Atorvastatina Cálcio Dispersável Tablets Instruções

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Atorvastatina Cálcio Dispersável Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
 Nome da droga
Nome genérico: Atorvastatin Calcium Dispersible Tablets
Nome inglês: Atorvastatin Calcium Dispersible Tablets
Hanyu Pinyin: Attuofatatinggai Fensanpian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é Atorvastatin Calcium.
Nome químico: [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,β-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(anilino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanóico sal de cálcio (2:1) trihidrato de cálcio.
A fórmula da estrutura química é
Fórmula molecular: (C33H34FN2O5)2Ca-3H2O
Peso molecular: 1209.42
【Properties】.
Este produto é uma pastilha branca ou esbranquiçada.
Indicações
Hypercholesterolemia
Para o tratamento de pacientes com hipercolesterolemia primária, incluindo hipercolesterolemia familiar (heterozigotos) ou hiperlipidemia mista (correspondente aos tipos IIa e IIb da classificação de Fredrickson), se os tratamentos dietéticos e outros tratamentos não farmacológicos forem insatisfatórios, com colesterol total elevado (CT), colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL), colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL), colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL) e colesterol lipoproteico de baixa densidade (colesterol LDL). Se os tratamentos dietéticos e outros não farmacológicos forem satisfatórios, este produto pode ser utilizado para tratar colesterol total elevado (TC), colesterol lipoproteico de baixa densidade elevado (LDL-C), apolipoproteína B elevada (Apo B) e triglicéridos elevados (TG).
Em doentes com hipercolesterolemia homozigoto familiar (HoFH), o cálcio atorvastatina pode ser utilizado em combinação com outras terapias de redução de lipídios (por exemplo, diálise do plasma LDL) ou sozinho (quando não há outro tratamento disponível) para baixar o colesterol total (CT) e o colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C). LDL-C).
Coronariopatia
Para pacientes com doença arterial coronária ou condições de risco como doença arterial coronária (por exemplo diabetes, doença aterosclerótica sintomática, etc.) em combinação com hipercolesterolemia ou dislipidemia mista, este produto está indicado para: reduzir o risco de enfarte não fatal do miocárdio, reduzir o risco de acidente vascular cerebral fatal e não fatal, reduzir o risco de revascularização, reduzir o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva, e reduzir o risco de angina de peito.
Especificação]
Por C33H35FN2O5 (1) 10 mg (2) 20 mg
Dosagem]
Este produto pode ser engolido directamente ou tomado oralmente. Também pode ser tomado oralmente após ser disperso numa quantidade apropriada de água quente fervida.
Os pacientes devem ser colocados numa dieta padrão de baixo colesterol antes de iniciarem o tratamento com este produto e devem manter uma dieta razoável durante todo o período de tratamento. O ajustamento da dose deve ser individualizado de acordo com os níveis de colesterol LDL de base, objectivos do tratamento e resultados do paciente.
A dose inicial habitual é de 10 mg uma vez por dia. Os ajustamentos das doses devem ser feitos com intervalos de 4 semanas ou mais. A dose máxima deste produto é de 80 mg uma vez por dia. A dose diária de atorvastatina pode ser tomada numa única dose em qualquer altura do dia e não é afectada pelas refeições.
Tratamento da hipercolesterolemia primária e da hiperlipidemia mista
Os níveis lipídicos podem ser controlados na maioria dos doentes com atorvastatina cálcica 10 mg uma vez por dia. Verifica-se uma eficácia significativa dentro de 2 semanas após o tratamento, com uma eficácia máxima verificada dentro de 4 semanas após o tratamento. O tratamento a longo prazo mantém a sua eficácia.
Tratamento da hipercolesterolemia familiar congénita pura
A dose recomendada deste produto é de 10-80 mg/dia para pacientes com hipercolesterolemia familiar congénita pura. Atorvastatina cálcica deve ser utilizada como terapia adjuvante de outras terapias de redução de lípidos, como a lipoproteína de baixa densidade (LDL) plasmaferese Ou quando estas condições terapêuticas não estão disponíveis, este produto pode ser utilizado sozinho.
Dosagem em doentes com insuficiência renal
A doença renal não tem efeito nem na concentração plasmática nem no efeito lipídico deste produto, pelo que não é necessário ajustar a dose.
Dosagem para pacientes que tomam ciclosporina, claritromicina, itraconazol, ou inibidores específicos de protease
Evitar tratamento com atorvastatina cálcica em pacientes tratados com inibidores de protease (tipranavir + ritonavir) ou vírus da hepatite C (HCV) protease (glatiramerivir + piramisvir). Utilizar a dose mais baixa de atorvastatina cálcica necessária em doentes com vírus da imunodeficiência humana tratados com lopinavir em combinação com ritonavir. Em doentes tratados com claritromicina, itraconazol, ebacivir + gizoprevir, ou saquinavir em combinação com ritonavir, dirinavir em combinação com ritonavir, fosamprenavir, ou fosamprenavir em combinação com ritonavir para o vírus da imunodeficiência humana, a dose terapêutica de atorvastatina cálcica deve ser limitada a 20 mg e recomenda-se uma avaliação clínica adequada para assegurar que é utilizada a dose mais baixa de atorvastatina cálcica necessária . Nos doentes com o inibidor de protease do vírus da imunodeficiência humana nelfinavir, a dose terapêutica de atorvastatina cálcica é limitada a 40 mg. Quando se utiliza atorvastatina em combinação com outros inibidores de protease, recomenda-se uma avaliação clínica adequada para assegurar que a dose de atorvastatina de cálcio utilizada é a dose mais baixa necessária (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]).
Reacções adversas]
As seguintes reacções adversas graves são descritas em pormenor noutra parte deste folheto.
Rabdomiólise e miopatia (ver [Precauções]).
Anomalias das enzimas hepáticas (ver [Precauções]).
Experiência em ensaios clínicos
A complexidade da condição do sujeito durante a realização do ensaio clínico significa que a incidência de reacções adversas obtidas em ensaios clínicos com dois medicamentos diferentes não pode ser directamente comparada e pode não reflectir a incidência de reacções adversas na prática clínica.
O ensaio clínico controlado por placebo de cálcio atorvastatina incluiu um total de 16.066 doentes (atorvastatina de cálcio N=8755, placebo N=7311, com idades compreendidas entre os 10 e 93 anos, 39% do sexo feminino; 91% brancos caucasianos, 3% negros, 2% asiáticos, 4% de outras raças) com um período médio de tratamento de 53 semanas; sem considerar a causalidade, o grupo atorvastatina de cálcio e placebo, 9,7% e 9,5% dos pacientes foram descontinuados devido a efeitos adversos, respectivamente. As cinco reacções adversas mais comuns que levaram à descontinuação e foram mais frequentes no grupo atorvastatina cálcica do que no grupo placebo foram: mialgia (0,7%), diarreia (0,5%), náuseas (0,4%), aumento da alanina-aminotransferase (ALT) (0,4%) e aumento de outras enzimas hepáticas (0,4%).
Sem considerar a causalidade, as reacções adversas mais comuns (≥2%) no ensaio controlado por placebo de atorvastatina cálcica (N=8755) que ocorreram a uma taxa mais elevada do que placebo foram, por ordem, nasofaringite (8,3%), artralgia (6,9%), diarreia (6,8%), dor nas extremidades (6,0%) e infecção do tracto urinário (5,7%). O Quadro 1 resume as reacções adversas que ocorreram em 8755 pacientes tratados com atorvastatina cálcica em 17 ensaios controlados por placebo com uma incidência ≥ 2% e superior à do grupo placebo (sem considerar a causalidade).
