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Data da revisão.
Capecitabine Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize conforme as instruções do seu médico.
Avisos
Nos doentes que tomam concomitantemente capecitabina e anticoagulantes derivados da cumarina, tais como warfarina e fenprocumarina, deve ser realizado um acompanhamento frequente dos indicadores de resposta anticoagulante, tais como INR ou tempo de protrombina, para ajustar a dosagem de anticoagulante. Foram relatadas alterações nos parâmetros de coagulação e/ou hemorragia, incluindo morte, durante a dosagem combinada.
Tempo de ocorrência: Dentro de alguns dias a alguns meses após o início do tratamento com capecitabina e também pode ser observado dentro de 1 mês após a descontinuação da capecitabina.
Factores de suscetibilidade: idade >60, diagnóstico de cancro.
[Nome da droga].
Nome genérico: Capecitabine tablets
Nome Inglês: CapecitabineTablets
Hanyu Pinyin: Pian Kapeitabin
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é a capecitabina.
Nome químico: 5′-Deoxy-5-fluoro-N-[(pentilhoxi)carbonil]-citosina
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C15H22FN3O6
Peso molecular: 359,35
Properties】This O produto é um comprimido revestido por película, que aparece branco ou esbranquiçado após a remoção do revestimento.
Indicações
Quimioterapia adjuvante para o cancro do cólon: a capecitabina é indicada como terapia adjuvante de um único agente para pacientes com cancro do cólon em fase C de Dukes que foram submetidos a uma cirurgia radical do tumor primário e são adequados para tratamento apenas com fluoropyrimidinas. O seu tratamento tem uma sobrevivência sem doenças (DFS) e uma sobrevivência global (OS) comparável à combinação de 5-fluorouracil e formiltetrahidrofolato (5-FU/LV). Dados de ensaios mostraram que a combinação de quimioterapia com capecitabina e oxaliplatina melhora a sobrevivência sem doenças e a sobrevivência global em comparação com 5-FU/LV. Os médicos podem referir-se a estas descobertas ao prescrever capecitabina apenas para o tratamento adjuvante do cancro do cólon de fase C de Dukes. Os dados utilizados para apoiar esta indicação são provenientes de estudos clínicos ultramarinos.
Cancro colorrectal: Capecitabina sozinha ou em combinação com oxaliplatina (XELOX) é indicada para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastásico.
Quimioterapia combinada para o cancro da mama: a capecitabina pode ser utilizada em combinação com docetaxel para o tratamento do cancro da mama metastásico que falhou a quimioterapia com um regime contendo anthraciclina.
Monoterapia do cancro da mama: A capecitabina também pode ser utilizada sozinha para tratar doentes com cancro da mama metastásico que sejam resistentes aos regimes quimioterápicos que contêm paclitaxel e antraciclina ou que sejam resistentes ao paclitaxel e já não possam ser tratados com antraciclinas (por exemplo, tenham recebido uma dose cumulativa de 400 mg/m2 de adriamicina ou o seu equivalente). A resistência é definida como a progressão contínua da doença (com ou sem remissão inicial) durante o tratamento, ou recaída no prazo de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante contendo uma anthraciclina.
Cancro gástrico: A capecitabina é indicada para o tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado ou metastático inoperável.
Terapia adjuvante para o cancro gástrico: A capecitabina em combinação com oxaliplatina (XELOX) é utilizada como quimioterapia adjuvante após ressecção radical para pacientes com adenocarcinoma gástrico de fase II e III.
Especificação
0.5g
Dosagem]
Os comprimidos de capecitabina devem ser engolidos inteiros com água no prazo de 30 minutos após uma refeição. Os comprimidos de capecitabina não devem ser esmagados ou cortados (ver [Reacções adversas]). Se um paciente não conseguir engolir um comprimido de capecitabina inteiro e este tiver de ser esmagado ou cortado, isto deve ser feito por uma pessoa treinada no manuseamento seguro de medicamentos citotóxicos.
A dose recomendada de capecitabina por si só é de 1250 mg/m2 administrada oralmente duas vezes por dia (uma de manhã e outra à noite; igual a uma dose diária total de 2500 mg/m2) e interrompida durante 1 semana após 2 semanas de tratamento para um curso de 3 semanas. Os comprimidos de capecitabina devem ser engolidos com água no prazo de 30 minutos após uma refeição.
