer o diagnóstico. Condições com certas características asmáticas como a aspergilose broncopulmonar alérgica e a vasculite granulomatosa alérgica afectam frequentemente o tratamento da asma, enquanto tipos específicos de asma como a asma resistente às hormonas, auto-anticorpos receptores anti-β2 ou β2 desregulação dos receptores asmáticos podem também ser factores importantes na dificuldade de controlar a asma. Portanto, ao avaliar se tais pacientes têm AR, as doenças acima mencionadas devem ser excluídas em primeiro lugar.
2. diagnóstico diferencial da asma refractária
Embora a sibilância seja o principal sintoma da asma brônquica, nem todos os doentes com sintomas de sibilância devem ser tratados como doentes asmáticos. Por um lado, há muitas doenças que se apresentam como sibilos obstrutivos do fluxo de ar em vez de asma, e um estudo descobriu que 12% dos doentes com asma refractária vistos num centro multitratamento não eram refractários; várias doenças concomitantes e desencadeadores afectam frequentemente o tratamento da asma, e o tratamento inadequado e tipos específicos de asma podem ser factores importantes na dificuldade de controlar a asma. Os pacientes cujos sintomas não melhoram significativamente apesar do tratamento anti-asma regular e agressivo devem ser distinguidos dos pacientes com sintomas “semelhantes aos da asma” causados pelas seguintes condições.
2.1 Asma cardiogénica
Quando se suspeita desta asma cardiogénica atípica, o diagnóstico deve ser mais esclarecido pelo ECG, ECG ambulatorial, ecocardiografia 2D e outras investigações acessórias, para além de um ensaio de digitalis de baixa dose ou diuréticos de acção rápida, conforme o caso. A asma cardiogénica deve ser excluída em primeiro lugar nos doentes idosos com AR.
2.2 Doença pulmonar obstrutiva crónica
(COPD) em combinação com pneumotórax de tensão é difícil de aliviar apesar da administração de vários medicamentos para a asma (incluindo glucocorticóides de alta dose e β2 agonistas). O diagnóstico pode ser feito por vigilância, exame físico cuidadoso e raio-x do tórax em tempo útil. Os sintomas clínicos podem ser rapidamente aliviados pela intubação da cavidade pleural afectada e drenagem fechada. Se o tipo e a dose da medicação para a asma for aumentada, a condição é frequentemente atrasada.
2.3 Tumores das vias aéreas ou mediastinais
Os principais pontos de diferenciação entre esta doença e a asma brônquica são
(1) Pacientes sem antecedentes de sibilância recorrente, com agravamento progressivo dos sintomas da asma e sem período de remissão significativo.
(2) É mais comum em doentes de meia-idade e idosos.
(3) Principalmente dispneia inspiratória, com um sinal distinto do trigémeo e, na sua maioria, garupa restrita.
(4) Está frequentemente associado a tosse irritante, desperdício, dores no peito e sangue persistente na expectoração.
(5) Os medicamentos para a asma são frequentemente ineficazes.
A possibilidade de um tumor endotraqueal deve ser considerada se
(i) o início do sibilo sem um gatilho óbvio.
(ii) Os sintomas de sibilância estão relacionados com a posição do corpo.
③Sometimes acompanhado de desconforto na deglutição.
(iv) Um som de respiração semelhante ao do fole no pescoço.
⑤ Nenhum efeito significativo dos antiespasmódicos.
O raio-x do tórax em tempo útil pode esclarecer o diagnóstico.
2.4 Aspergilose broncopulmonar alérgica
A aspergilose broncopulmonar alérgica (ABPA) foi notificada pela primeira vez por Hinson em 1952 e é uma doença alérgica respiratória causada por Aspergillus fumigatus num organismo atópico. Os sintomas da asma são um sintoma clínico comum em doentes com ABPA, 1% – 2% dos doentes com sintomas de asma brônquica são doentes com ABPA, a maioria deles tem um longo historial de asma.
(1) anticorpos IgG precipitantes positivos para os antigénios Aspergillus no sangue.
(2) Sombra infiltrativa transitória e errante nos pulmões.
