Emtricitabine Tenofovir Tablets Instruções

Data de aprovação.
Data da revisão.
Emtricitabine Tenofovir Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a supervisão do seu médico
aviso: grave deterioração aguda da hepatite b após o tratamento
Os comprimidos de tenofovir emtricitabina não estão aprovados para o tratamento da infecção crónica pelo vírus da hepatite B (HBV) e a segurança e eficácia dos comprimidos de tenofovir emtricitabina não foram estabelecidas em doentes co-infectados com HBV e VIH-1. Foram relatadas exacerbações agudas graves da hepatite B em doentes co-infectados com HIV-1 e HBV que interromperam a administração de comprimidos de tenofovir de emtricitabina. Por conseguinte, os doentes infectados com HBV que interrompam os comprimidos de tenofovir emtricitabina devem ser monitorizados de perto quanto à função hepática, incluindo o acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos vários meses. Se as condições forem apropriadas, os pacientes podem ser autorizados a iniciar a terapia anti-vírus da hepatite B (ver [Precauções]).
 Nome da droga].
Nome genérico: Emtricitabine Tenofovir Tablets
Nome inglês: Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets
Hanyu Pinyin: Enqutabin Tinuofuwei Pian
Ingredientes
Este produto é uma preparação composta. Cada comprimido contém 200mg de Emtricitabine e 300mg de Tenofovir Disoproxil Fumarate.
Imóveis
Este produto é um comprimido revestido com película azul clara, que aparece branco ou esbranquiçado após a remoção do revestimento.
Indicações
O tenofovir emtricitabina é indicado para utilização em combinação com outros agentes anti-retrovirais para o tratamento da infecção pelo VIH-1 em adultos e crianças com 12 anos ou mais.
Ao iniciar a utilização deste produto para o tratamento da infecção pelo VIH-1, devem ser considerados os seguintes factores.
● Não é recomendado que este produto seja utilizado como componente de um regime de triplo nucleósido.
● este produto não deve ser combinado com emtricitabina, tenofovir dipivoxil, propofol tenofovir, lamivudina ou uma combinação em dose fixa contendo os três.
● Nos pacientes que receberam tratamento, este produto deve ser administrado de acordo com os resultados laboratoriais e o historial do tratamento do paciente.
Especificações]
Cada comprimido contém 200mg de emtricitabina e 300mg de fumarato de tenofovir disoproxil (como C8H10FN3O3S e C19H30N5O10P-C4H4O4 respectivamente).
Dosagem]
A dose recomendada para adultos e doentes pediátricos com 12 anos ou mais, pesando 35 kg ou mais, é um comprimido tomado por via oral uma vez por dia com alimentos ou sozinho.
Ajuste da dose em doentes com insuficiência renal
A exposição aos medicamentos aumenta significativamente quando se administra fumarato de emtricitabina ou tenofovir disoproxil em doentes com insuficiência renal moderada a grave (ver “Emtricitabine or tenofovir disoproxil fumarate Drug Factsheet”). Para pacientes com uma depuração de base de creatinina de 30 a 49 mL/min, o intervalo de dosagem para tenofovir emtricitabina deve ser ajustado como recomendado no Quadro 1. O intervalo de dosagem aqui recomendado baseia-se em dados farmacocinéticos modelados de uma única dose em pacientes não infectados pelo HIV. A segurança e eficácia destes ajustes dos intervalos de dosagem recomendados não foram clinicamente avaliados em doentes com insuficiência renal moderada a grave e a resposta clínica ao tratamento e função renal deve ser acompanhada de perto nestes doentes (ver [Precauções]).
Em doentes com insuficiência renal ligeira, não é necessário ajuste da dose (clearance de creatinina 50 a 80 mL/min). Para pacientes pediátricos com insuficiência renal, não são fornecidos dados disponíveis para a dose recomendada.
Quadro 1 Ajuste da dose para pacientes com depuração de creatinina alterada
 Depuração de creatinina (mL/min)a³5030 a 49<30
(incluindo pacientes que requerem hemodiálise) Os intervalos de dosagem recomendados não devem ser tomados a cada 24 horas a cada 48 horas para tenofovir emtricitabina a. Calculados utilizando o peso corporal ideal (magro).
Em doentes com insuficiência renal ligeira, a depuração estimada de creatinina, fósforo sérico, glucose da urina e proteína da urina deve ser monitorizada regularmente (ver [Precauções]).
[Reacções adversas].
Experiência em ensaios clínicos
Uma vez que os ensaios clínicos são realizados sob uma variedade de condições diferentes, a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos de um medicamento não pode ser directamente comparada com a incidência em ensaios clínicos de outro medicamento e pode não reflectir a incidência real observada.
Experiência em ensaios clínicos em sujeitos adultos
O estudo 934 foi um ensaio clínico controlado positivo de efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarate e as reacções adversas mais comuns (incidência maior ou igual a 10%, de qualquer gravidade) no estudo foram diarreia, náuseas, fadiga, dores de cabeça, tonturas, depressão, insónia, pesadelos e erupções cutâneas invulgares. A incidência de reacções adversas no tratamento (graus 2 a 4) que ocorreram em mais ou igual a 5% dos sujeitos de qualquer um dos grupos de tratamento neste estudo são mostradas no Quadro 2.
A descoloração da pele, manifestada como hiperpigmentação das palmas das mãos e/ou dos pés, é geralmente suave e assintomática. O mecanismo e o significado clínico disto não é conhecido.
Estudo 934 – Reacções adversas observadas no tratamento: no Estudo 934, 511 sujeitos sem terapia anti-retroviral receberam emtricitabina (FTC) + fumarato de tenofovir disoproxil (TDF) em combinação com efavirenz (EFV) (N=257) ou zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC) em combinação com efavirenz (N=254) 144 semanas. A idade média dos sujeitos era de 40 anos (20-73 anos) e a maioria dos sujeitos eram do sexo masculino (88%). No total, 65% eram brancos, 17% eram negros e 13% eram hispânicos. As reacções adversas observadas neste estudo foram geralmente consistentes com as observadas após o uso de fumarato de emtricitabina e/ou tenofovir disoproxil noutros estudos de sujeitos que tinham ou não recebido tratamento (Quadro 2).
Quadro 2 Reacções adversas (Graus 2 a 4) que ocorrem em tratamentos seleccionados com uma incidência de ³5% em qualquer um dos grupos de tratamento do Estudo 934 (semanas 0 a 144)
 FTC+TDF+EFVbAZT/3TC+EFVN=257N=254 Perturbações gastrointestinais Diarreia 9%5% Náusea 9%7% Vómito 2%5% Perturbações sistémicas e do local de administração Fadiga 9%8% Infecções e infestações Sinusite 8%4% Infecções do tracto respiratório superior 8%5% Nasofaringite 5%3% Perturbações neurológicas Cefaleias 6%5% Tonturas 8%7% Psiquiatria Depressão 9% 7% Insónia5%7% Pele e perturbações do tecido subcutâneo Eventos erupções cutâneasc7%9% a. A incidência de reacções adversas é baseada em todos os eventos adversos que ocorrem no tratamento, quer estejam ou não relacionados com o medicamento em estudo.
b. Os sujeitos que receberam fumarato de emtricitabina + tenofovir disoproxil combinado com efavirenz foram mudados para receber tenofovir de emtricitabina combinado com efavirenz nas semanas 96 a 144 do ensaio.
c. As erupções incluem erupções cutâneas, erupções exfoliantes, erupções generalizadas, erupções maculopapulares, erupções maculopapulares, erupções com prurido e erupções bolhosas.
 Além dos eventos adversos descritos acima no Estudo 934, outros eventos adversos com uma incidência de 5% em ensaios clínicos que receberam fumarato de emtricitabina ou tenofovir disoproxil em combinação com outros agentes anti-retrovirais incluíram ansiedade, artralgia, tosse aumentada, dispepsia, febre, mialgia, dor, dor abdominal, dores nas costas, anomalias sensoriais, neuropatia periférica (incluindo neurite periférica e neuropatia), pneumonia e rinite.
Anomalias de laboratório.
As anomalias laboratoriais observadas neste ensaio foram geralmente consistentes com as observadas noutros ensaios realizados com emtricitabina e/ou fumarato de tenofovir disoproxil (Quadro 3).