Quando usado em combinação com docetaxel, a dose recomendada de capecitabina é de 1250mg/m2 duas vezes por dia com 1 semana de folga após 2 semanas de tratamento e a dose recomendada de docetaxel em combinação com ele é de 75mg/m2 uma vez a cada 3 semanas por gotejamento intravenoso durante 1 hora. De acordo com as instruções do docetaxel, vários adjuvantes quimioterápicos devem ser administrados rotineiramente antes do uso de docetaxel em pacientes que recebem quimioterapia combinada com capecitabina e docetaxel.
Quando usado em combinação com oxaliplatina, a dose recomendada de capecitabina é de 1000 mg/m2 duas vezes por dia, com 1 semana de folga após 2 semanas de tratamento. O tratamento com capecitabina pode ser iniciado no dia seguinte à administração de oxaliplatina ao doente (numa dose de 130mg/m2 durante 2 horas por infusão IV) e a oxaliplatina deve ser administrada antes da capecitabina. Para mais informações sobre a dosagem de oxaliplatina e os medicamentos pré-tratamento administrados antes da dosagem, ver o folheto informativo sobre oxaliplatina.
As tabelas 1 e 2 descrevem o cálculo das doses padrão e reduzidas quando a dose inicial de capecitabina é de 1250 mg/m2 ou 1000 mg/m2 respectivamente (ver Directrizes de Ajuste de Dose).
Quando utilizado como terapia adjuvante em doentes com cancro do cólon em fase C de Dukes, a duração recomendada do tratamento é de 6 meses, ou seja, 1250 mg/m2 de capecitabina oralmente duas vezes por dia, com 1 semana de interrupção após 2 semanas de tratamento, para um total de 8 cursos de tratamento (24 semanas) em incrementos de 3 semanas.
Quadro 1. doses padrão e reduzidas de capecitabina com base na área de superfície corporal, dose inicial 1250mg/m2
Nível de dose 1250mg/m2 (duas vezes por dia) Dose completa
1250mg/m2 Número de comprimidos por dose
(manhã e noite) Dose reduzida
(75%)
950 mg/m2 dose reduzida
(50%)
625 mg/m2 Área de superfície corporal (m2) Dose por administração* (mg) 150 mg 500 mg Dose por administração*
(mg) Dose por administração*
(mg)≤1.261500-311508001.27~1.3816501313008001.39~1.5218002314509501.53~1.662000-4150010001.67~1.78215014165010001.79~ 1.92230024180011501.93~2.062500-5195013002.07~2.1826501520001300≥2.1928002521501450*Dose total diária dividida em 1 dose oral de manhã e 1 dose à noite, com doses iguais de manhã e de noite
Quadro 2. doses padrão e reduzidas de capecitabina com base na área de superfície corporal, dose inicial 1000mg/m2
Nível de dose 1000mg/m2 (duas vezes por dia) Dose completa
1000mg/m2 Número de comprimidos por dose
(manhã e noite) Dose reduzida
(75%)
750 mg/m2 dose reduzida
(50%)
500 mg/m2 Área de superfície corporal (m2) Dose por administração* (mg) 150 mg 500 mg Dose por administração*
(mg) Dose por administração*
(mg)≤1.261150128006001.27~1.3813002210006001.39~1.5214503211007501.53~1.6616004212008001.67~1.7817505213008001.79~ 1.9218002314009001.93~2.062000-4150010002.07~2.1821501416001050≥2.1923002417501100*Dose total diária dividida em 1 dose oral de manhã e 1 à noite, doses iguais de manhã e à noite
Directrizes de ajustamento da dose.
A dose de capecitabina administrada durante a utilização pode ter de ser ajustada para satisfazer as necessidades de tratamento individual do paciente. Os efeitos adversos devem ser monitorizados de perto durante a utilização e a dose ajustada conforme necessário para permitir ao paciente tolerar o tratamento. As reacções adversas devidas à capecitabina podem ser geridas por tratamento sintomático, descontinuação do medicamento e ajuste da dose. Uma vez reduzido o medicamento, a dose não deve ser aumentada no futuro.
Podem ser necessárias reduções de dose quando são utilizados anticoagulantes derivados de fenitoína e cumarina em combinação com capecitabina (ver [Interacções medicamentosas]: Anticoagulantes).