(3) broncodilatação proximal.
(4) História dos coágulos da expectoração castanha.
(5) culturas repetidas de saliva ou exame microscópico para Aspergillus fumigatus.
(6) retardou a reacção paradoxal ao antigénio Aspergillus por teste cutâneo.
2.5 Doença pulmonar granulomatosa
As doenças pulmonares granulomatosas (GLD) são um grupo de doenças granulomatosas envolvendo os pulmões que podem apresentar sintomas semelhantes aos da asma e precisam de ser diferenciadas da asma brônquica.
(1) Poliarterite nodosa.
(2) Síndrome de Churg-Strauss: referida como CSS, também conhecida como granulomatose alérgica.
(3) Vasculite alérgica granulomatosa: uma forma relativamente rara de vasculite sistémica, invadindo principalmente pequenas artérias e veias, frequentemente artérias finas, que pode envolver uma variedade de órgãos, caracterizada por infiltrados pulmonares e um aumento acentuado de eosinófilos vasculares periféricos, com sintomas asmáticos em cerca de 98% – 100% dos pacientes.
(4) Granulomatose centrípeta brônquica, etc.
2.6 Policondrite recorrente
Esta doença é causada por amolecimento do stent traqueal e alargamento anormal da parede posterior da traqueia. A via aérea não consegue manter a sua forma original normal, e a pressão intratorácica do paciente aumenta durante a expiração e tosse, causando o estreitamento ou oclusão da via aérea, que se manifesta clinicamente como estridor expiratório. É por vezes mal diagnosticada como asma brônquica e pode ser diferenciada por TC de alta resolução.
2.7 Laríngea emocional
Na sibilância laríngea afectiva, o início da sibilância clínica está associado a factores psicológicos e não tem as características fisiopatológicas da asma brônquica: aumento da pressão parcial alveolar-arterial de oxigénio (A-aDO), hiperinsuflação na radiografia do tórax, função anormal das pequenas vias respiratórias e aumento da reactividade das vias respiratórias. Todos estes pacientes têm o estridor mais alto no pescoço.
2.8 Disfunção da prega vocal
O VCD é frequentemente mal diagnosticado como asma brônquica devido ao fechamento incompleto da prega vocal (especialmente na inspiração) causado pela constrição dentro dos 2/3 superiores das pregas vocais causando obstrução das vias aéreas laríngeas. Entre 25% e 30% da “asma grave” no Hospital Nacional Judaico nos EUA é eventualmente diagnosticada como insuficiência vocal. A planicidade dos ramos inspiratórios no laço do volume de fluxo é uma característica desta doença, e a laringoscopia fibrosa é também útil no diagnóstico desta doença.
Portanto, ao lidar com a chamada “AR”, o clínico deve primeiro determinar se o doente sofre de asma brônquica, em vez de simplesmente aumentar o tipo e a dose da medicação para a asma. Se se provar que os sintomas de “asma” são causados por asma não brônquica, estes devem ser tratados separadamente para a condição específica.
3. a epidemiologia e patogénese da asma refratária
A prevalência da asma refratária varia consideravelmente entre países e regiões devido a diferentes métodos de investigação. ENFUMOSA relatou que a maioria dos pacientes com asma refratária tinha uma proporção de 1:4 entre homens e mulheres, enquanto que WenzelSE et al. relataram que havia pouca diferença entre os sexos.
Actualmente, a patogénese e as alterações patológicas da asma refratária não foram completamente elucidadas. O autor acredita que a patogénese da asma refratária é uma rede intrincada de muitos factores inter-relacionados. Muitas dúvidas permanecem por confirmar.