Quadro 3 Anomalias laboratoriais significativas em sujeitos com uma incidência de ³1% em qualquer dos grupos de tratamento do Estudo 934 (semanas 0 a 144)
 FTC+TDF+EFVaAZT/3TC+EFVN=257N=254 Todos ≥ grau 3 anormalidades de laboratório 30% 26% Colesterol de jejum (>240mg/dL) 22% 24% Creatina cinase
(Machos: >990U/L)
(Feminino: >845U/L) 9%7% Amilase sérica (>175U/L) 8%4% Fosfatase alcalina (>550U/L) 1% 0% AST
(Machos: >180 U/L)
(Feminino: >170 U/L) 3%3% ALT
(Machos: >215 U/L)
(Feminino: >170 U/L) 2%3%Hemoglobina (<8,0 mg/ dL)
0%4% hiperglicemia (>250 mg/dL) 2%1% hematúria (>75 RBC/HPF) 3%2% glicosúria (≥3+) <1%1% neutrófilos (<750/mm3) 3%5% triglicéridos de jejum (>750 mg/dL) 4%2% Semanas 96 a 144 deste ensaio, indivíduos que recebem emtricitabina + fumarato de tenofovir disoproxil combinado com efavirenz Os sujeitos foram mudados para receber tenofovir emtricitabina combinado com efavirenz.
 Além das anormalidades laboratoriais descritas acima no Estudo 934, ensaios clínicos que receberam fumarato de emtricitabina ou tenofovir disoproxil em combinação com outros agentes anti-retrovirais mostraram elevações de bilirrubina de grau 3/4 (>2,5’ULN), elevações de amilase pancreática (>2,0’ULN), glicemia elevada ou diminuída (<40 ou >250 mg/dL ), e lipase sérica elevada (>2,0’ULN) em até 3% das anomalias de laboratório.
Ensaios clínicos em sujeitos pediátricos com 12 anos de idade (e mais velhos)
Emtricitabina: Nos dois maiores ensaios clínicos pediátricos abertos (N=116), foram observadas anemia e hiperpigmentação em 7% e 32% dos sujeitos tratados com emtricitabina em crianças (3 meses de idade a menos de 18 anos), respectivamente, para além das reacções adversas relatadas em adultos. Para informações adicionais, consulte por favor a informação instrucional da Emtricitabine.
Fumarato de tenofovir disoproxil: Num ensaio clínico pediátrico em sujeitos com 12 anos ou mais mas com menos de 18 anos de idade, as reacções adversas observadas em sujeitos pediátricos tratados com fumarato de tenofovir disoproxil foram semelhantes aos resultados do ensaio clínico em adulto (ver [Precauções]).
Experiência pós-comercialização.
Foram identificadas as seguintes reacções adversas durante a utilização de fumarato de tenofovir disoproxil após a aprovação. Não foram identificadas reacções adversas adicionais durante a utilização de emtricitabina após a aprovação. Como as reacções pós-comercialização são comunicadas voluntariamente e a dimensão da população da sua fonte é desconhecida, não é possível estimar com fiabilidade a sua frequência ou estabelecer uma relação causal entre elas e a exposição a drogas.
Perturbações do sistema imunitário
Reacções alérgicas, incluindo angioedema.
Perturbações metabólicas e nutricionais
acidose láctica, hipocalemia, hipofosfatemia.
Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais
Perturbação respiratória.
Perturbações gastrintestinais
Pancreatite, aumento da amilase e dores abdominais.
Perturbações Hepatobiliares
Fígado gordo, hepatite, enzimas hepáticas elevadas (mais comummente AST, ALT, GGT).
Pele e perturbações do tecido subcutâneo
erupções cutâneas.
Perturbações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo
rabdomiólise, osteocondrose (manifestada como dor óssea, que pode resultar em fracturas), miastenia gravis, miopatia.
Perturbações renais e urinárias
insuficiência renal aguda, insuficiência renal, necrose tubular aguda, síndrome de Fanconi, lesões tubulares proximais, nefrite intersticial (incluindo casos agudos), uremia nefrogénica, insuficiência renal, creatinina elevada, proteinúria, poliúria.
doença sistémica e de administração do local
Fraqueza.
As seguintes reacções adversas (já listadas nas rubricas do sistema corporal acima) podem ser causadas por lesões tubulares proximais: rabdomiólise, osteocondrose, hipocalemia, miastenia, miopatia, hipofosfatemia.
Contra-indicações]
Contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao tenofovir, fumarato de dipivoxil do tenofovir, emtricitabina ou qualquer um dos excipientes.
[Precauções].
Infecção pelo HBV
Recomenda-se o teste do vírus da hepatite B crónica (HBV) em todas as populações antes de se iniciar o tratamento com tenofovir emtricitabina. O tenofovir emtricitabina não está aprovado para o tratamento da infecção crónica pelo HBV e a segurança e eficácia do tenofovir emtricitabina em doentes com infecção pelo HBV não foi demonstrada. Foram relatadas exacerbações agudas graves da hepatite B em doentes com co-infecção pelo HBV e VIH-1 após interrupção da terapia com tenofovir emtricitabina. Alguns doentes infectados com HBV tratados com emtricitabina sofreram um agravamento da hepatite B com desregulação hepática e insuficiência hepática. Os doentes infectados com HBV que subsequentemente interrompam o tratamento com tenofovir emtricitabina devem ser monitorizados de perto quanto à função hepática, incluindo o acompanhamento clínico e laboratorial, durante pelo menos vários meses após a interrupção do tratamento. Os doentes podem ter de reiniciar a terapia anti-vírus da hepatite B se as condições forem adequadas. A vacinação deve ser administrada a indivíduos não infectados pelo HBV.
Deficiência renal emergente ou mais grave
A emtricitabina e o tenofovir são eliminados principalmente pelos rins. Tem sido relatada deficiência renal com fumarato de tenofovir disoproxil, incluindo casos de insuficiência renal aguda e síndrome de Fanconi (lesão tubular renal com hipofosfatemia grave) (ver [Reacções adversas]).
Recomenda-se que a depuração estimada de creatinina seja avaliada em todas as populações antes do início da terapia e quando clinicamente apropriado durante o tratamento do tenofovir com emtricitabina. Em doentes em risco de disfunção renal (incluindo aqueles que sofreram eventos renais enquanto previamente tratados com HEPSERATM), recomenda-se que a depuração estimada de creatinina, fósforo sérico, glucose da urina e proteína da urina seja avaliada antes do início da terapia com tenofovir emtricitabina e periodicamente durante a terapia com tenofovir emtricitabina.
O uso concomitante de tenofovir emtricitabina com agentes nefrotóxicos, tais como doses elevadas ou múltiplos anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs), ou o uso demasiado próximo entre si, deve ser evitado (ver [Interacções medicamentosas]). Foram relatados casos de insuficiência renal aguda após o início de terapia com altas doses ou múltiplas NSAID em doentes infectados com VIH com desempenho estável na terapia de fumarato de tenofovir disoproxil e com factores de risco de disfunção renal. Alguns doentes necessitam de hospitalização e terapia de substituição renal. Se os doentes estiverem em risco de disfunção renal, devem ser consideradas alternativas aos AINEs, se necessário.
Dor óssea persistente ou agravante, dores nas extremidades, fracturas e/ou dores musculares ou fraqueza muscular podem ser manifestações clínicas de lesões tubulares proximais e devem levar os doentes em risco a submeterem-se a uma avaliação da função renal.
Tratamento da infecção pelo VIH-1
Recomenda-se que o intervalo de dosagem de tenofovir emtricitabina seja ajustado em todos os doentes com uma depuração estimada de creatinina de 30-49 mL/min e que a função renal seja monitorizada de perto (ver [Dosagem]). Não existem dados de segurança ou eficácia disponíveis em doentes com insuficiência renal que recebem tenofovir emtricitabina de acordo com esta directriz de dosagem, pelo que a utilidade potencial do tratamento com tenofovir emtricitabina e o risco potencial de nefrotoxicidade devem ser avaliados. O tenofovir emtricitabina não deve ser administrado a doentes com uma depuração de creatinina estimada em menos de 30 mL/min ou que necessitem de hemodiálise.
Acidose láctica/severe hepatomegalia com esteatose
A acidose láctica/severe hepatomegalia com esteatose, incluindo casos fatais, foram relatados com análogos nucleósidos, incluindo fumarato de tenofovir disoproxil e emtricitabina (o componente de tenofovir emtricitabina) sozinho ou em combinação com outros agentes anti-retrovirais. O tratamento com tenofovir emtricitabina deve ser suspenso se o paciente desenvolver anomalias clínicas ou laboratoriais sugestivas de acidose láctica ou hepatotoxicidade significativa (que podem incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo que as transaminases não sejam significativamente elevadas).