Quadro 1. reacções adversas clínicas com incidência ≥ 2% em doentes tratados com atorvastatina cálcica em qualquer dose e superior à do grupo placebo (sem consideração da causalidade, %)
Reacções adversas* Todas as doses
N=875510 mg
N=390820 mg
N=18840 mg
N=60480 mg
N=4055 placebo
N=7311 Nasofaringite8.312.95.37.04.28.2 Arthralgia6.98.911.710.64.36.5 Diarreia6.87.36.414.15.26.3 Dores de Extremidade6.08.53.79.33.15.9 Infecção do tracto urinário5.76.96.48.04.15.6 Indigestão4.75.93.26 .03.34.3 náusea4.03.73.77.13.83.5 dor muscular esquelética3.85.23.25.12.33.6 espasmo muscular3.64.64.85.12.43.0 mialgia3.53.65.98.42.73.1 insónia3.02.81.15.32.82.9 dor de garganta2.33.91.62. 80,72,1* Incidência de ≥2% em qualquer dose e superior à do grupo placebo
Outras reacções adversas relatadas em estudos controlados por placebo incluem
Sistémico: mal-estar, febre.
Sistema digestivo: desconforto abdominal, arroto, distensão gastrointestinal, hepatite, colestase.
sistema músculo-esquelético: dores musculares esqueléticas, fadiga muscular, dores no pescoço, articulações inchadas.
Sistema nutricional e metabólico: elevação da aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT), testes de função hepática anormal, elevação da fosfatase alcalina do sangue, elevação da creatina fosfocinase, hiperglicemia.
Neurológico: pesadelos.
Respiratório: epistaxe.
Pele e apêndices: urticária.
Sensações especiais: visão desfocada, tinnitus.
Sistema geniturinário: leucócitos urinários positivos.
Ensaio de Resultados Cardíacos Anglo-escandinavos (ASCOT)
O Estudo de Resultados Cardíacos Anglo-escandinavos (ASCOT) incluiu 10.305 participantes (faixa etária 40-80 anos, 19% mulheres; 94,6% brancos caucasianos, 2,6% africanos, 1,5% sul-asiáticos, 1,3% mistos ou de outra etnia), com atorvastatina cálcica 10 mg diários (N=5168) ou placebo (N= 5137) tratamento. A segurança e tolerabilidade do grupo de tratamento com atorvastatina de cálcio foi comparável ao grupo placebo durante um seguimento mediano de 3,3 anos.
O Estudo Colaborativo da Diabetes Atorvastatina,
CARDS)
No Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), um total de 2838 indivíduos (faixa etária 39-77 anos, 32% mulheres; 94,3% brancos caucasianos, 2,4% sul-asiáticos, 2,3% caraíbas negras, 1,0% outras etnias) com diabetes tipo 2 foram inscritos e receberam atorvastatina cálcica 10 mg diariamente (N=1428) ou placebo (N =1410), sem diferença na frequência global de eventos adversos ou eventos adversos graves entre grupos de tratamento e sem relatos de rabdomiólise durante um seguimento mediano de 3,9 anos.
Tratamento de Novos Alvos Estudo (TNT)
O Estudo Tratamento de Novos Alvos (TNT) envolveu 10.001 doentes (faixa etária 29-78 anos, 19% mulheres; 94,1% brancos caucasianos, 2,9% negros, 1,0% asiáticos, 2,0% outras raças) com doença arterial coronária clinicamente evidenciada tratada com atorvastatina cálcica 10 mg (N=5006) ou 80 mg (N=4995) diariamente, a um seguimento mediano Durante 4,9 anos de seguimento, houve acontecimentos adversos mais graves e interrupções de tratamento devido a acontecimentos adversos no grupo de dose alta em comparação com o grupo de dose baixa (92, 1,8%; 497, 9,9% no grupo de dose alta e 69, 1,4%; 404, 8,1% no grupo de dose baixa, respectivamente). Elevações persistentes de aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) (mais de 3 vezes o limite superior do normal em 2 ocasiões no prazo de 4-10 dias) ocorreram em 62 casos (1,3%) no grupo de tratamento atorvastatina cálcica 80 mg em comparação com 9 casos (0,2%) no grupo atorvastatina 10 mg. As elevações de creatina cinase (mais de 10 vezes o limite superior do normal) foram globalmente menos frequentes, mas ocorreram com maior frequência no grupo das doses altas em comparação com o grupo das doses baixas de atorvastatina, com 6, 0,1% e 13, 0,3%, respectivamente.
Diminuição Incremental dos Pontos Finais através do Estudo de Redução de Lípidos Agressiva (IDEAL)
O Estudo Intensivo de Redução de Eventos Terminais através de Abaixamento Lipídico Agressivo (IDEAL) envolveu 8.888 pacientes (faixa etária 26-80 anos, 19% mulheres; 99,3% brancos caucasianos, 0,4% asiáticos, 0,3% negros, 0,04% outras raças) recebendo atorvastatina cálcica 80 mg (N=4439) ou simvastatina 20-40 mg (N=4449) diariamente ) tratamento, não houve diferença na incidência global de acontecimentos adversos ou acontecimentos adversos graves entre os dois grupos de tratamento durante um acompanhamento mediano de 4,8 anos.
Estudo de prevenção de colesterol por redução agressiva dos níveis de colesterol (SPARCL)
O estudo Prevenção Intensiva do AVC por Redução Agressiva dos Níveis de Colesterol (SPARCL) incluiu 4731 indivíduos (com idades entre 21-92 anos, 40% mulheres; 93,3% brancos caucasianos, 3,0% negros, 0,6% asiáticos, 3,1% de outras etnias) sem qualquer evidência clínica de doença coronária, mas com antecedentes de AVC ou ataque isquémico transitório (AIT) nos últimos 6 meses. asiáticas, 3,1% outras etnias), foram tratadas com atorvastatina cálcica 80 mg (N=2365) ou placebo (N=2366) com um seguimento mediano de 4,9 anos. A incidência de elevações persistentes de aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) (mais de 3 vezes o limite superior do normal em 2 ocasiões num período de 4 a 10 dias) foi mais elevada no grupo atorvastatina (0,9%) do que no grupo placebo (0,1%). As elevações de creatina cinase (mais de 10 vezes o limite superior do normal) foram raras, mas ocorreram mais frequentemente no grupo atorvastatina (0,1%) do que no grupo placebo (0,0%). A diabetes mellitus foi relatada como um efeito adverso em 144 (6,1%) e 89 (3,8%) casos cada um nos grupos atorvastatina e placebo (ver [cautela]).
A análise pós- hoc mostrou uma incidência reduzida de AVC isquémico (218/2365 [9,2%] vs. 274/2366 [11,6%]) e um aumento da incidência de AVC hemorrágico (55/2365 [2,3%] vs. 33/2366 [1,4%]) em doentes do grupo atorvastatina cálcica 80 mg em comparação com o grupo placebo. A incidência de derrames hemorrágicos fatais foi semelhante nos grupos atorvastatina cálcica e placebo, 17 e 18 respectivamente. A incidência de AVC hemorrágico não fatal foi significativamente mais elevada no grupo atorvastatina do que no grupo placebo, com 38 e 16, respectivamente. Os doentes com antecedentes de AVC hemorrágico antes do estudo podem ter estado em risco acrescido de desenvolver um AVC hemorrágico ao longo do estudo (7 [16%] no grupo atorvastatina cálcica contra 2 [4%] no grupo placebo).
Não houve diferença significativa na mortalidade por todas as causas entre os dois grupos: 216 (9,1%) no grupo atorvastatina cálcica 80 mg diários e 211 (8,9%) no grupo placebo. A proporção de doentes com morte cardiovascular foi numericamente mais baixa no grupo atorvastatina cálcica 80 mg (3,3%) do que no grupo placebo (4,1%). A proporção de mortes não cardiovasculares foi numericamente mais elevada no grupo atorvastatina cálcica 80 mg (5,0%) do que no grupo placebo (4,0%).