Em caso de reacção adversa, o regime de ajustamento da dose para capecitabina pode ser tratado consultando as tabelas seguintes (ver Tabelas 3 e 4).
Tabela 3: Regime de ajustamento da dose de capecitabina em combinação com quimioterapia docetaxel
NCIC
Classificação de toxicidade* Grau 2 Grau 3 Grau 4 Quando ocorre pela primeira vez dentro de 14 dias após o tratamento com capecitabina.
Suspender a terapia com capecitabina até a reacção adversa ter resolvido classificar de 0 a 1. Continuar o tratamento com a dose original de capecitabina durante todo o curso, sem que nenhuma dose adicional de capecitabina tenha falhado durante o curso. Podem ser utilizadas medidas adjuntivas para prevenir reacções adversas, quando disponíveis.
Se as reacções adversas de Grau 2 persistirem até ao próximo curso de capecitabina/docetaxel devem ser administradas.
Atrasar o tratamento até que a reacção adversa se resolva ao grau 0 a 1, depois continuar o tratamento com a dose original de capecitabina e docetaxel. Medidas adjuvantes podem ser utilizadas para prevenir reacções adversas quando disponíveis. Quando ocorre no prazo de 14 dias após o tratamento com capecitabina.
Suspender o tratamento com capecitabina até a reacção adversa ter resolvido classificar de 0 a 1. Continuar o tratamento a 75% da dose original de capecitabina durante todo o curso, sem que nenhuma dose adicional de capecitabina tenha falhado durante o curso do tratamento. Podem ser utilizadas medidas adjuntivas para prevenir reacções adversas, quando disponíveis.
Se as reacções adversas de grau 3 persistirem até ao próximo curso de capecitabina/docetaxel devem ser administradas.
Atrasar o tratamento até que a reacção adversa tenha resolvido a classificação de 0 a 1.
Para os pacientes que sofram uma reacção adversa de grau 3 em qualquer altura durante o tratamento, continuar o curso subsequente a 75% da dose original de capecitabina e docetaxel 55mg/m2 quando a reacção adversa tiver resolvido a Grau 0 a 1. Medidas adjuvantes podem ser utilizadas para prevenir reacções adversas quando disponíveis. Interromper o tratamento a menos que o médico competente considere que é do interesse do paciente continuar o tratamento a 50% da dose original de capecitabina. A mesma reacção adversa
Ao voltar a ocorrer dentro de 14 dias após o tratamento capecitabine.
Suspender o tratamento com capecitabina até que a reacção adversa esteja resolvida para Grau 0 a 1, continuar o tratamento a 75% da dose original de capecitabina durante o curso, e não substituir qualquer dose de capecitabina falhada durante o curso do tratamento. Podem ser utilizadas medidas adjuntivas para prevenir reacções adversas, quando disponíveis.
Se as reacções adversas de Grau 2 persistirem até ao próximo curso de capecitabina/docetaxel devem ser administradas.
Atrasar o tratamento até que a reacção adversa tenha resolvido a classificação de 0 a 1.
Para os doentes que sofrem uma recorrência de reacções adversas de Grau 2 em qualquer altura durante o tratamento, continuar o tratamento subsequente a 75% da dose original de capecitabina e docetaxel 55 mg/m2 quando as reacções adversas tiverem resolvido a Grau 0 a 1. Medidas adjuvantes podem ser utilizadas para prevenir reacções adversas quando disponíveis. Quando ocorre no prazo de 14 dias após o tratamento com capecitabina.
Suspender a terapia com capecitabina até a reacção adversa ter resolvido classificar 0-1, continuar o tratamento a 50% da dose original de capecitabina durante o curso, e não completar nenhuma dose de capecitabina falhada durante o curso. Medidas adjuvantes podem ser utilizadas para prevenir reacções adversas quando disponíveis.
Se as reacções adversas de grau 3 persistirem até ao próximo curso de capecitabina/docetaxel devem ser administradas.
Atrasar o tratamento até que a reacção adversa tenha resolvido a classificação de 0 a 1.
Para os pacientes que sofram uma segunda reacção adversa de grau 3 em qualquer altura durante o tratamento, continuar o tratamento subsequente a 50% da dose original de capecitabina e interromper o docetaxel quando a reacção adversa tiver resolvido a Grau 0 a 1. Utilizar medidas adjuntivas para prevenir reacções adversas quando disponíveis. Interromper o tratamento. A mesma reacção adversa
Terceira ocorrência no prazo de 14 dias após o tratamento com capecitabina Ao ocorrer.