Co-administração com outros medicamentos
O tenofovir emtricitabina é uma combinação em dose fixa de fumarato de emtricitabina e tenofovir disoproxil. Não combinar tenofovir emtricitabina com outros medicamentos contendo emtricitabina ou tenofovir disoproxil fumarate, ou com propofol tenofovir, incluindo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarate, rilpivirina/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarate, emtricitabina/propofol tenofovir, emtricitabina, everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir, rilpivirina/emtricitabina/propofol tenofovir, emtricitabina, propofol tenofovir ou tenofovir disoproxil fumarato em combinação. Devido à semelhança da emtricitabina à lamivudina, não co-administrar FTC/TDF com outros medicamentos contendo lamivudina, incluindo lamivudina/zidovudina, lamivudina/lategravir, sulfato de abacavir/lamivudina, dotepamil, ou sulfato de abacavir/lamivudina/zidovudina. O tenofovir emtricitabina não deve ser utilizado em combinação com o adefovir.
Efeitos ósseos do fumarato de tenofovir disoproxil
Densidade mineral óssea
Em ensaios clínicos em adultos infectados com VIH-1 e em ensaios clínicos em indivíduos não infectados com VIH-1, o fumarato de tenofovir disoproxil foi associado a um ligeiro aumento na redução da densidade mineral óssea (BMD) e a um aumento dos marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo, indicando um aumento da rotação óssea em relação aos controlos (ver [Reacções adversas] e informação de prescrição do fumarato de tenofovir disoproxil). Além disso, os níveis de hormona paratiróide sérica e 1,25 níveis de vitamina D também eram mais elevados em sujeitos tratados com fumarato de tenofovir disoproxil.
Foram realizados ensaios clínicos avaliando o fumarato de tenofovir disoproxil em sujeitos pediátricos e adolescentes. Em condições normais, o BMD foi rapidamente elevado em doentes pediátricos. O efeito ósseo em indivíduos infectados com HIV-1 com idades compreendidas entre os 2 anos e menos de 18 anos foi semelhante ao observado em indivíduos adultos, mostrando uma maior rotação óssea. O aumento do BMD sistémico foi menor em sujeitos pediátricos infectados com HIV-1 tratados com fumarato de tenofovir disoproxil em relação aos controlos. Foram observadas tendências semelhantes em sujeitos adolescentes com infecção crónica por hepatite B com idades compreendidas entre os 12 anos e menos de 18 anos. O crescimento ósseo (altura) demonstrou não ser afectado em todos os ensaios pediátricos. Para mais informações, consultar a informação de prescrição de fumarato de disoproxil do Tenofovir.
Não é conhecido o efeito das alterações da BMD e dos marcadores bioquímicos associados ao fumarato de tenofovir disoproxil na saúde óssea a longo prazo e no risco futuro de fractura. A avaliação da BMD deve ser considerada em pacientes adultos e pediátricos com fracturas patológicas ou outros factores de risco de osteoporose ou perda óssea. Embora não tenham sido realizados estudos sobre os efeitos da suplementação com cálcio e vitamina D, tal suplementação pode ser benéfica para todos os pacientes. Em caso de suspeita de anomalias ósseas, deve ser realizada uma consulta apropriada.
Defeitos de mineralização
Foram relatados casos de osteocondrose (associada a lesões tubulares renais proximais que se apresentam como dor óssea ou dor nas extremidades, podendo levar à fractura) em associação com o uso de fumarato de tenofovir disoproxil (ver [REACÇÕES ADVERSAS]). Foram relatadas artralgia e dores musculares ou fraqueza muscular em casos de lesões tubulares renais proximais. A hipofosfatemia e a osteocondrose secundária à tubulopatia renal proximal devem ser consideradas em doentes em risco de disfunção renal que apresentem sintomas ósseos ou musculares persistentes ou agravados durante o tratamento com produtos contendo fumarato de tenofovir disoproxil (ver [PRECAUÇÕES]).
Síndrome inflamatória de reconstituição imunitária
A síndrome inflamatória de reconstituição imunitária tem sido relatada em doentes que recebem terapia de combinação anti-retroviral incluindo tenofovir emtricitabina. Durante a fase inicial da terapia combinada ARV, os doentes imuno-responsivos correm o risco de desenvolver uma resposta inflamatória a infecções oportunistas recalcitrantes ou residuais (por exemplo, infecção por Mycobacterium tuberculosis, citomegalovírus, pneumonia por Yersinia (PCP) ou tuberculose), para as quais é necessária uma avaliação e tratamento adicionais.
Além disso, a desregulação auto-imune (por exemplo, doença de Graves, polimiosite e síndrome de Guillain-Barre) foi relatada durante o curso da reconstituição imunitária, no entanto, o momento do início é mais variável e pode também ocorrer dentro de alguns meses após o início do tratamento.
Falha virológica precoce
Ensaios clínicos em indivíduos infectados com VIH-1 demonstraram a menor utilidade global de certos regimes de medicamentos contendo apenas três inibidores de transcriptase reversa de nucleósidos em comparação com regimes de medicamentos triplos contendo dois inibidores de transcriptase reversa de nucleósidos (NRTIS) e um inibidor de transcriptase reversa de não-nucleosídeos (NNRTI) ou um inibidor de protease do VIH-1. Em particular, foram relatadas falhas virológicas precoces e substituição de alta resistência. Os regimes triplos de nucleósidos devem, portanto, ser utilizados com cautela. Os doentes tratados com regimes de triplo nucleósido devem ser cuidadosamente monitorizados e os regimes melhorados devem ser considerados.
Utilização em mulheres grávidas e lactantes
Classificação de Gravidez dos EUA Categoria B
Resumo dos riscos
O tenofovir emtricitabina foi avaliado num número limitado de mulheres durante a gravidez e o período pós-parto. Os dados humanos e animais disponíveis sugerem que o tenofovir emtricitabina não aumenta o risco de grandes defeitos de nascença em geral em comparação com as taxas de fundo. No entanto, não foram realizados ensaios adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos humanos não excluem a possibilidade de danos, o tenofovir emtricitabina só deve ser utilizado na gravidez se for realmente necessário.
Considerações clínicas
Desde Julho de 2011, o Registo de Gravidez ARV tem recebido relatórios de estudos prospectivos de 764 e 1219 casos de exposição a regimes contendo emtricitabina e tenofovir no início da gravidez, 321 e 455 casos em meia gravidez, e 140 e 257 casos no final da gravidez, respectivamente. No início da gravidez, a taxa de defeitos de nascença foi de 18/764 (2,4%) no grupo contendo emtricitabina em comparação com 27/1219 (2,2%) no grupo contendo tenofovir, e no meio/fim da gravidez, a taxa de defeitos de nascença foi de 10/461 (2,2%) no grupo contendo emtricitabina em comparação com 15/714 (2,1%) no grupo contendo tenofovir. Na população de referência norte-americana de mulheres grávidas, a taxa de defeitos congénitos foi de 2,7%. Não foi observada qualquer correlação entre a emtricitabina ou tenofovir e defeitos de nascença globais na RPA.
Dados sobre animais
Emtricitabina: Estudos de toxicidade embrionária e fetal não mostraram aumento na incidência de variação fetal e malformações em ratos e coelhos expostos à emtricitabina em cerca de 60 e 120 vezes superior à dose humana diária recomendada, respectivamente.
Fumarato de tenofovir disoproxil: Estudos de reprodução em ratos e coelhos em doses até 14 e 19 vezes superiores às doses humanas, comparadas com base na área de superfície corporal, não mostraram evidências de diminuição da fertilidade ou danos aos embriões devido ao tenofovir.
Mulheres amamentando: Os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças dos EUA recomendam que as mulheres infectadas pelo VIH-1 não amamentem os seus bebés para evitar o risco de transmissão do VIH-1 após o nascimento. Estudos humanos têm demonstrado que tanto o tenofovir como a emtricitabina são segregados no leite humano. Como o risco de exposição infantil a baixos níveis de emtricitabina e tenofovir é desconhecido, as mães devem ser convidadas a não amamentar se estão a receber tratamento de tenofovir com emtricitabina.