4. tratamento da asma
4.1 β2 agonistas
β2 agonistas actuam principalmente em β2 receptores no músculo liso das vias aéreas, activando a adenilato ciclase e relaxando o músculo liso brônquico, sendo por isso a primeira escolha para controlar os ataques de asma. β2 agonistas estão divididos em curto-acto (acção mantida por 4–6h) e longo-acto (acção mantida por 12h), e os agentes de curto-acto habitualmente utilizados na prática clínica incluem Salbutamol, fenoterol, levosalbutamol, terbutalina, etc. Inalação de aerossol salbutamol, adultos, 0,2mg por inalação, se necessário ou 3 vezes por dia. As preparações de longa acção incluem formoterol, salmeterol, etc. Formoterol em comprimidos, adultos, 40ug oralmente duas vezes por dia. Os agonistas beta2 de curta duração são utilizados para aliviar os sintomas da asma, mas o uso excessivo prolongado pode causar uma perda parcial da sua eficácia, ou seja, o desenvolvimento da chamada resistência aos medicamentos. A utilização a longo prazo de agonistas beta2 sozinhos e em doses excessivas deve, portanto, ser evitada.
4.2 Terapia hormonal
Os glicocorticóides inibem a migração e activação de células inflamatórias, inibem a produção de citocinas e inibem a libertação de mediadores inflamatórios. O principal tratamento de controlo da asma é o glucocorticosteróides inalados (ICS), que são actualmente os medicamentos mais eficazes para o controlo da asma e têm as vantagens de fortes efeitos anti-inflamatórios locais, acção directa dos medicamentos, pequenas doses e alta segurança sistémica com menos efeitos adversos. Quando a dose máxima recomendada de inalação não é eficaz, a dosagem de glicocorticóides inalados pode ser aumentada. Se a inalação de glucocorticosteróides em aerossol ou pó seco não for eficaz, pode ser substituída por inalação de aerossol com uma bomba de ar. Os glucocorticosteróides orais de curto prazo ou medicação intravenosa podem ser utilizados se necessário, mas é importante notar que doses elevadas de glucocorticosteróides inalatórios ou orais de longo prazo podem ter alguns efeitos secundários. Embora a inalação de doses mais elevadas do que as recomendadas pelas directrizes actuais seja também uma opção razoável, infelizmente, FardonTC et al. descobriram que quando a quantidade de budesonida inalada foi significativamente aumentada, o aumento da eficácia não foi tão pronunciado como o aumento dos efeitos secundários. Em contraste, DahlR et al. descobriram que a ciclesonida era menos biodisponível em doses mais elevadas, o que sugeriria que também tem menos efeitos secundários sistémicos em doses mais elevadas.
4.3 Antagonistas do leucotrieno
Os moduladores de leucotrieno incluem antagonistas dos receptores de cisteína leucotrieno e inibidores da síntese de leucotrieno com broncodilatador suave, alívio dos sintomas, melhoria da função pulmonar, redução da inflamação das vias aéreas e redução da deterioração, principalmente montelukast. Estudos recentes descobriram que os moduladores do leucotrieno são uma terapia adjuvante promissora para a asma, uma vez que as hormonas não inibem a biossíntese do leucotrieno nem a sua actividade biológica. Dahle et al. descobriram que especialmente na asma da aspirina, onde a terapia hormonal já está disponível, a função pulmonar e a qualidade de vida podem ser muito bem melhoradas.
5. novos desenvolvimentos no tratamento da asma refractária
5.1 Anticorpos monoclonais anti-IgE
Em 2006, a GINA recomendou uma baixa dose de glucocorticóides orais ou terapia anti-IgE nos casos em que o controlo da asma não foi alcançado após uma combinação de hormonas inalatórias de alta dose e vários outros medicamentos terapêuticos contra a asma. Os anticorpos monoclonais anti-IgE inibem a ligação dos IgE aos receptores nos mastócitos e basófilos e mostram uma boa eficácia na asma alérgica com aumento dos níveis séricos de IgE no organismo. Pode reduzir os níveis de IgE sem soro em 95%.
WalkerS et al. descobriram num estudo retrospectivo que o uso de Sorrel em doentes asmáticos que já estavam estáveis com hormonas inaladas reduziu o número e a duração das exacerbações e reduziu as admissões hospitalares em 96%. Embora o Sorrel tenha demonstrado ser um tratamento eficaz para a asma em ensaios clínicos, são necessárias mais provas clínicas na asma refractária. Ainda não é utilizado clinicamente na China e tem sido utilizado clinicamente no estrangeiro, mas a sua aplicação clínica é também limitada pelo seu elevado preço.