Suspender a terapia com capecitabina até que a reacção adversa se resolva ao grau 0 a 1; continuar o tratamento a 50% da dose original de capecitabina durante o curso, sem qualquer suplemento de qualquer dose de capecitabina falhada durante o curso do tratamento. Medidas adjuvantes podem ser utilizadas para prevenir reacções adversas quando disponíveis.
Se as reacções adversas de Grau 2 persistirem até ao próximo curso de capecitabina/docetaxel devem ser administradas.
Atrasar o tratamento até que a reacção adversa tenha resolvido a classificação de 0 a 1.
Para os pacientes que experimentem uma reacção adversa de Grau 2 pela terceira vez em qualquer altura durante o curso do tratamento, continuar os cursos de tratamento subsequentes a 50% da dose original de capecitabina e interromper o docetaxel quando a reacção adversa tiver resolvido a Grau 0 a 1. Medidas acessórias podem ser utilizadas para prevenir reacções adversas quando disponíveis. Interromper o tratamento. A mesma reacção adversa
Interromper o tratamento na quarta ocorrência. *Utilizar os Critérios de Classificação da Reacção Tóxica Comum (CTC) desenvolvidos pelo National Cancer Institute (NCIC), Grupo Canadiano de Ensaios Clínicos, excepto para a síndrome do pé de mão e hiperbilirrubinemia (ver [Precauções]).
O regime de ajuste de dose para monoterapia capecitabina é apresentado no Quadro 4.
Quadro 4: Regime de ajustamento da dose para monoterapia capecitabina
Classificação das reacções adversas NCIC* Ajuste da dose para o próximo curso de tratamento
(% dose inicial) – Grau 1 Manter dose original Manter dose original – Grau 2 – Primeira ocorrência de suspensão da dose até voltar ao Grau 0~1 100% – Segunda ocorrência de suspensão da dose até voltar ao Grau 0~1 75% – Terceira ocorrência de suspensão da dose até voltar ao Grau 0~1 50% – Quarta ocorrência de término permanente do tratamento NA – Grau 3 – Primeira ocorrência de suspensão da dose até voltar ao Grau 0~1 75% – segunda ocorrência de suspensão até à recuperação para o nível 0~1 50% – terceira ocorrência de término permanente do tratamento NA-4 – primeira ocorrência de término permanente do tratamento
OU
Se o médico acreditar que é do interesse do doente continuar o tratamento, suspender a dosagem até à remissão para a classificação 0~1 e depois continuar o tratamento. 50%-Segunda ocorrência de término permanente do tratamento NA* Excepto para a síndrome do pé de mão e hiperbilirrubinemia, utilizar a escala de classificação para reacções tóxicas comuns desenvolvida pelo National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) (ver [Precauções]).
No caso de uma reacção adversa de Grau 1, não é recomendado qualquer ajustamento da dose. No caso de uma reacção adversa de grau 2 ou 3, o tratamento capecitabina deve ser suspenso. Uma vez a reacção adversa resolvida ou reduzida em gravidade para grau 1, o tratamento pode ser reiniciado com a dose original de capecitabina ou com a dose ajustada de acordo com a tabela acima. No caso de uma reacção adversa de Grau 4, o tratamento deve ser interrompido ou suspenso até que a reacção adversa se resolva ou diminua em gravidade até ao Grau 1 e depois reiniciado a 50% da dose original. As doses de capecitabina perdidas devido a reacções tóxicas não serão reabastecidas ou restauradas e o paciente continuará, em vez disso, o curso de tratamento planeado.
Ajuste da dose inicial para populações especiais.
Deficiência hepática: Não é necessário qualquer ajuste à dose inicial para pacientes com deficiência hepática ligeira a moderada devido a metástases hepáticas, mas os pacientes devem ser monitorizados de perto. Os pacientes com disfunções hepáticas graves não foram estudados.