Emtricitabina
Amostras de leite materno obtidas de 5 mulheres infectadas com HIV-1 mostraram que a emtricitabina foi segregada no leite humano. Os bebés amamentados cujas mães estão a receber emtricitabina estão em risco de desenvolver resistência à emtricitabina. Outros riscos associados à emtricitabina não são conhecidos para bebés amamentados cujas mães estão a receber emtricitabina.
Fumarato de tenofovir disoproxil
Amostras de leite materno obtidas de 5 mulheres infectadas com HIV-1 mostraram que o tenofovir foi segregado no leite humano. Os riscos associados ao tenofovir, incluindo o risco de resistência à emtricitabina, não são conhecidos para os bebés amamentados cujas mães estão a ser tratadas com fumarato de disoproxil tenofovir.
[Dosagem pediátrica].
O tenofovir emtricitabina só deve ser administrado a doentes pediátricos com 12 anos ou mais e com peso superior ou igual a 35 kg. A segurança e eficácia do tenofovir emtricitabina em doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade ou com peso inferior a 35 kg não foram estabelecidas (ver [Precauções], [Reacções adversas], [Farmacocinética]).
[Uso geriátrico].
Os ensaios clínicos de fumarato de emtricitabina e tenofovir disoproxil não registaram um número suficiente de sujeitos com 65 anos ou mais para determinar se a sua resposta era diferente da dos sujeitos mais jovens. Em geral, as doses devem ser escolhidas com cautela em pacientes idosos, tendo em conta que têm funções hepáticas, renais e cardíacas reduzidas e estão em maior risco de doença concomitante ou de serem tratadas com outros medicamentos.
[Interacções medicamentosas].
Os ensaios de interacção medicamentosa não foram realizados utilizando comprimidos de tenofovir emtricitabina. Foram realizados ensaios separados de interacção medicamentosa com emtricitabina e fumarato de tenofovir disoproxil (um componente de comprimidos de tenofovir de emtricitabina). Esta secção descreve as interacções medicamentosas clinicamente relevantes observadas em ensaios que utilizam fumarato de emtricitabina e de tenofovir disoproxil (ver [Farmacocinética]).
Dehidroximetildeoxinossina
Deve ter-se cuidado quando se co-administra o tenofovir emtricitabina com desidroinosite e os pacientes que recebem a combinação devem ser monitorizados de perto quanto a reacções adversas associadas ao desidroinosite. O desidroximorfone deve ser descontinuado em doentes que tenham sofrido reacções adversas associadas ao desidroximorfone.
Quando o fumarato de tenofovir disoproxil foi co-administrado com desidroinosina, o Cmax e o AUC de desidroinosina foram significativamente aumentados (ver [Farmacocinética]). O mecanismo desta interacção não é conhecido. Concentrações mais elevadas de desidroinosina têm o potencial de causar efeitos adversos associados à desidroinosina, incluindo pancreatite e neuropatia. Foram observadas diminuições na contagem de células CD4+ em doentes que receberam fumarato de tenofovir disoproxil e desoximiosina 400 mg/dia.
Em pacientes com peso >60 kg, a dose de desidroximorfone deve ser reduzida para 250 mg quando co-administrado com tenofovir emtricitabina. Não existem dados sobre o ajuste da dose recomendada de desidroximorfone em pacientes adultos ou pediátricos com peso <60 kg. Quando co-administrado, o tenofovir emtricitabina e o solvente entérico desidroximetildeoxinossina podem ser administrados com o estômago vazio ou com alimentos leves (<400kcal, 20% de gordura).
Inibidores de protease HIV-1
Tenofovir diminui a AUC e Cmin do atazanavir (ver [Farmacocinética]). Quando co-administrado com emtricitabine tenofovir, recomenda-se atazanavir 300mg para administração concomitante com ritonavir 100mg. O tenofovir emtricitabina não deve ser usado em combinação com atazanavir quando ritonavir não está disponível.
A combinação de lopinavir/ritonavir, atazanavir e ritonavir e a combinação de dirinavir e ritonavir mostrou aumentar as concentrações de tenofovir (ver [Farmacocinética]). O fumarato de tenofovir disoproxil é um substrato para os transportadores de P-glycoprotein (P-gp) e proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). Quando o fumarato de tenofovir disoproxil é combinado com inibidores destes transportadores, pode ser observada uma maior absorção. Os pacientes que recebem tenofovir emtricitabina em combinação com lopinavir/ritonavir, atazanavir com ritonavir ou dirinavir com ritonavir devem ser monitorizados de perto para reacções adversas relacionadas com o tenofovir. O tenofovir emtricitabina deve ser descontinuado nos doentes que desenvolvem reacções adversas relacionadas com o tenofovir.
Medicamentos antivirais para a hepatite C
O fumarato de tenofovir disoproxil, tenofovir emtricitabina, sofosbuvir/vipatasvir ou co-administração de leidipivir/sofosbuvir aumentam a exposição ao tenofovir (ver [Farmacocinética]).
As reacções adversas associadas ao fumarato de tenofovir disoproxil devem ser monitorizadas em pacientes que co-administram tenofovir emtricitabina e sofosbuvir/vipatasvir.
Os doentes devem ser monitorizados para reacções adversas associadas ao fumarato de tenofovir disoproxil se não estiverem a utilizar inibidor de protease/ritonavir HIV-1 ou combinações de drogas inibidoras de protease/cobicistato HIV-1 em combinação com tenofovir emtricitabina e letepivir/sofosbuvir.
Se os doentes estiverem a co-administrar tenofovir emtricitabina e ledipavir/sofosbuvir com inibidor de protease HIV-1/ritonavir ou combinações de fármacos inibidores de protease HIV-1/cobicistato em que a segurança do aumento das concentrações de tenofovir não tenha sido confirmada, devem ser considerados regimes alternativos para o HCV ou terapia anti-retroviral. Se for necessária uma combinação, controlar os efeitos adversos associados ao fumarato de tenofovir disoproxil.
Drogas que afectam a função renal
A emtricitabina e o tenofovir são limpos pelo rim principalmente através de uma combinação de filtração glomerular e limpeza tubular activa (ver [Farmacocinética]). Não foram observadas interacções medicamentosas devido à competição pela depuração renal; contudo, a combinação de tenofovir emtricitabina com medicamentos que são activamente depurados pelos túbulos renais pode resultar em concentrações aumentadas de emtricitabina, tenofovir e/ou os medicamentos combinados. Tais medicamentos incluem, mas não estão limitados a, aciclovir, adefovir, cidofovir, ganciclovir, vaxilovir, valganciclovir, aminoglicosídeos (por exemplo, gentamicina) e doses elevadas ou múltiplos AINEs (ver [Precauções]). Os medicamentos capazes de reduzir a função renal podem também aumentar as concentrações séricas de emtricitabina e/ou tenofovir.
Avaliação das interacções medicamentosas
A farmacocinética de estado estável da emtricitabina e do tenofovir não foi afectada pela dosagem combinada em comparação com a dosagem isolada.
Os estudos in vitro e os testes clínicos de interacção farmacocinética medicamentosa indicaram que o potencial para interacções mediadas por CYP entre emtricitabina e tenofovir e outros medicamentos era baixo.
Não foram observadas interacções medicamentosas clinicamente significativas entre emtricitabina e famciclovir, indinavir, stavudine, tenofovir disoproxil fumarate e zidovudine (Tabelas 4 e 5).
Do mesmo modo, não foram observadas interacções clinicamente significativas entre o fumarato de tenofovir disoproxil e efavirenz, metadona, nelfinavir, contraceptivos orais, ribavirina ou sofosbuvir em ensaios realizados em sujeitos saudáveis. (Tabelas 6 e 7).