Reacções adversas em estudos clínicos de atorvastatina cálcica em doentes pediátricos
Num estudo controlado de 26 semanas em rapazes e raparigas pós-primárias (dos 10 aos 17 anos) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica (N=140, 31% raparigas; 92% caucasianas, 1,6% negras, 1,6% asiáticas, 4,8% outras), atorvastatina cálcica 10 mg a 20 mg/dia (como coadjuvante da terapia dietética que para reduzir o colesterol total (CT), colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) e níveis de apolipoproteína B) era semelhante ao placebo em termos de segurança e tolerabilidade (ver [Farmacocinética], [Precauções] e [Uso Pediátrico]).
Relatórios pós-comercialização
Foram comunicadas as seguintes reacções adversas após a aprovação de atorvastatina de cálcio para utilização no mercado. Uma vez que as reacções adversas pós-comercialização foram notificadas numa base de início paciente e o número real de pessoas que utilizavam a droga não foi determinado, não foi possível calcular a incidência exacta destas reacções adversas ou determinar a relação causal entre estas reacções adversas e a droga.
Sem considerar a causalidade, as reacções adversas pós-comercialização associadas à atorvastatina cálcica não listadas acima incluem: reacções alérgicas, edema angioneurotico, erupção cutânea maculopapular (incluindo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica), rabdomiólise, miosite, fadiga, ruptura dos tendões, falência hepática fatal ou não fatal, tonturas, depressão , neuropatia periférica, pancreatite e doença pulmonar intersticial.
A miopatia necrotizante imune tem sido ocasionalmente notificada em associação com o uso de estatinas (ver [Precauções]).
Foram relatadas reacções hiperglicémicas, tolerância anormal à glicose, níveis elevados de hemoglobina glicosilada, novo aparecimento de diabetes mellitus, deterioração do controlo glicémico na vigilância pós-comercialização de estatinas e foram relatadas reacções hipoglicémicas com algumas estatinas.
Raramente, tem sido relatada uma deficiência cognitiva na vigilância externa pós-comercialização de estatinas, manifestando-se como perda de memória, perda de memória, e confusão, mas é na sua maioria não séria e reversível e recupera geralmente após a descontinuação. O início da deficiência cognitiva é incerto (um dia a vários anos) e o tempo para a remissão é incerto (tempo médio de três semanas).
[Contra-indicações].
1. doença hepática activa, que pode incluir elevações persistentes de aspartato aminotransferase hepática (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) de causa desconhecida.
2. a hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes deste produto.
3) Gravidez (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
4) Mulheres lactantes (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
Precauções]
1. músculo esquelético
Alguns casos de insuficiência renal aguda secundária à rabdomiólise induzida por mioglobinúria foram ocasionalmente relatados com atorvastatina cálcica e outras estatinas. Um historial de insuficiência renal pode ser um factor de risco para o desenvolvimento de rabdomiólise e o efeito do medicamento no músculo esquelético precisa de ser acompanhado de perto nestes doentes.
Tal como com outras estatinas, a atorvastatina pode ocasionalmente causar miopatia (definida como dor muscular ou fraqueza muscular com creatina fosfoquinase (CPK) mais de 10 vezes o limite superior do normal). Doses elevadas de atorvastatina em combinação com medicamentos específicos como a ciclosporina ou fortes inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) (por exemplo claritromicina, itraconazol e inibidores do vírus da imunodeficiência humana (HIV) e do vírus da hepatite C (HCV)) (HCV) inibidores da protease) pode aumentar o risco de miopatia ou rabdomiólise.
A miopatia necrotizante imune (IMNM), uma miopatia auto-imune, tem sido ocasionalmente relatada em associação com o uso de estatinas. A miopatia necrotizante imune (IMNM) é caracterizada por fraqueza muscular proximal e elevada creatina quinase sérica (os sintomas persistem após a descontinuação das estatinas); biopsia muscular mostra miopatia necrotizante sem inflamação significativa; e melhoria com drogas imunossupressoras.
A miopatia deve ser considerada em qualquer paciente com mialgia difusa, endurecimento ou fraqueza muscular, e/ou elevação significativa da creatina fosfoquinase. Os pacientes devem ser aconselhados a comunicar imediatamente dores musculares inexplicáveis, pressão muscular ou fraqueza muscular, especialmente se acompanhadas de desconforto ou febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem após a descontinuação da atorvastatina cálcica. O tratamento com atorvastatina cálcica deve ser interrompido se houver um aumento significativo dos níveis de creatina fosfoquinase ou se a miopatia for confirmada/suspeita.
O risco de miopatia é aumentado se os medicamentos listados no Quadro 2 forem administrados concomitantemente durante o tratamento com estatinas (incluindo atorvastatina cálcica). Os médicos devem pesar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos ao considerar o tratamento combinado com atorvastatina cálcica e qualquer um dos medicamentos acima mencionados, e devem monitorizar cuidadosamente os pacientes para detectar quaisquer sinais e sintomas de dor muscular, pressão muscular ou fraqueza muscular, especialmente durante os meses de início do tratamento e durante o aumento da dose de qualquer um dos medicamentos. Quando a atorvastatina é administrada concomitantemente com os medicamentos anteriormente mencionados (ver [Interacções medicamentosas]), deve ser considerada uma dose inicial e de manutenção mais baixa de atorvastatina. As medições regulares de creatina fosfoquinase devem ser consideradas no caso das combinações acima mencionadas, mas tal monitorização não garante que a miopatia grave possa ser evitada.
O quadro 2 apresenta um resumo das dosagens recomendadas e das interacções medicamentosas (ver [Dosagem], [Interacções medicamentosas], [Farmacologia e Toxicologia]).
Quadro 2 Interacções causadoras de risco acrescido de miopatia atorvastatina/rabdomiólise Interacções medicamentosas Recomendado prescrever dose Cyclosporine, telaprevir + ritonavir, glatirameruvir + piramisvir, telaprevir Evitar atorvastatina Claritromicina, Itraconazole, saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir, epamivir +gelzopravir atorvastatina numa dose diária não superior a 20 mg de nelfinavir, boceprevir atorvastatina numa dose diária não superior a 40 mg de lopinavir + ritonavir, cimetapivir, derivados de fibras, eritromicina, antifúngicos azóicos, doses reguladas de niacina, colchicina Tenha cuidado e utilize a dose mais baixa necessária* Utilize a dose mais baixa necessária ([farmacocinética])
A administração combinada de atorvastatina e ácido fídico não é recomendada, pelo que se recomenda que a terapia de atorvastatina seja suspensa durante o tratamento com ácido fídico.
A terapia atorvastatina do cálcio deve ser suspensa ou interrompida em qualquer paciente com condições agudas e graves que prevejam miopatia ou com factores de risco (por exemplo, infecção aguda grave, hipotensão, cirurgia importante, trauma, perturbações metabólicas graves, endócrinas e electrolíticas, convulsões descontroladas) predispondo à insuficiência renal secundária à rabdomiólise.
2. função hepática anormal
Tal como com outros tratamentos de redução de lípidos, as estatinas podem causar anomalias na função hepática e nos parâmetros bioquímicos. Os ensaios clínicos mostraram que 0,7% dos pacientes tratados com atorvastatina cálcica tinham elevações persistentes (2 ou mais vezes mais do que 3 vezes o limite superior do normal) de aspartato aminotransferase sérica (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT). A incidência de aspartato aminotransferase anormal (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) foi de 0,2%, 0,2%, 0,6% e 2,3% para doentes em doses de 10, 20, 40 e 80 mg, respectivamente.