5.2 Terapia combinada à base de glicocorticóides
GINA 2006 sublinha que a LABA não deve ser utilizada sozinha no tratamento da asma a menos que combinada com uma dose adequada de ICS. a combinação de ICS e LABA tem efeitos anti-inflamatórios e antiasmáticos sinérgicos. A combinação de uma ICS e uma LABA tem efeitos sinérgicos anti-inflamatórios e antiasmáticos, resultando numa eficácia equivalente a (ou melhor do que) aquela alcançada com doses duplicadas de ICS apenas, aumentando a adesão dos pacientes e reduzindo os efeitos adversos associados a doses maiores de ICS. É particularmente adequado para o tratamento a longo prazo de pacientes com asma persistente moderada a grave, mas deve ser utilizado em combinação com LABA e ICS sob supervisão médica. Nos últimos anos, não é necessário aumentar a quantidade de glicocorticóides inalados em pacientes com asma persistente grave, mas sim defender a terapia combinada a fim de evitar os efeitos adversos de doses excessivas de glicocorticóides. Terapia combinada: é uma combinação de glicocorticóides e agonistas beta2 inalados de acção prolongada, tais como fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol; a ICS mais teofilina pode aliviar os sintomas da asma, melhorar a função pulmonar e reduzir a hiper-responsividade das vias respiratórias em doentes com asma ligeira a moderada, e a sua eficácia é equivalente a 2 vezes a dose de ICS; quando os doentes com asma ligeira a moderada não conseguem controlar os seus sintomas com ICS inalada em doses baixas, também podem ser adicionados com teofilina de libertação lenta; ICS e os modificadores do receptor leucotrieno zallustat ou montelukast, ICS de baixa dose + montelukast melhora significativamente a função pulmonar e reduz os sintomas da asma durante o dia e o número de despertares nocturnos em comparação com a ICS apenas de baixa dose.
5.3 Brônquio-Termoplastia (BT)
A termoplastia brônquica é uma nova técnica intervencionista para a ablação hipertérmica do músculo liso das vias aéreas, que reduz a contracção anormal do músculo liso, aliviando assim a espasticidade do músculo liso durante um ataque de asma e atingindo assim um objectivo terapêutico. Este tratamento destina-se a doentes asmáticos que tiveram pouco sucesso com múltiplos tratamentos com medicamentos. A teoria foi investigada pela primeira vez em animais em 2000 pela Asthmatx, Universidade de Stanford, Universidade da Califórnia, Universidade McMaster e sete outras instituições. 2006 assistiu ao início dos ensaios clínicos com a BT, com um consórcio de 29 instituições médicas em todo o mundo, incluindo 17 hospitais dos EUA. Nos últimos anos, os ensaios clínicos realizados por estas diferentes instituições produziram resultados semelhantes, nomeadamente uma melhoria significativa dos sintomas da asma, uma redução do número de ataques, uma redução da quantidade de hormonas utilizadas durante os ataques e, portanto, algum controlo da asma e uma melhoria significativa da qualidade de vida em doentes com asma refractária. Nos estudos com animais e humanos que foram realizados, não foram encontrados efeitos adversos graves com a BT, mas como tratamento invasivo, é importante garantir a segurança durante o procedimento. Devido à curta duração dos ensaios clínicos de investigação, a eficácia a longo prazo, os efeitos adversos e o impacto na qualidade de vida da BT continuam por testar.
5.4 Terapia de biofeedback
A terapia de biofeedback, também conhecida como terapia de ensino-ensino biológico, ou aprendizagem fito neural, é uma nova técnica/abordagem psicoterapêutica desenvolvida com base na terapia comportamental. Entre as várias abordagens ao biofeedback, o biofeedback de variabilidade do ritmo cardíaco é actualmente uma das promissoras. Embora os seus mecanismos fisiológicos sejam actualmente desconhecidos, uma série de ensaios controlados aleatorizados descobriu que o biofeedback para aumentar o HRV melhora a função pulmonar e reduz os sintomas da asma e o uso de medicamentos. Embora alguns pacientes neste estudo fossem asmáticos graves, não ocorreram consequências graves, podendo ser utilizado como um dos tratamentos complementares para a asma refractária.