Quadro 4 Interacções medicamentosas: alterações nos parâmetros farmacocinéticos da emtricitabina na presença de medicamentos co-administradossa
Droga combinada Dose combinada de droga
(mg) Dose de emtricitabina
(mg) Alteração percentual dos parâmetros farmacocinéticos de N-emtricitabinebe
(intervalo de confiança de 90%) CmaxAUCCmin Tenofovir disoproxil fumarato 300 uma vez por dia
×7 dias 200 uma vez por dia
×7 dias17 ⇔ ↑20
(↑12 a ↑29) Zidovudine 300 duas vezes por dia
×7 dias 200 uma vez por dia
×7 dias 27⇔⇔⇔ Indinavir 800 × 1200 × 112⇔⇔ NA Famciclovir 500 × 1200 × 112⇔⇔ NA Stavudine 40 × 1200 × 16⇔⇔ NAa. Todos os ensaios de interacções medicamentosas foram realizados em voluntários saudáveis.
b. ↑ = elevado; ⇔ = sem efeito; NA = não aplicável
 Quadro 5 Interacções medicamentosas: alterações nos parâmetros farmacocinéticos dos fármacos combinados na presença de emtricitabina-a
Droga combinada Dose combinada de droga
(mg) Dose de emtricitabina
(mg) N Alteração percentual dos parâmetros farmacocinéticos da combinação medicamentob
(intervalo de confiança de 90%) CmaxAUCCmin Tenofovir disoproxil fumarato 300 uma vez por dia
×7 dias 200 uma vez por dia
×7 days17⇔⇔Zidovudine 300 duas vezes por dia
×7 dias 200 uma vez por dia
×7 days27↑17
(↑0 a ↑38) ↑13
(↑5 a ↑20) ⇔ indinavir 800 x 1200 x 112 ⇔⇔ NA famciclovir 500 x 1200 x 112 ⇔⇔ NA stavudine 40 x 1200 x 16 ⇔⇔ NAa. Todos os ensaios de interacções medicamentosas foram realizados em voluntários saudáveis.
b. ↑ = elevado; ⇔ = sem efeito; NA = não aplicável
 Quadro 6 Interacções medicamentosas: alterações nos parâmetros farmacocinéticos do tenofovir na presença de fármacos co-administrados
Combinação de medicamentos Combinação de medicamentos (mg) N% Alteração no parâmetro farmacocinético do tenofovirsb
(90% CI) CmaxAUCCmin atazanavirc400 uma vez por dia
’14 dias3314
(8 a 20)24
(21 a 28) 22
(15 a 30) Atazanavir/
Ritonavirc300/100 uma vez por dia 1234
(20 a 51) 37
(30 a 45) 29
(21 a 36) Direnavir/
Ritonavird300/100 duas vezes por dia1224
(8 a 42) 22
(10 a 35) 37
(19 a 57) Indinavir 800 três vezes por dia
‘7 dias1314
(¯3 a 33) ÛÛ Lepidipavir/
Sofosbuvir e,f90/400
Uma vez por dia durante 10 dias 24↑47
(↑37 a ↑58) ↑35
(↑29 a ↑42) ↑47
(↑38 a ↑57) Ledipavir/
Sofosbuvir e,g23↑64
(↑54 a ↑74) ↑50
(↑42 a ↑59) ↑59
(↑49 a ↑70) Lediprevir/
Sofosbuvir h90/400
1 dose diária para 14 days15↑79
(↑56 a ↑104) ↑98
(↑77 a ↑123) ↑163
(↑132 a ↑197) Ledipavir/
Sofosbuvir i90/400
1 dose diária para 10 days14↑32
(↑25 a ↑39) ↑40
(↑31 a ↑50) ↑91
(↑74 a ↑110) Ledipavir/
Sofosbuvirj90/400 uma vez por dia
’10 dias2961
(51 a 72) 65
(59 a 71) 115
(105 a 126) Lopinavir/
Ritonavir 400/100 duas vezes por dia
’14 dias 24Û32
(25 a 38) 51
(37 a 66) Saquinavir/
Ritonavir 1000/100 duas vezes por dia
Duas vezes ’14 dias 35ÛÛ23
(16 a 30) Sofosbuvir k400 dose única 16 ↑25
(↑8 a ↑45) ÛÛÛ sofosbuvir/
Vipatasvir l400/100 uma vez por dia 2455
(43 a 68) 30
(24 a 36)39
(31 a 48) Sofosbuvir/
Vipatavir m400/100 uma vez por dia 2955
(45 a 66)39
(33 a 44)52
(45 a 59) Sofosbuvir/
Vipatavir n400/100 uma vez por dia 1577
(53 a 104) 81
(68 a 94) 121
(100 a 143) Sofosbuvir/
Vipatavir o400/100 uma vez por dia 2436
(25 a 47) 35
(29 a 42) 45
(39 a 51) Sofosbuvir/
Vipatavir p400/100 uma vez por dia2444
(33 a 55) 40
(34 a 46) 84
(76 a 92) Sofosbuvir/
Vipatavir q400/100 uma vez por dia 3046
(39 a 54)40
(34 a 45) 70
(61 a 79) Tacrolimus 0,05mg/kg
Duas vezes por dia’7 dias 2113
(1 a 27) ÛÛ tipranavir/
Ritonavir r500/100 duas vezes por dia 22¯23
(¯32 a ¯13) ¯2
(¯9 a ¯5)7
(¯2 a ¯17) 750/200 duas vezes por dia
(23 doses) 20¯38
(¯46 a ¯29)2
(¯6 a ¯10) 14
(¯1 a ¯27) Os sujeitos receberam fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg uma vez por dia
Aumentado = ↑; diminuído = ↓; sem efeito = ⇔
Reyataz Prescribing Information
Informação Pré-zista de Prescrição
Dados da administração concomitante de Ledipavir/Sofosbuvir. Resultados semelhantes foram obtidos com dosagem escalonada (12 horas de intervalo).
Comparação baseada na exposição sob condições de dosagem de atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Comparações baseadas na exposição sob condições de administração de fumarato dirinavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.
Um estudo do fumarato efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil em combinação com ledipavir/sofosbuvir.
Um estudo da combinação de emtricitabina/ribivirina/tenofovir disoproxil fumarate com ledipavir/sofosbuvir.
Um estudo da combinação de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + dolutegravir com ledipavir/sofosbuvir.
Um estudo da combinação de efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate com sofosbuvir.
Comparação baseada na exposição quando administrado como atazanavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir desoproxil fumarate.
Comparação baseada na exposição quando administrado como dirfenavir/ritonavir + emtricitabina/tenofovir desoproxil fumarate.
Um estudo do fumarato efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil em combinação com sofosbuvir/vipatasvir.
Um estudo da combinação de efavirenz/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate com sofosbuvir/vipatavir.
Um estudo da combinação de emtricitabina/ribivirina/tenofovir disoproxil fumarate com sofosbuvir/vipatasvir.
Administrado como raltegravir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate.
Aptivus a prescrever informação.
Não foram observados efeitos sobre os parâmetros farmacocinéticos dos seguintes medicamentos co-administrados com tenofovir emtricitabina: abacavir, desidroximetilparabeno (comprimidos dispersíveis), emtricitabina, entecavir e lamivudina.
 Quadro 7 Interacções medicamentosas: alterações nos parâmetros farmacocinéticos da combinação medicamentosa na presença de tenofovir
Droga combinada Dose combinada de droga
(mg) Alteração percentual dos parâmetros farmacocinéticos da combinação druga
(intervalo de confiança 90%) CmaxAUCCmin Abacavir 300, 1 dose 8 ↑ 12
(↓1 a ↑26) ⇔ NA atazanavirb400 uma vez por dia
×14 days34↓21
(↓27 a ↓14) ↓25
(↓30 a ↓19) ↓40
(↓48 a ↓32) atazanavirb atazanavir/ritonavir 300/100 uma vez por dia
×42 dias 10↓28
(↓50 a ↑5) ↓25c
(↓42 a ↓3) ↓23c
(↓46 a ↑10) Dirinavirdirinavir/ritonavir
300/100, 1 hora diária 1216
(¯6 a 42) 21
(¯5 a 54) 24
(¯10 a ¯69) Desoxymyxin e 250, 1 dose, com fumarato de tenofovir disoproxil e alimentos leves f 33 ¯20g
(¯32 a ¯7)ÛgNA emtricitabine 200 uma vez por dia
×7 dias 17 ⇔ ↑20
(↑12 a ↑29) Indinavir 800 3 vezes por dia
×7 dias 12↓11
(↓30 a ↑12) ⇔⇔ entecavir 1 uma vez por dia
×10 dias 28 ⇔ ↑13
(↑11 a ↑15) ⇔ lamivudine 150 duas vezes por dia
×7 dias 15 ↓24
(↓34 a ↓12) ⇔⇔ saquinavir saquinavir/ritonavir
1000/100.