Foram observados os seguintes resultados em doentes a tomar atorvastatina cálcica em ensaios clínicos. 1 doente desenvolveu icterícia, os outros doentes tinham testes de função hepática (LFT) elevados independentemente da icterícia e de outros sinais ou sintomas clínicos. Após a redução da dose, interrupção ou descontinuação do medicamento, os níveis de aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) voltaram ou aproximaram-se dos níveis de pré-tratamento sem sequelas. 18 dos 30 pacientes com testes de função hepática persistentemente elevados continuaram o tratamento com uma dose reduzida de atorvastatina cálcica.
O teste enzimático do fígado foi recomendado antes do início da terapia atorvastatina do cálcio e repetido posteriormente de acordo com as indicações clínicas. A insuficiência hepática fatal ou não fatal foi relatada em relatórios raros pós-comercialização em doentes tratados com estatinas, incluindo atorvastatina. Interromper imediatamente o tratamento se ocorrer lesão hepática grave com sinais clínicos e/ou hiperbilirrubinemia ou icterícia durante o tratamento com atorvastatina cálcica. Não reiniciar a terapia de atorvastatina do cálcio se nenhuma outra causa possível for identificada.
O cálcio atorvastatina deve ser utilizado com precaução em doentes com consumo excessivo de álcool e/ou com antecedentes de doença hepática. Este produto está contra-indicado em doenças hepáticas activas ou elevações persistentes de aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) de causa desconhecida (ver [Contra-indicações] para detalhes).
3. função endócrina
A utilização de inibidores de 3-hidroxi-3-metil glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase (incluindo atorvastatina cálcica) foi relatada como estando associada ao aumento da hemoglobina A1C (HbA1c) e glicose sérica de jejum níveis.
As estatinas interferem com a síntese do colesterol e podem teoricamente inibir a síntese de esteróides adrenais e/ou gónadas. Estudos clínicos demonstraram que a atorvastatina cálcica não reduz as concentrações de cortisol plasmático basal nem prejudica a reserva adrenal. Não existem estudos de caso suficientes sobre os efeitos das estatinas na fertilidade masculina e os efeitos no eixo pituitaro-gonadal em mulheres na pré-menopausa são actualmente desconhecidos. Deve ter-se cuidado ao combinar estatinas com drogas que reduzem os níveis ou a actividade de hormonas esteróides endógenas, tais como cetoconazol, ambrisentina e cimetidina.
4. toxicidade do sistema nervoso central
A hemorragia cerebral ocorreu numa cadela à qual foi administrada atorvastatina 120 mg/kg/dia durante 3 meses. Hemorragia cerebral e formação de vácuo do nervo óptico foram também observadas noutra cadela dada a uma dose aumentada de 280 mg/kg/dia durante 11 semanas e executada numa condição de quase-morte. Uma dose de 120 mg/kg de peso corporal à dose humana máxima de 80 mg/dia resultaria numa exposição sistémica aproximadamente 16 vezes a área de plasma humano sob a curva (AUC, 0-24 horas). Num estudo de 2 anos, foi observada uma convulsão tónica em cada um de 2 cães machos (um dosado a 10 mg/kg/dia e o outro a 120 mg/kg/dia). Não foram observados danos no CNS em ratos em doses até 400 mg/kg/dia e em ratos em doses até 100 mg/kg/dia administradas durante 2 anos. Estas doses foram 6 a 11 vezes (ratos) e 8 a 16 vezes (ratos) a área sob a curva (0-24 horas) em humanos com a dose humana máxima recomendada de 80 mg/dia.
Foram observados danos vasculares no SNC canino, caracterizados por hemorragia perivascular, edema e infiltração perivascular de células mononucleares, quando foram administradas outras estatinas. Em cães clinicamente normais, os níveis de drogas plasmáticas de outra droga de estrutura química semelhante aproximadamente 30 vezes superior à dose humana máxima recomendada produziram degeneração do nervo óptico (fibra do joelho da retina Degeneração walleriana) de uma forma dose-dependente.
5. em doentes com AVC recente ou ataque isquémico transitório
O Estudo da Terapia Intensiva para a Redução do Colesterol para a Prevenção do AVC (SPARCL) incluiu um total de 4731 pacientes com um AVC recente ou ataque isquémico transitório nos últimos 6 meses, mas sem doença arterial coronária tratada com atorvastatina cálcica 80 mg ou placebo. A análise post-hoc do estudo mostrou que a incidência de AVC hemorrágico foi maior nos doentes do grupo atorvastatina cálcica 80 mg do que no grupo placebo (55 [2,3%] e 33 [1,4%], respectivamente; FC=1,68; IC 95%: 1,09-2,59; p=0,0168), com uma incidência semelhante de AVC hemorrágico fatal em ambos os grupos (17 nos grupos atorvastatina e placebo e A incidência de AVC hemorrágico não fatal foi maior no grupo atorvastatina (38 pacientes, 1,6%) do que no grupo placebo (16 pacientes, 0,7%). A maior incidência de AVC hemorrágico no grupo atorvastatina foi associada a certas características de base dos pacientes no início do estudo, incluindo AVC hemorrágico e AVC lacunar (ver [REACÇÕES ADVERSADAS]).
Utilização em mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez
Resumo dos riscos
A segurança da atorvastatina cálcica nas mulheres durante a gravidez não foi estabelecida e não existe um benefício claro de agentes que reduzem os lípidos durante a gravidez; portanto, a atorvastatina cálcica está contra-indicada nas mulheres grávidas. Como os inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduzem a síntese do colesterol e potencialmente a síntese de outros derivados biologicamente activos do colesterol, a administração de atorvastatina cálcica a mulheres grávidas pode ser prejudicial para o feto. A atorvastatina cálcica deve ser interrompida assim que a gravidez for confirmada (ver [Contra-indicações]). Devido aos poucos dados publicados sobre a utilização de atorvastatina, não existem dados suficientes para estabelecer que esta comporta um risco relacionado com drogas de malformações congénitas graves ou abortos espontâneos. Em estudos de reprodução de ratos e coelhos, não se observaram provas de toxicidade embrionária ou malformações congénitas quando a dose mais elevada foi 30 e 20 vezes a exposição humana (ou seja, a dose humana máxima recomendada (MRHD, 80 mg)), respectivamente (com base na área de superfície corporal (mg/m2)). Em ratos que utilizavam atorvastatina durante a gravidez e lactação, observou-se uma diminuição do crescimento e desenvolvimento pós-natal da cria em doses maiores ou iguais a 6 vezes a dose humana máxima recomendada (ver dados).
O risco de antecedentes previstos de grandes defeitos de nascença e aborto é desconhecido para aqueles elegíveis para a indicação. Na população geral dos EUA, os riscos previstos de grandes defeitos de nascença e abortos espontâneos em gravidezes clinicamente confirmadas são de 2-4% e 15-20%, respectivamente.
Dados
Dados humanos
Os estudos observacionais publicados, as meta-análises e os dados de relatórios de casos sobre atorvastatina cálcica são limitados e os dados disponíveis não demonstram um risco acrescido de malformações congénitas graves ou aborto espontâneo. Em relatórios raros, foram observadas anomalias congénitas fetais na sequência de exposição in utero a outros inibidores de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase. Uma revisão relatou um acompanhamento prospectivo de aproximadamente 100 mulheres grávidas a tomar sinvastatina ou lovastatina e mostrou que a incidência de anomalias congénitas, aborto espontâneo e morte/ partos parentais não excedeu a incidência esperada na população em geral. O número de casos foi suficiente para excluir a possibilidade de o aumento das anomalias congénitas exceder a incidência de fundo por um factor de mais de 3 a 4. Em 89% dos casos de gravidezes prospectivamente seguidas, a droga foi iniciada antes da gravidez e interrompida em algum momento durante o primeiro trimestre, quando a gravidez foi detectada.