5.5 Utilização de imunomoduladores
SpahnJD et al. demonstraram que os doentes asmáticos tratados com hormonas orais a longo prazo foram significativamente reduzidos no uso de hormonas e nas admissões hospitalares através da administração intravenosa de imunoglobulina a longo prazo, possivelmente através da inibição sinergética da activação linfocitária por dexametasona e do aumento da actividade dos receptores hormonais após 3 – 6 meses de utilização, em asma resistente a hormonas e asma não resistente a hormonas. Aplicação intravenosa de imunoglobulina, 0,5 – 1,0 g/(kg-dose), uma vez por mês durante 5 meses. Embora este tratamento tenha efeitos secundários mínimos e seja bem tolerado pelo paciente, o elevado custo e inconveniência da administração intravenosa contínua torna-o muito limitado na asma refratária.
O uso de medicamentos imunossupressores, tais como o metotrexato, sais de ouro e ciclosporina A, têm sido utilizados por Kabra et al. como terapia de substituição hormonal para a asma dependente de hormonas. Contudo, estes medicamentos são eficazes em apenas cerca de 60% dos pacientes e não melhoram a função pulmonar e têm um elevado nível de efeitos secundários tóxicos. O uso de sais de ouro foi demonstrado pela Frew para reduzir o uso de hormonas em doses elevadas, mas com graves efeitos secundários, e a ciclosporina A demonstrou melhorar a função pulmonar e reduzir o número de exacerbações, com uma redução moderada no uso de hormonas. O metotrexato 5 – 25mg/semana durante 4 – 6 semanas, precisa de ser utilizado durante mais de 24 semanas, os efeitos adversos são grandes, para além de náuseas, vómitos, úlceras de mucosa, a função hepática é facilmente prejudicada, a medula óssea é facilmente suprimida, e é propensa a infecções fúngicas secundárias.
5.6 Transplante de células estaminais
As células estaminais são células com potencial de auto-renovação e diferenciação, capazes de produzir células funcionais altamente diferenciadas, que se podem diferenciar em vários tipos de células e órgãos. Weiss et al. descobriram que as células estaminais mesenquimais derivadas da medula óssea reduziram a hiper-reactividade das vias aéreas e a eosinofilia no lavado brônquico de ratos após a estimulação OVA. ), um tipo de célula estaminal pluripotente, e descobriu que as células protegiam os ratos de sintomas alérgicos e asmáticos graves, sugerindo que este efeito protector é provável devido à capacidade das células de normalizar a resposta inflamatória em duas fases típica do corpo, que frequentemente se torna desequilibrada no caso de asma grave.
Em conclusão, o tratamento da asma refratária ainda é difícil e a nossa gestão clínica está dividida em medidas de emergência durante ataques agudos e tratamento durante a remissão. Medidas de emergência em ataques agudos: Em primeiro lugar, o tratamento habitual para ataques agudos de asma grave deve ainda ser seguido (ver tópicos relacionados), com inalação de suficientes estimulantes receptores β2, de preferência albuterol na sua forma original, uma vez de 20 em 20 minutos, três vezes seguidas ou mesmo uma nebulização contínua. Se houver um historial de asma letal, considere a intubação traqueal precoce, administração endotraqueal e rubor alveolar após a intubação traqueal. Quando os resultados actuais com agonistas beta2 são fracos, é importante padronizar o uso correcto da aminofilina para além da concomitante estimulação sistémica do glucocorticoide. Em remissão, o primeiro passo é combinar glicocorticóides com antagonistas inalatórios de acção prolongada β2 agonistas; ou adicionar teofilina de libertação prolongada e antagonistas dos receptores de leucotrieno; ou tomar glicocorticóides e antagonistas dos receptores de leucotrieno, imunomoduladores, termoplastia brônquica e muitos outros métodos e técnicas novas utilizadas selectivamente em combinação de acordo com as condições.