2 vezes por dia × 14 dias 32↑22
(↑6 a ↑41) ↑29h
(↑12 a ↑48) ↑47h
(↑23 a ↑76) Ritonavir⇔⇔↑23
(↑3 a ↑46) Tacrolimus 0,05mg/kg duas vezes por dia
×7 dias21 ⇔⇔⇔⇔⇔ tipranavir i tipranavir/ritonavir, 500/100 duas vezes por dia22 ¯17
(¯26 a ¯6) ¯18
(¯25 a ¯9) ¯21
(¯30 a ¯10) Tiranavir/ritonavir, 750/200 duas vezes por dia
(23 doses) 20¯11
(¯16 a ¯4) ¯9
(¯15 a ¯3) ¯12
(¯22 a ¯0) elevado = ↑; diminuído = ↓; sem efeito = ⇔; NA = não aplicável
Reyataz a prescrever informação
A adição de tenofovir disoproxil fumarato a atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg em indivíduos infectados com VIH mostrou que os valores de AUC e Cmin para atazanavir eram 2,3 vezes e 4 vezes superiores aos observados apenas com atazanavir 400 mg
Informação Pré-zista de Prescrição
VidexEC prescrevendo informação, assunto recebido desoxymyelone cápsulas revestidas com entérico
373kcal, 8,2g de gordura
Em comparação com o estado de jejum quando a desidroxilinosina (entérica) 400mg foi administrada sozinha
Não é necessário ajuste da dose quando o fumarato de tenofovir disoproxil é combinado com o saquinavir ritonavir, porque não são esperados aumentos clinicamente relevantes na AUC e Cmin
Aptivus Prescribing Information
As alterações na farmacocinética do desidroinossídio induzidas pelo fumarato de tenofovir disoproxil quando co-administrado com o desidroinossídio podem ser de importância clínica. O fumarato de tenofovir disoproxil aumenta significativamente a Cmax e AUC de desidroinosina quando co-administrado com cápsulas revestidas com desoximiosina entérica. Os níveis de exposição sistémica da desidroximiosina em combinação com o fumarato de tenofovir disoproxil na desidroximiosina 250 mg de cápsulas entéricas eram semelhantes aos do estado de jejum quando se utilizavam cápsulas entéricas de 400 mg sozinhas. O mecanismo desta interacção ainda não foi clarificado. Ver [Precauções] para a utilização de desidroximiosina com fumarato de tenofovir disoproxil.
[Overdose de drogas].
Se ocorrer uma overdose, o paciente deve ser monitorizado quanto à evidência de toxicidade e, se necessário, devem ser utilizados regimes terapêuticos padrão de apoio.
Emtricitabina: Há uma experiência clínica limitada a doses superiores às terapêuticas de emtricitabina. Uma dose única de 1200 mg de emtricitabina foi administrada a 11 sujeitos num ensaio clínico de farmacologia. Não foram relatadas reacções adversas graves.
Uma sessão de hemodiálise de 3 horas foi iniciada dentro de 1,5 horas após a administração de emtricitabina, e o tratamento de diálise eliminou aproximadamente 30% da dose de emtricitabina (taxa de fluxo sanguíneo: 400 mL/min; taxa de fluxo de diálise: 600 mL/min). Não se sabe se a emtricitabina é ou não autorizada por diálise peritoneal.
Fumarato de tenofovir disoproxil: Há uma experiência clínica limitada em doses terapêuticas superiores a 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil. Num ensaio, oito sujeitos receberam tratamento oral com tenofovir disoproxil fumarato 600 mg durante 28 dias. Não houve relatos de reacções adversas graves. Os possíveis efeitos de doses mais elevadas não são conhecidos.
O tenofovir foi efectivamente desobstruído por hemodiálise com um factor de extracção de aproximadamente 54%. Após uma dose única de fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg, uma única sessão de hemodiálise de 4 horas eliminou aproximadamente 10% da dose de tenofovir administrada.
Farmacologia e Toxicologia]
Os comprimidos de dipivoxil de Entefovir são uma combinação do medicamento antiviral emtricitabina e do fumarato de dipivoxil de tenofovir. Para informações adicionais sobre mecanismo de acção, actividade antiviral, resistência e resistência cruzada, consulte a informação de prescrição de fumarato de emtricitabina e tenofovir disoproxil.
Mecanismo de acção
Emtricitabina: A emtricitabina é um análogo sintético de citosina que é fosforilado por enzimas citosólicas para produzir emtricitabina 5′-trifosfato. emtricitabina 5′-trifosfato inibe a actividade da transcriptase reversa (RT) do HIV-1 ao competir com o substrato natural trifosfato de 5′-deoxicitidina e ao integrar-se no ADN viral recentemente sintetizado para causar a terminação dos fios. emtricitabina 5′-trifosfato é activa contra mamíferos A actividade inibitória da emtricitabina 5′-trifosfato é fraca contra as polimerases de ADN de mamíferos α, β, ε e a polimerase de ADN mitocondrial γ.
Fumarato de tenofovir disoproxil: O fumarato de tenofovir disoproxil é um diéster analógico não cíclico de adenosina monofosfato fosforilado nucleósido fosforilado. O fumarato de tenofovir disoproxil é primeiro hidrolisado por diesterase a tenofovir e depois fosforilado por enzimas citosólicas para formar o difosfato de tenofovir. O difosfato de tenofovir inibe a actividade da transcriptase inversa do VIH 1 ao competir com o substrato natural trifosfato de 5′-deoxiadenosina e, em seguida, terminando a cadeia de ADN após integração com o ADN. O difosfato de tenofovir tem fraca actividade inibitória contra as polimerases de ADN de mamíferos α e β e a polimerase de ADN mitocondrial γ.
Actividade antiviral
Fumarato de emtricitabina e tenofovir disoproxil: A actividade antiviral combinada de emtricitabina e tenofovir foi avaliada por cultura celular e não mostrou nenhum efeito antagónico de emtricitabina e tenofovir.
Emtricitabina: A actividade antiviral da emtricitabina foi avaliada em linhas de células linfoblastóides, linhas de células MAGI-CCR5 e células mononucleares do sangue periférico contra estirpes de vírus HIV-1 isoladas em laboratório e clinicamente. Os valores EC50 da emtricitabina variaram entre 0,0013 e 0,64 μM (0,0003 a 0,158 μg/mL). Não foram observados efeitos antagónicos em ensaios de inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (abacavir, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores da transcriptase reversa de não-nucleosídeos (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e inibidores da protease (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). A emtricitabina mostrou actividade antiviral em cultura celular contra os subtipos A, B, C, D, E, F e G do VIH-1 (valores de EC50 entre 0,007 e 0,075 μM) e mostrou actividade específica para estirpes virulentas do VIH-2 (valores de EC50 entre 0,007 e 1,5 μM).
Fumarato de tenofovir disoproxil: A actividade antiviral do tenofovir foi avaliada em linhas de células linfoblastóides, monócitos/macrófagos primários e linfócitos do sangue periférico contra isolados laboratoriais e clínicos de estirpes VIH-1. Os valores de EC50 do tenofovir variaram de 0,04 a 8,5 μM. Não foram observados efeitos antagónicos em ensaios de tenofovir em combinação com inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeos (abacavir, desidroximetildeoxinossina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina), inibidores de transcriptase não reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina) e inibidores de protease (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir). O tenofovir em cultura celular mostrou actividade antiviral contra os subtipos A, B, C, D, D, E, F, G e O do VIH 1 (valores EC50 entre 0,5 e 2,2 μM) e mostrou actividade específica às estirpes virulentas do VIH 2 (valores EC50 entre 1,6 e 5,5 μM).
Resistência às drogas
Fumarato de emtricitabina e tenofovir disoproxil: isolados HIV-1 com susceptibilidade reduzida à combinação de emtricitabina e tenofovir foram rastreados em cultura celular e a análise genotípica destas estirpes revelou a presença de substituições de M184V/I e/ou aminoácidos K65R na transcriptase reversa viral. Além disso, o tenofovir aumentou a substituição do K70E na transcriptase reversa do HIV-1, resultando numa susceptibilidade reduzida ao tenofovir.