Lactação
Resumo dos riscos
Atorvastatina cálcica deve ser contra-indicada durante a lactação (ver [Contra-indicações]). Existe uma falta de informação disponível sobre os efeitos deste produto nos lactentes amamentados ou na lactação. Não se sabe se a atorvastatina está presente no leite humano, mas estudos têm demonstrado que outra droga comparável pode entrar no leite humano e que a atorvastatina está presente no leite de ratos. Devido ao potencial de reacções adversas graves em lactentes amamentados, as mulheres devem ser aconselhadas a não amamentar durante o tratamento com atorvastatina cálcica.
Fertilidade feminina e masculina
Contracepção
Atorvastatina cálcica pode ser prejudicial para o feto quando administrada a mulheres grávidas. As mulheres com potencial de procriação devem ser aconselhadas a utilizar contraceptivos eficazes durante o tratamento com atorvastatina cálcica (ver [Medicação para Mulheres Grávidas e Lactantes]).
[Para crianças].
Hipercolesterolemia familiar heterozigótica
A dose inicial recomendada de atorvastatina de cálcio é de 10 mg/dia e a dose habitual é de 10 mg/dia – 20 mg/dia.
A segurança e eficácia da atorvastatina cálcica foi demonstrada em várias crianças dos 10 aos 17 anos de idade com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Após um ensaio adequado de terapia dietética para reduzir o colesterol total (CT), colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) e níveis de apolipoproteína B com tratamento adjuvante e a presença de um dos seguintes.
LDL-C ≥ 190 mg/dL, ou
LDL-C ≥ 160 mg/dL e
uma história familiar positiva de hipercolesterolemia familiar ou a presença de doença cardiovascular prematura (DVC) num familiar de primeiro ou segundo grau, ou
a presença de dois ou mais outros factores de risco para a DCV.
As provas para apoiar a utilização de atorvastatina cálcica para esta indicação provêm dos seguintes estudos (ver [DOSAGE], [ADVERSE REACTIONS] e [PHARMACOLOGY])
Um ensaio clínico controlado por placebo de 6 meses em 187 rapazes e raparigas pós-menarca (com idades compreendidas entre os 10 e 17 anos). Os doentes tratados com atorvastatina cálcica 10 mg ou 20 mg/dia experimentaram um perfil de reacções adversas essencialmente semelhante ao dos tratados com placebo. Neste estudo controlado de condição limitada, a atorvastatina não teve efeito significativo no crescimento e maturação sexual em rapazes ou no ciclo menstrual em raparigas.
Um ensaio aberto de três anos, não controlado, que inscreveu 163 doentes pediátricos (10 a 15 anos de idade) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica em que os doentes receberam doses progressivamente crescentes para atingir uma meta de LDL-C < 130 mg/dL. A dose inicial de atorvastatina cálcica era de 10 mg/dia e a dose máxima era de 80 mg/dia. Apesar das limitações da concepção descontrolada do estudo, a segurança e eficácia da atorvastatina cálcica na redução do LDL-C é geralmente consistente com os resultados observados em pacientes adultos.
Deve ser oferecido aconselhamento contraceptivo a pacientes do sexo feminino pós-primário, se apropriado (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
A segurança e eficácia da atorvastatina em doses superiores a 20 mg não foram estudadas em estudos controlados em crianças e a eficácia a longo prazo da atorvastatina para tratamento na infância para reduzir a morbilidade e mortalidade na idade adulta não foi demonstrada.
A segurança e eficácia da atorvastatina cálcica em doentes pediátricos com menos de 10 anos de idade com puro subtipo de hipercolesterolemia familiar não foi demonstrada.
[Uso geriátrico].
Dos 39.828 pacientes que tomaram atorvastatina cálcica em estudos clínicos, 15.813 (40%) tinham ≥65 anos de idade e 2.800 (7%) tinham ≥75 anos de idade. Não houve diferenças na segurança e eficácia globais entre estas duas populações e os sujeitos mais jovens. Outros relatórios de experiência de uso clínico também não mostraram diferenças entre as populações mais velhas e mais jovens. Contudo, não se pode excluir que alguns pacientes idosos sejam mais sensíveis ao medicamento e que a idade avançada (≥ 65 anos) seja um factor de susceptibilidade à miopatia, pelo que se deve ter cuidado no uso de atorvastatina cálcica na população idosa.
Utilização em doentes com deficiência hepática].
Atorvastatina O cálcio está contra-indicado em doentes com doença hepática activa, incluindo elevações persistentes inexplicáveis em níveis de aspartato aminotransferase hepática (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) (ver [Contra-indicações] e [Farmacocinética]).
Interacções medicamentosas]
Os medicamentos que podem interagir com estatinas incluem: inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (HIV) (ex. lopinavir, darunavir, ritonavir), antifúngicos azole (ex. itraconazol, ketoconazol), anti-infecciosos macrólidos (ex. eritromicina, claritromicina, telitromicina), reguladores de lípidos fibratados (ex. gemfibert, benzofibrato), niacina, nefazodona, ciclosporina, aminoglutetimida, diltiazem. amiodarona, diltiazem, ácido fondesico, etc.
O risco de miopatia pode ser aumentado durante a terapia com estatinas em combinação com medicamentos como: derivados de fibras, doses reguladoras de lípidos de niacina, ciclosporina ou fortes inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) (por exemplo, claritromicina, vírus da imunodeficiência humana (VIH) e vírus da hepatite C (HCV) inibidores da protease e itraconazol) (ver [Precauções] e [ Farmacologia e Toxicologia]).
1) Forte inibidor do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4): O cálcio atorvastatina é metabolizado pelo citocromo P450 3A4 (CYP 3A4). A co-administração de atorvastatina cálcica com fortes inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) pode causar aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina. A extensão da interacção medicamentosa e a melhoria do efeito depende da medida em que os diferentes produtos afectam o citocromo P450 3A4 (CYP 3A4).
Claritromicina: Atorvastatina AUC é significativamente aumentada quando a atorvastatina cálcica 80 mg é co-administrada com claritromicina (500 mg duas vezes por dia) em comparação com a atorvastatina cálcica apenas (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Portanto, nos doentes com claritromicina, recomenda-se que a dose diária de atorvastatina não exceda 20 mg e que a dose de atorvastatina de cálcio> 20 mg seja utilizado com precaução (ver [Dosagem] e [Precauções]).
Inibidores de protease: Atorvastatina AUC é significativamente aumentada quando o cálcio atorvastatina é co-administrado com várias combinações de inibidores de protease e em combinação com telaprevírus (ver [Farmacocinética]). A combinação de atorvastatina cálcica deve ser evitada nos doentes que utilizam tipranavir + ritonavir ou griseofulvina + piramisvir, ou telaprevir. Para pacientes tratados com lopinavir + ritonavir ou simepivir, deve ser utilizada a dose mais baixa necessária de atorvastatina cálcica. Para doentes tratados com saquinavir + ritonavir, dirinavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir ou ebacivir + gemcitabina, a dose de atorvastatina cálcica não deve exceder 20 mg. Para doentes que tomam nelfinavir ou boceprevir, a dose de atorvastatina cálcica não deve exceder 40 mg e recomenda-se um controlo clínico rigoroso (ver [DOSAGEM Dosagem] e [Precauções]).
Itraconazol: Atorvastatina AUC é significativamente aumentada com a combinação de atorvastatina cálcica 40 mg e itraconazol 200 mg (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Por conseguinte, os doentes com itraconazol são aconselhados a não exceder uma dose diária de 20 mg de atorvastatina e deve ter-se cuidado com a dosagem de atorvastatina de cálcio > 20 mg (ver [Dosagem] e [Precauções]).