Num ensaio clínico (Estudo 934) realizado em sujeitos tratados pela primeira vez, foram analisadas estirpes de VIH-1 isoladas de todos os sujeitos com falha comprovada do TARV para resistência aos medicamentos. Estes sujeitos tinham RNA HIV-1 >400 cópias/mL na semana 144 ou terminação precoce. observou-se a maior incidência de variação da resistência associada ao efavirenz, e a incidência desta variação foi semelhante entre os grupos de tratamento. A substituição de aminoácidos M184V foi observada em 2 das 19 amostras analisadas isoladas do grupo de tratamento com emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato e em 10 das 29 amostras analisadas isoladas do grupo de tratamento com zidovudina/lamivudina, e esta substituição de aminoácidos foi associada tanto à resistência à emtricitabina como à lamivudina. Não foi detectada nenhuma substituição de K65R ou K70E nas estirpes VIH 1 durante o curso de 144 semanas do Estudo 934 em sujeitos submetidos a uma análise genotípica padrão.
Emtricitabina: As estirpes de VIH-1 resistentes à emtricitabina foram rastreadas por cultura celular e in vivo em humanos. A análise genotípica destas estirpes mostrou que a sua reduzida susceptibilidade à emtricitabina estava associada a uma substituição de base no códon 184 pelo gene da transcriptase inversa do HIV-1, o que resultou na substituição da metionina por valina ou isoleucina (M184V/I).
Fumarato de tenofovir disoproxil: estirpes de VIH-1 com susceptibilidade reduzida ao tenofovir foram isoladas por cultura celular. Estas estirpes mostraram uma substituição da transcriptase inversa por K65R e uma redução de 2 a 4 vezes na susceptibilidade ao tenofovir.
Em indivíduos que receberam tratamento inicial, 8/47 (17%) do grupo tratado com fumarato de tenofovir disoproxil desenvolveram a substituição de K65R ao longo de 144 semanas de tratamento; sete destas ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e uma na semana 96. Entre os sujeitos previamente tratados com fumarato de tenofovir disoproxil, 14/304 (5%) falhou o tratamento no prazo de 96 semanas com estirpes virais cuja susceptibilidade ao tenofovir foi reduzida em mais de 1,4 vezes (mediana de 2,7 vezes). A análise genotípica das estirpes virais que desenvolveram resistência mostrou uma substituição de aminoácidos K65R no HIV-1RT.
Cross-resistance
Fumarato de emtricitabina e tenofovir disoproxil: a resistência cruzada foi agora identificada entre algumas NRTIs. As estirpes de substituição de M184V/I e/ou K65R que ocorreram após a combinação de emtricitabina e tenofovir foram rastreadas a partir de culturas celulares, e tais estirpes mutantes foram encontradas em estirpes isoladas de doentes que falharam o tratamento com tenofovir em combinação com emtricitabina ou lamivudina, e tenofovir em combinação com abacavir e desidroinosite. A resistência cruzada pode portanto surgir em doentes portadores de um vírus contendo uma ou ambas as mutações (de substituição).
Emtricitabina: As estirpes de vírus resistentes à emtricitabina (M184V/I) são resistentes à lamivudina mas permanecem susceptíveis em cultura celular à desidroxilinosina NRTI, estavudina, tenofovir, zidovudina, e aos inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos (delavirdina, efavirenz, nevirapina). As estirpes HIV-1 contendo K65R de substituição isoladas de doentes tratados com abacavir, desidroximetildeoxinossina, tenofovir e zalcitabina mostraram uma susceptibilidade reduzida à inibição da emtricitabina. Os vírus HIV-1 com susceptibilidade reduzida à zidovudina e stavudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E substituições) e desidroxinucleosido (L74V substituição) mantiveram a susceptibilidade à emtricitabina. As estirpes HIV-1 contendo a substituição de K103N associada à resistência de inibidor de transcriptase reversa não-nucleosídica continuam susceptíveis à emtricitabina.
Fumarato de dipivoxil tenofovir: a substituição de K65R em RT VIH-1 rastreado por tenofovir também foi rastreado em alguns doentes infectados com VIH-1 tratados com abacavir ou desidroinosite. Os isolados HIV-1 contendo substituições de K65R e K70E mostraram uma susceptibilidade reduzida à emtricitabina e à lamivudina. Por conseguinte, a resistência cruzada a estas NRTI pode ocorrer em pacientes portadores de substituições K65R ou K70E. As estirpes VIH-1 com uma média de três substituições de aminoácidos de transcriptase reversa relacionados com a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) isoladas de 20 indivíduos mostraram uma redução de 3,1 vezes na susceptibilidade ao tenofovir. Os sujeitos que desenvolveram substituições de L74V mas sem substituições associadas à resistência à zidovudina (N=8) tiveram uma resposta de eficácia reduzida ao fumarato de tenofovir disoproxil. Dados limitados mostraram uma resposta de eficácia reduzida em pacientes que continham a substituição Y115F (N=3), a substituição Q151M (N=2) ou a inserção T69 (N=4).
Estudos toxicológicos
Emtricitabina.
Genotoxicidade: Resultados negativos no teste Emtricitabine Ames, no teste do linfoma do rato ou no teste do micronúcleo do rato.
Toxicidade reprodutiva: Nenhum efeito sobre a fertilidade foi observado em ratos machos expostos a aproximadamente 140 vezes a dose humana recomendada de 200 mg/dia de emtricitabina ou em ratos machos/fêmeas expostos a aproximadamente 60 vezes a dose humana recomendada. No teste de toxicidade embrionária, não foi observado qualquer aumento na incidência de anomalias e malformações fetais em ratos e coelhos expostos a aproximadamente 60 e 120 vezes a dose humana recomendada (AUC), respectivamente. Os descendentes de ratos expostos a cerca de 60 vezes a dose humana recomendada (200 mg/dia) diariamente (AUC) desde o pré-natal (ninhada) até à maturidade sexual tiveram uma fertilidade normal dos descendentes.
Carcinogenicidade: Não foi observado qualquer aumento na incidência de tumores relacionados com drogas em testes de carcinogenicidade a longo prazo com administração oral de emtricitabina em doses até 750 mg/kg/dia em ratos (equivalente a 26 vezes a exposição humana sistémica numa dose terapêutica de 200 mg/dia) ou 600 mg/kg/dia em ratos (equivalente a 31 vezes a exposição humana sistémica numa dose terapêutica).
Fumarato de tenofovir disoproxil.
Genotoxicidade: O fumarato de tenofovir disoproxil mostrou resultados positivos no teste in vitro do linfoma do rato e resultados negativos no teste Ames com o teste do micronúcleo do rato.
Toxicidade reprodutiva: O fumarato de tenofovir disoproxil foi administrado a ratos machos 28 dias antes do acasalamento e a fêmeas 15 dias antes do acasalamento até ao 7º dia de gestação numa dose equivalente a 10 vezes a dose humana (com base na superfície corporal). Não foram observados efeitos na fertilidade, capacidade de acasalamento ou desenvolvimento embrionário precoce, mas foram observadas alterações no ciclo de motilidade nas fêmeas. Nos testes de toxicidade embrionária, não se observou qualquer diminuição da fertilidade ou toxicidade fetal devido ao tenofovir em ratos e coelhos dada 14 e 19 vezes a dose humana (com base na área da superfície corporal), respectivamente.
Carcinogenicidade: Nos testes de carcinogenicidade a longo prazo com administração oral de fumarato de tenofovir disoproxil, a exposição foi até aproximadamente 16 vezes (ratos) e 5 vezes (ratos) a dose terapêutica para a infecção humana pelo HIV-1. Os ratos fêmeas mostraram um aumento da incidência de adenomas hepáticos em 16 vezes a exposição humana. Os ratos tiveram resultados negativos no teste de carcinogenicidade em exposições até 5 vezes a dose terapêutica humana.
Outra toxicidade: Nos testes toxicológicos, verificou-se que o fumarato de tenofovir e tenofovir disoproxil causa osteotoxicidade em ratos, cães e macacos dada maior ou igual a 6 vezes a exposição humana (com base na AUC). A osteotoxicidade em macacos foi diagnosticada como osteocondrose. A osteocondrose observada em macacos era reversível quando a dose de tenofovir era reduzida ou descontinuada. A osteotoxicidade em ratos e cães manifestou-se através de uma redução da densidade mineral óssea. O mecanismo causador da osteo-toxicidade não é conhecido.
Foi observada nefrotoxicidade nas quatro espécies, onde foram observadas elevações na creatinina sérica, azoto ureico, glicosúria, proteinúria, fosfatúria e/ou calciúria, e reduções no fosfato sérico em graus variáveis. Estas toxicidades foram observadas em exposições 2 a 20 vezes superiores à exposição humana (com base na AUC). A relação entre as anomalias renais (particularmente a fosfatúria) e a osteo-toxicidade não é conhecida.