2. sumo de toranja: contém um ou mais componentes que inibem o citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) e podem aumentar a concentração plasmática de atorvastatina, especialmente quando são consumidas grandes quantidades de sumo de toranja (mais de 1,2 litros por dia).
3. ciclosporina: A atorvastatina é um substrato de proteínas de transporte hepático e os seus metabolitos são substratos do polipeptídeo orgânico transportador de aniões 1B1 (OATP1B1). Os inibidores orgânicos do polipeptídio 1B1 (OATP1B1), como a ciclosporina, podem aumentar a biodisponibilidade da atorvastatina. A combinação de atorvastatina cálcica 10 mg com ciclosporina 5,2 mg/kg/dia resultou num aumento significativo da AUC de atorvastatina em comparação com a atorvastatina apenas (ver [Farmacologia e Toxicologia]). A combinação de atorvastatina cálcica e ciclosporina deve ser evitada (ver [Precauções]).
4. Glivec + piramisvir; ibasvir + gizoprevir.
A administração concomitante de glegravir + pirunciclovir ou ibrasvir + gezoprevir pode aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina e aumentar o risco de miopatia.
A administração concomitante de glegravir + pirunciclovir e atorvastatina pode aumentar as concentrações plasmáticas de atorvastatina em 8,3 vezes, em parte devido à inibição de BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; portanto, a administração concomitante de atorvastatina cálcica não é recomendada para pacientes com medicação concomitante contendo glegravir + pirunciclovir.
A administração concomitante de ibrasvir + gemcitabina e atorvastatina pode aumentar a concentração plasmática de atorvastatina em 1,9 vezes, em parte devido à inibição de BCRP, OATP1B1/1B3 e CYP3A; portanto, a dose diária de atorvastatina cálcica não deve exceder 20 mg nos doentes que tomam medicação concomitante contendo ibrasvir + gemcitabina (ver [Dosagem], [Precauções] e [Farmacologia e Toxicologia]).
5. Gemfibrozil: A combinação de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase inibidores com gemfibrozil está associada a um risco acrescido de miopatia/rabdomiólise e deve portanto ser evitada em combinação com atorvastatina cálcica e gemfibrozil (ver [Precauções]).
6. outras drogas beta: A combinação de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) inibidores da redutase com outras drogas beta é conhecida por aumentar o risco de miopatia e atorvastatina cálcica deve ser administrada com precaução quando combinada com drogas beta (ver [Precauções]).
7. niacina: O risco de efeitos musculares esqueléticos pode ser aumentado quando se combina atorvastatina cálcica com niacina; neste caso, deve ser considerada uma redução da dose de atorvastatina cálcica (ver [Precauções]).
8. indutores de Rifampicina e outros citocromo P450 3A4 (CYP 3A4): A combinação de atorvastatina cálcica com indutores de citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) (ex. efavirenz, rifampicina) pode produzir diferentes níveis de redução nas concentrações de atorvastatina plasmática. Devido ao duplo mecanismo de interacção da rifampicina, a administração retardada de atorvastatina cálcica após a administração de rifampicina está associada a uma redução significativa das concentrações plasmáticas de atorvastatina e, portanto, recomenda-se a administração concomitante de atorvastatina cálcica com rifampicina.
9. digoxina: as concentrações plasmáticas estáveis de digoxina aumentam quando se combinam doses múltiplas de atorvastatina cálcica com digoxina (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Os pacientes devem ser adequadamente monitorizados quando tomam digoxina.
10. contraceptivos orais: Atorvastatina cálcica, quando combinada com contraceptivos orais, aumenta a área sob a curva tempo-fármaco AUC para noretindrona e etinilestradiol (ver [Farmacologia e Toxicologia]) em aproximadamente 30% e 20%, respectivamente. Este aumento na AUC deve ser tido em conta na escolha de contraceptivos orais para mulheres que tomam este produto.
11. warfarina: Atorvastatina cálcica não tem efeito clinicamente significativo no tempo de protrombina quando o paciente está a receber tratamento a longo prazo com warfarina.
12. colchicina: Embora não tenham sido realizados estudos sobre a interacção de atorvastatina e colchicina, a ocorrência de miopatia (incluindo rabdomiólise) tem sido relatada na combinação de atorvastatina e colchicina e deve ter-se cuidado ao prescrever atorvastatina em combinação com colchicina.
[Overdose].
Não há tratamento específico para overdose. Em caso de overdose, os pacientes devem ser tratados sintomaticamente e com terapia de apoio, conforme necessário. A hemodiálise não aumenta significativamente a depuração de atorvastatina cálcica devido à sua ligação extensiva às proteínas plasmáticas.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
A atorvastatina é um inibidor selectivo e competitivo da HMG-CoA redutase, uma enzima limitadora da taxa que converte a coenzima A de 3-hidroxi-3-metil-glutaril em mevalonato (um precursor de esteróides incluindo o colesterol). As lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) são produzidas no fígado e transportam triglicéridos e colesterol, que são libertados para o plasma para posterior transporte para os tecidos circundantes. As lipoproteínas de baixa densidade (LDL) são convertidas de lipoproteínas de baixa densidade (VLDL) e a maioria das LDL são catabolizadas e metabolizadas por receptores dentro e fora das células hepáticas.
A atorvastatina reduz as concentrações de colesterol plasmático e lipoproteína sérica ao inibir a HMG-CoA redutase e a biossíntese do colesterol no fígado, e aumenta a absorção e metabolismo do LDL ao aumentar os receptores de LDL na superfície das células hepáticas.
A atorvastatina reduz a produção de LDL e a contagem de partículas LDL. A atorvastatina provoca um aumento significativo e sustentado da actividade do receptor LDL e, consequentemente, alterações benéficas na massa de partículas LDL em circulação. A atorvastatina é eficaz na redução dos níveis de colesterol LDL em pacientes com hipercolesterolemia familiar pura, nos quais os medicamentos para baixar os lípidos são geralmente menos eficazes.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
Atorvastatina foi negativa nos testes Salmonella typhimurium e Escherichia coli Ames, no teste de mutação HGPRT em células pulmonares de hamsters chineses, no teste de aberração cromossómica em células pulmonares de hamsters chineses e no teste in vivo de micronúcleo em ratos.
Toxicidade reprodutiva.
Não foram observados efeitos significativos na fertilidade em ratos masculinos que receberam atorvastatina até 175 mg/kg/dia (15 vezes a exposição humana) e em ratos femininos que receberam atorvastatina até 225 mg/kg (56 vezes a exposição humana). 10 ratos receberam atorvastatina 100 mg/kg/dia (16 vezes a AUC humana a 80 mg) por via oral durante 3 meses e 2 ratos tinham epidídimos hipoplásicos e azoospérmicos; os pesos testiculares foram significativamente reduzidos nos grupos de 30 e 100 mg/kg/dia e os pesos epidídimos foram reduzidos no grupo de 100 mg/kg/dia. Os ratos machos que receberam atorvastatina 100 mg/kg/dia por via oral durante 11 semanas antes do acasalamento mostraram uma diminuição da mobilidade do esperma e da concentração da cabeça de espermatozóides e um aumento dos espermatozóides mal formados. Não foram observados efeitos significativos nos parâmetros de sémen ou histomorfologia dos órgãos reprodutivos em cães que receberam atorvastatina 10, 40, ou 120 mg/kg/dia por via oral durante 2 anos.
Em ratos grávidas que receberam atorvastatina até 300 mg/kg/dia oralmente durante a fase de organogénese (30 vezes o MRHD em termos de superfície corporal), não foram observadas malformações fetais; verificou-se um aumento da perda materna após a chegada e uma diminuição do peso fetal a 300 mg/kg/dia.