[Farmacocinética].
Tenofovir emtricitabina: Um comprimido de tenofovir emtricitabina tomado com o estômago vazio demonstrou ser bioequivalente a uma cápsula de emtricitabina (200 mg) mais um comprimido de dipivoxil fumarato de tenofovir (300 mg) em indivíduos saudáveis (N=39).
Emtricitabina: As propriedades farmacocinéticas da emtricitabina estão resumidas no Quadro 9. Após a administração oral de emtricitabina, a emtricitabina é rapidamente absorvida e o pico das concentrações sanguíneas é atingido 1 a 2 horas após a dosagem. Experiências in vitro demonstraram que a emtricitabina se liga às proteínas plasmáticas humanas em concentrações que variam entre 0,02 e 200 mg/mL a menos de 4% e independentemente da concentração. Após a administração de emtricitabina radiolabelada, aproximadamente 86% da dose é excretada na urina e 13% sob a forma de metabólitos. Os metabolitos de emtricitabina incluem o diastereoisómero 3′-sulfóxido e os conjugados de glucuronida. A emtricitabina é eliminada por uma combinação de filtração glomerular e absorção tubular renal activa. A meia-vida plasmática da emtricitabina é aproximadamente 10 horas após uma única dose oral.
Fumarato de tenofovir disoproxil: As propriedades farmacocinéticas do fumarato de tenofovir disoproxil estão resumidas no Quadro 9. Após a administração oral de fumarato de tenofovir disoproxil, o tempo de pico do tenofovir foi de 1,0 ± 0,4 horas. Experiências in vitro demonstraram que o tenofovir se liga a proteínas plasmáticas humanas em concentrações que variam entre 0,01 a 25 μg/mL a menos de 0,7% e independentemente da concentração. O tenofovir é excretado na urina como um medicamento protótipo a aproximadamente 70 a 80% da dose quando administrado por via intravenosa. O tenofovir é eliminado por uma combinação de filtração glomerular e absorção tubular activa. A semi-vida final de eliminação do tenofovir é de aproximadamente 17 horas após uma única dose oral de dipivoxil fumarato de tenofovir.
Quadro 9 Parâmetros farmacocinéticos de dose única para emtricitabina e tenofovir em adultosa
 Emtricitabine tenofovir biodisponibilidade oral em jejumb (%) 92 (83,1 a 106,4) 25 (NC a 45,0) Eliminação final do plasma meia-lifeb (h) 10 (7,4 a 18,0) 17 (12,0 a 25,7) Cmaxc (µg/mL) 1,8 ± 0,72d 0,30 ± 0,09 AUCc (µg -hr/mL) 10,0±3,12d2,29±0,69CL/Fc (mL/min) 302±941043±115CLrenalc (mL/min) 213±89243±33a. NC=não calculado
b. Valor mediano (intervalo)
c. Média (± desvio padrão)
d. Estes dados foram obtidos em condições de estado estável.
 Efeito dos alimentos na absorção oral
O tenofovir emtricitabine pode ser tomado com alimentos ou sozinho. A administração de tenofovir emtricitabina após uma dieta rica em gorduras (784kcal; 49g de gordura) ou uma dieta leve (373kcal; 8g de gordura) prolonga o tempo até ao pico do tenofovir Cmax em aproximadamente 0,75 horas. A AUC e Cmax de tenofovir aumentaram em média cerca de 35% e 15% após a administração seguindo uma dieta rica em gordura ou leve em comparação com a administração com o estômago vazio. Em estudos anteriores de segurança e eficácia, o tenofovir era administrado no estado federado. A exposição sistémica (AUC e Cmax) da emtricitabina não foi afectada se o tenofovir emtricitabina foi tomado com uma dieta rica em gorduras ou leve.
Populações especiais
Etnicidade
Emtricitabina: Não foram encontradas diferenças farmacocinéticas relacionadas com a raça após a administração de emtricitabina.
Fumarato tenofovir disoproxil: Para além dos caucasianos, não existem dados raciais e étnicos suficientes para determinar adequadamente possíveis diferenças farmacocinéticas entre estas populações após a administração de fumarato tenofovir disoproxil.
Género
A farmacocinética da emtricitabina e do tenofovir eram semelhantes em sujeitos masculinos e femininos.
Pacientes pediátricos
O tenofovir emtricitabina não deve ser utilizado em doentes pediátricos com menos de 12 anos de idade ou com peso inferior a 35 kg (menos de 77lb).
Emtricitabina: A farmacocinética emtricitabina em estado estacionário foi medida em 27 sujeitos pediátricos infectados com HIV-1 com idades compreendidas entre os 13 e os 17 anos que recebiam doses que variavam entre 6 mg/kg diariamente até um máximo de 240 mg de solução oral ou uma cápsula de 200 mg; 26 dos 27 sujeitos deste grupo etário receberam 200 mg de cápsulas de emtricitabina. A média (± desvio padrão) Cmax e AUC foram de 2,7 ± 0,9 µg/mL e 12,6 ± 5,4 µg-hr/mL, respectivamente. as exposições atingidas em sujeitos pediátricos com idades compreendidas entre 12 anos (inclusive) e menos de 18 anos (inclusive) foram semelhantes às atingidas em adultos que receberam 200 mg uma vez por dia.
Fumarato de tenofovir disoproxil: A farmacocinética do tenofovir em estado estacionário foi avaliada em 8 sujeitos pediátricos infectados com HIV-1 (12 anos de idade e mais velhos, até aos 18 anos de idade). Média (± desvio padrão) Cmax e AUCtau foram 0,38 ± 0,13 µg/mL e 3,39 ± 1,22 µg-hr/mL, respectivamente. a exposição ao tenofovir alcançada por doentes pediátricos que recebiam 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil por via oral era semelhante à alcançada por adultos que recebiam 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxil por via oral. A exposição foi semelhante.
Pacientes idosos
A farmacocinética da emtricitabina e do tenofovir não foi adequadamente avaliada em doentes idosos (65 anos de idade ou mais).
Pacientes com funções renais deficientes
A farmacocinética da emtricitabina e do tenofovir é alterada em indivíduos com função renal reduzida (ver [Precauções]). Em indivíduos adultos com depuração de creatinina inferior a 50 mL/min, Cmax e AUC0-¥ foram aumentados tanto para a emtricitabina como para o tenofovir. Em pacientes adultos com uma depuração estimada de creatinina de 30 a 49 mL/min, recomenda-se o ajuste do intervalo de dosagem para tenofovir emtricitabina. Não existem dados disponíveis sobre a dose recomendada para pacientes pediátricos com função renal prejudicada. O tenofovir emtricitabina está contra-indicado em doentes com uma depuração de creatinina estimada em menos de 30 mL/min e em doentes com doença renal em fase terminal que requerem diálise (ver [Dosagem]).
Pacientes com função hepática reduzida
A farmacocinética do tenofovir foi estudada após uma dose única de fumarato de tenofovir disoproxil 300 mg em indivíduos não infectados pelo HIV com deficiência hepática moderada a grave. A farmacocinética do tenofovir não foi substancialmente alterada em indivíduos com função hepática prejudicada em comparação com indivíduos sem função hepática prejudicada. Os estudos farmacocinéticos de tenofovir ou emtricitabina não foram conduzidos em indivíduos com função hepática comprometida. No entanto, o efeito da função hepática reduzida sobre a emtricitabina é limitado, uma vez que não é metabolizada principalmente por enzimas hepáticas.
Armazenamento]
Manter selado e armazenar abaixo dos 30°C.
Embalagem
Garrafa de polietileno de alta densidade para sólidos orais, com dessecante de gel de sílica num saco de papel para sólidos; 30 garrafas/garrafa de mesa x 1 garrafa/caixa.
[Data de expiração].
12 meses.
Padrão de Execução
【Approval Number】
【Marketing licença holder】
Nome da empresa: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Endereço registado: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang City, Província de Jiangsu
Fabricante
Fabricante: Zhengda Tianqing Pharmaceutical Group Co.
Endereço de produção: No. 369, Yuzhou South Road, Lianyungang City, Província de Jiangsu
Código Postal: 222062
Número de telefone: 0518-85804002
Número de fax: 0518 -85806524
Web
Endereço: http://www.cttq.com
Consulta sanitária Tel: 4007885028