Em coelhos prenhes dados oralmente até 100 mg/kg/dia (20 vezes o MRHD em termos de superfície corporal) durante a fase de organogénese, não foram observadas malformações fetais; observou-se um aumento da perda materna pós-chegada a 50 e 100 mg/kg/dia e uma redução do peso corporal fetal a 100 mg/kg/dia.
Atorvastatina 20, 100 e 225 mg/kg/dia foram administrados a ratos grávidos desde o 7º dia de gestação até ao 20º dia de lactação (lactação); 100 mg/kg/dia (6 vezes a AUC de MRHD) reduziram o peso da cria até 21 dias pós-natal, com atraso no crescimento e síndrome de Rotella; 225 mg/kg/dia (22 vezes a AUC de MRHD) reduziram o peso da cria até 91 dias pós-natal. Perda de peso para 91 dias pós-natais, com desenvolvimento retardado, como evidenciado pela resposta auricular de arranque, separação auricular e fissuras oculares.
Carcinogenicidade.
Num estudo de 2 anos em ratos administrados oralmente em doses de 10, 30, e 100 mg/kg/dia, foram encontrados 2 tumores raros no músculo das fêmeas em doses elevadas: um é um rabdomiossarcoma e o outro um fibrossarcoma. Os valores elevados da AUC foram aproximadamente 16 vezes a média da AUC da dose oral máxima de 80 mg em humanos. Num estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos, a administração de 100, 200, ou 400 mg/kg/dia resultou num aumento significativo de adenomas hepáticos em ratos masculinos e carcinomas hepatocelulares em ratos femininos no grupo de dose elevada, com uma AUC aproximadamente 6 vezes superior à AUC média da dose oral humana de 80 mg.
Farmacocinética]
Farmacocinética e metabolismo de drogas
Absorção: Atorvastatina cálcica é rapidamente absorvida após administração oral; a concentração plasmática atinge o seu pico (Cmax) dentro de 1~2 horas. O grau de absorção aumenta em proporção à dose de atorvastatina cálcica. A biodisponibilidade absoluta do cálcio atorvastatina (o fármaco-mãe) é de aproximadamente 14% enquanto a biodisponibilidade sistémica da coenzima 3-hidroxi-3-metilglutaril A (HMG-CoA) redutase inibidora da actividade é de aproximadamente 30%. A menor biodisponibilidade sistémica deve-se à depuração da mucosa gastrointestinal e/ou efeitos hepáticos de primeira passagem antes da entrada na circulação do corpo. Em comparação com a dosagem de manhã, as concentrações de plasma foram ligeiramente inferiores para a dosagem de noite (Cmax e AUC de aproximadamente 30%). No entanto, a redução do colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) é a mesma independentemente da hora do dia de administração (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Distribuição: O volume médio de distribuição de atorvastatina de cálcio é de aproximadamente 381 litros. Ligação de proteínas plasmáticas ≥ 98%. Uma relação sangue/plasma de aproximadamente 0,25 sugere que apenas uma pequena quantidade de droga penetra nos glóbulos vermelhos. Com base em observações em ratos, o cálcio atorvastatina pode ser segregado no leite humano ([contra-indicação] e [utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
Metabolismo: Atorvastatina cálcica é extensivamente metabolizada a derivados orto- e para-hidroxi e vários produtos de b-oxidação. Experiências in vitro demonstraram que a inibição da coenzima A (HMG-CoA) redutase 3-hidroxi-3-metilglutaril pela orto- e para-hidroxi-hidroxialada é comparável à da atorvastatina cálcica. Aproximadamente 70% da actividade inibitória circulante contra a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductase foi produzida pelos metabolitos activos. Estudos in vitro demonstraram a importância do citocromo P450 3A4 (CYP 3A4) no metabolismo da atorvastatina cálcica, enquanto a administração de eritromicina, um conhecido inibidor da isoenzima, é consistente com o aumento das concentrações plasmáticas de atorvastatina cálcica em humanos (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]). Nos animais, o metabolito o-hidroxi é submetido a um processo de glucuronidação adicional.
Excreção: A atorvastatina cálcica e os seus metabolitos são limpos principalmente pela bílis após o metabolismo hepático e/ou extra-hepático; no entanto, não parece haver uma recirculação hepático-intestinal significativa de atorvastatina cálcica. A semi-vida média de eliminação do plasma de cálcio atorvastatina nos humanos é de aproximadamente 14 horas, mas a semi-vida da coenzima 3-hidroxi-3-metilglutaril A (HMG-CoA) redutase inibitória da actividade atorvastatina cálcica é de aproximadamente 20 a 30 horas devido aos seus metabolitos activos. Após a administração oral de atorvastatina cálcica, a taxa de recuperação urinária é inferior a 2% da dose administrada.
Populações especiais
Doentes idosos: Na população idosa saudável (idade ≥ 65 anos), as concentrações sanguíneas de cálcio atorvastatina são superiores às dos jovens adultos (Cmax aproximadamente 40% e AUC aproximadamente 30%). Dados clínicos mostram que a atorvastatina cálcica, dada em qualquer dose, reduz o colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) significativamente mais na população idosa do que nos adultos jovens (ver [Precauções]).
Crianças: Como o peso corporal era a única covariada significativa no modelo farmacocinético populacional para a atorvastatina (dados utilizados num estudo aberto de 8 semanas, incluindo pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica [10 a 17 anos, N=29]), quando ajustado para a escalada anisotrópica por peso corporal, realizou-se a aparente depuração oral da atorvastatina em sujeitos pediátricos eram semelhantes.
Género: Havia diferenças de género nas concentrações sanguíneas de cálcio atorvastatina (aproximadamente 20% mais elevadas para Cmax e 10% mais baixas para AUC nas mulheres do que nos homens). No entanto, não houve diferenças de género clinicamente significativas no efeito de redução do colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) do cálcio atorvastatina em uso clínico.
Pacientes com insuficiência renal: A doença renal não tem efeito sobre os níveis sanguíneos e o efeito de redução do LDL-C de atorvastatina cálcica e, por conseguinte, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal (ver [DOSAGE]).
Doentes em hemodiálise: Embora ainda não estudada em doentes com doença renal em fase terminal, a hemodiálise não melhora significativamente a depuração do cálcio atorvastatina devido à ligação extensiva do produto às proteínas plasmáticas.
Pacientes com insuficiência hepática: Em pacientes com doença hepática alcoólica crónica, as concentrações sanguíneas de atorvastatina cálcica aumentaram significativamente; em pacientes com Crianças-Pugh A, tanto Cmax como AUC aumentaram 4 vezes, enquanto que em pacientes com Crianças-Pugh B Cmax e AUC aumentaram 16 vezes e 11 vezes, respectivamente (ver [Contra-indicações]).
Estudos sobre a interacção de medicamentos
Atorvastatina é um substrato para os transportadores hepáticos (OATP1B1 e OATP1B3). Os metabolitos da atorvastatina são substratos do OATP1B1. A atorvastatina é também um substrato para o transportador de efluxo BCRP, que pode limitar a absorção intestinal e a depuração biliar da atorvastatina.
Quadro 3 Efeito da co-administração na farmacocinética atorvastatina Nome e dosagem da co-administração Dose de Atorvastatina (mg) Relação AUC&Relação Cmax&#Cyclosporine 5,2 mg/kg/dia, dose estável 10 mg uma vez por dia durante 28 dias 8,6910,66#Tiranavir 500 mg duas vezes por dia/ritonavir 200 mg uma vez por dia 10 mg duas vezes por dia durante 7 dias como dose única 9.368.58# Glatirameruvir 400 mg uma vez por dia/pramipexvir 120 mg uma vez por dia durante 7 dias 10 mg uma vez por dia durante 7 dias 8.2822.00# Telaprevir 750 mg cada 8 horas durante 10 dias 20 mg como dose única 7.8810.60#, ‡ saquinavir 400 mg duas vezes por dia/ritonavir 400 mg duas vezes por dia durante 15 dias 40 mg uma vez por dia durante 4 dias 3.934.31# Ebatesvir 50 mg uma vez por dia/Gezoprevir 200 mg uma vez por dia durante 13 dias 10 mg dose única 1.944.34# Cimetapivir 150 mg uma vez por dia durante 10 dias 40 mg dose única 2.121.70# Claritromicina 500 mg duas vezes por dia durante 9 dias 80 mg uma vez por dia durante 8 dias 4.545.38#dirinavir 300 mg duas vezes por dia/ritonavir 100 mg duas vezes por dia durante 9 dias 10 mg uma vez por dia durante 4 dias 3.452.25#itraconazol 200 mg uma vez por dia durante 4 dias
40 mg dose única 3.321.20#Fosamprenavir 700 mg duas vezes por dia/ritonavir 100 mg duas vezes por dia, 10 mg uma vez por dia durante 14 dias, 2.532.84#Fosamprenavir 1400 mg duas vezes por dia, 10 mg uma vez por dia durante 14 dias, 2.304.04#Nelfinavir 1250 mg duas vezes por dia, 10 mg uma vez por dia durante 14 dias uma vez por dia durante 28 dias 1.742.22# sumo de toranja 240 ml uma vez por dia* 40 mg dose única 1.371.16 diltiazem 240 mg uma vez por dia durante 28 dias 40 mg dose única 1.511.00 eritromicina 500 mg quatro vezes por dia durante 7 dias 10 mg dose única 1.331.38 amlodipina 10 mg dose única 80 mg dose única 1.180.91 Cimetidina 300 mg quatro vezes por dia durante 2 semanas 10 mg uma vez por dia durante 2 semanas 1.000.89 Colestipol 10 g duas vezes por dia durante 24 semanas 40 mg uma vez por dia durante 8 semanas NA 0,74** Maalox® (hidróxido de alumínio/ hidróxido de magnésio) suspensão oral 30 ml uma vez por dia durante 17 dias 10 mg uma vez por dia durante 15 dias 0,660. 67 Efavirenz 600 mg uma vez por dia durante 14 dias 10 mg durante 3 dias 0.591.01# Rifampicina 600 mg uma vez por dia durante 7 dias (co-administrada) †40 mg dose única 1.122.90# Rifampicina 600 mg uma vez por dia durante 5 dias (administrada sozinha) †40 mg dose única 0.200.60# Gemfibezil 600 mg duas vezes por dia durante 7 dias 40 mg dose única 1.351.00# fenofibrato 160 mg uma vez por dia durante 7 dias 40 mg dose única 1.031.02 boceprevir 800 mg três vezes por dia durante 7 dias 40 mg dose única 2.322.66& rácio de tratamento representativo (coadministrado com atorvastatina/administrado apenas com atorvastatina).
#
Ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas] para o significado clínico.
* Dosagem excessiva de sumo de toranja (mais de 750 ml – 1,2 litros por dia) foi reportada para aumentar a AUC (rácio AUC até 2,5) e/ou Cmax (rácio Cmax até 1,71) de forma mais significativa.
** Taxas amostradas e testadas 8 a 16 horas após a administração.
† A rifampicina tem um mecanismo duplo de interacção medicamentosa e recomenda-se a administração concomitante de atorvastatina em combinação com rifampicina; se a rifampicina for tomada primeiro seguida de atorvastatina, pode resultar numa redução significativa das concentrações de fármacos plasmáticos neste último.
‡ A dose aplicada de saquinavir + ritonavir utilizada neste estudo não é a dose clínica. Quando são utilizadas doses clínicas, o valor incremental da dose exposta de atorvastatina é susceptível de ser superior ao valor incremental observado neste estudo. Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao aplicar e deve ser utilizada a dose mais baixa necessária.
Quadro 4 Efeitos farmacocinéticos da atorvastatina nos fármacos co-aplicados Nome e dosagem da combinação de atorvastatina Droga/dose (mg) Razão AUC Razão Cmax 80 mg uma vez por dia durante 15 dias Amantabilina 600 mg dose única 1.030.8980 mg uma vez por dia durante 10 dias # Digoxina 0.25 mg uma vez por dia durante 20 dias 1.151.2040 mg uma vez por dia durante 22 dias Contraceptivos orais uma vez por dia durante 2 meses
Etinilestradiol 1 mg
Etinilestradiol 35 μg1.28
1.19
 1.23
1.3010 mg uma vez por dia tipranavir 500 mg duas vezes por dia/ritonavir 200 mg duas vezes por dia durante 7 dias 1.080.9610 mg uma vez por dia durante 4 dias fosamprenavir 1400 mg duas vezes por dia durante 14 dias 0.730.8210 mg uma vez por dia durante 4 dias fosamprenavir 700 mg duas vezes por dia/ritonavir 100 mg duas vezes por dia durante 14 dias 0.990.94#
Ver [Interacções medicamentosas] para significado clínico.
[Armazenamento].
Armazenar sob sombra e selo.
Pacote]
(1) 10 mg (em C33H35FN2O5) folha de alumínio farmacêutica + poliamida/alumínio/cloreto de polivinilo composto farmacêutico sólido prensado a frio comprimidos duros: 3 comprimidos/placa x 1 comprimido/caixa; 4 comprimidos/placa x 1 comprimido/caixa; 6 comprimidos/placa x 1 comprimido/caixa, 6 comprimidos/placa x 2 comprimidos/caixa; 7 comprimidos/placa x 1 comprimido/caixa, 7 comprimidos/placa x 2 comprimidos/caixa, 7 comprimidos/placa x 4 comprimidos/caixa, 7 comprimidos/placa x 8 comprimidos/caixa 8 mesa/placa x 1 prato/caixa; 9 mesa/placa x 1 prato/caixa; 10 mesa/placa x 1 prato/caixa; 12 mesa/placa x 1 prato/caixa; 10 mesa/placa x 20 pratos/caixa; 14 mesa/placa x 1 prato/caixa, 14 mesa/placa x 2 pratos/caixa.
(2) 20 mg (em C33H35FN2O5) folha de alumínio farmacêutica + poliamida/alumínio/ cloreto de polivinilo comprimidos sólidos compostos farmacêuticos duros prensados a frio: 6 comprimidos/placa x 1 prato/caixa, 6 comprimidos/placa x 2 comprimidos/caixa; 7 comprimidos/placa x 1 prato/caixa, 7 comprimidos/placa x 2 comprimidos/caixa, 7 comprimidos/placa x 4 comprimidos/caixa, 7 comprimidos/placa x 8 comprimidos/caixa; 8 comprimidos/placa x 1 comprimido/caixa, 8 comprimidos/placa x 2 comprimidos/caixa 9 mesa/placa x 1 prato/caixa, 9 mesa/placa x 2 pratos/caixa; 10 mesa/placa x 1 prato/caixa, 10 mesa/placa x 2 pratos/caixa; 12 mesa/placa x 1 prato/caixa, 12 mesa/placa x 2 pratos/caixa; 14 mesa/placa x 1 prato/caixa, 14 mesa/placa x 2 pratos/caixa.
[Data de expiração].
24 meses
【Execution Standard】 【Standard
【Approval Number】
10 mg：Guo yao zhen zi H20120021
20 mg: Guodianzhi H20163163
Titular da Autorização de Comercialização
Nome do titular da autorização de introdução no mercado: Shenzhen Jiurui Health Technology Development Co.
Endereço do titular da autorização de introdução no mercado: Room 201, Building A, No. 1, Qianwan Road 1, Qianhai Hong Kong-Shenzhen Cooperation Zone, Shenzhen (em Shenzhen Qianhai Business Secretary Co., Ltd.)
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[Fabricante
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