Deficiência renal: Não é recomendado qualquer ajuste da dose inicial de capecitabina em doentes com deficiência renal ligeira (clearance de creatinina = 51-80 ml/min [Cockroft e Gault, ver abaixo para detalhes da fórmula]). Em doentes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina de base = 30-50 ml/min), recomenda-se uma redução da dose inicial de capecitabina para 75% da dose padrão (de 1250 mg/m2 duas vezes por dia para 950 mg/m2 duas vezes por dia) quando utilizada para quimioterapia de agente único ou em combinação com docetaxel (ver [Farmacocinética]: Populações especiais). Os ajustamentos de dose correspondentes nos doentes que seguem reacções adversas de grau 2 a grau 4 (ver [Precauções]) são recomendados de acordo com as Tabelas 3 e 4. As recomendações para o ajuste da dose inicial em pacientes com função renal moderadamente afectada podem ser aplicadas tanto à monoterapia com capecitabina como à combinação de capecitabina e docetaxel.
Equação de Cockroft e Gault.
Depuração de creatinina em homens = (140 – idade [anos]) (peso [kg]) (72) (creatinina sérica [mg/dl]) Depuração de creatinina em mulheres = 0,85 x depuração de creatinina em homens
Pacientes idosos: não é necessário qualquer ajuste à dose inicial para a monoterapia capecitabina. A capecitabina tem uma incidência relativamente maior de reacções adversas relacionadas com drogas de grau 3 ou 4 em pacientes mais velhos (> 60 anos) em comparação com pacientes mais jovens. Quando a capecitabina é utilizada em combinação com oxaliplatina, as reacções adversas de grau 3 a 4 e as reacções adversas que levam à descontinuação ocorrem com mais frequência em pacientes mais velhos (≥65 anos) em comparação com pacientes mais jovens. Os médicos devem acompanhar de perto os efeitos da capecitabina em pacientes mais idosos.
Quando a capecitabina é utilizada em combinação com docetaxel, pode observar-se um aumento da incidência de reacções adversas de grau 3 ou 4 relacionadas com drogas em pacientes com 60 anos ou mais. Portanto, para pacientes com 60 anos ou mais que recebem capecitabina mais docetaxel em combinação, recomenda-se que a dose inicial de capecitabina seja reduzida para 75%.
Quando utilizada em combinação com cisplatina, a dose recomendada de capecitabina é de 1000mg/m2 duas vezes por dia, com 1 semana de folga após 2 semanas de tratamento. A dose de cisplatina de 80mg/m2 é administrada por via intravenosa durante 2 horas no primeiro dia de cada curso de 3 semanas. A primeira dose de capecitabina é tomada à noite no dia 1 e a última dose é tomada na manhã do dia 15.
Os pacientes que recebem a combinação de capecitabina e cisplatina precisam de receber hidratação adequada e terapia antiemética de acordo com as instruções do produto para cisplatina antes da administração de cisplatina.
Em combinação com a cisplatina, as toxinas que não são consideradas graves ou potencialmente fatais pelo médico assistente, por exemplo, queda de cabelo, alterações do apetite, descoloração das unhas, etc., podem ser continuadas na dose inicial sem redução ou interrupção da dose. Para mais informações sobre a cisplatina, consultar o folheto cisplatina.
Para ajustes de dose hematotóxica.
Se a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) do paciente for superior a 1.500 × 106/l e a contagem de plaquetas for superior a 100.000 × 106/l no início do curso do tratamento, pode ser iniciado um novo curso de tratamento de 3 semanas. Caso contrário, o tratamento precisa de ser adiado até que os parâmetros sanguíneos tenham recuperado. A tabela 5 fornece orientações detalhadas sobre o ajustamento da dose para a toxicidade hematológica.
Quadro 5: Regime de ajustamento da dose para capecitabina (X) em combinação com cisplatina (P) para toxicidade hematológica durante o tratamento planeado
Contagem de ANC neutrofílica absoluta (× 106/l) Contagem de plaquetas (× 106/l) Ajuste da dose para capecitabina e cisplatina no reinício do tratamento ≥1500 e ≥100,000X: 100% dose inicial sem demora
P: 100% dose inicial sem demora
≥1000 e < 1500 e ≥ 100.000X: 75% dose inicial sem demora
P: 75% dose inicial sem demora
< 1000 e/ou < 100,000X: adiado até ANC ≥1000 e plaquetas ≥100,000, depois 75% da dose inicial quando ANC ≥1000 a < 1500 e 100% da dose inicial quando ANC ≥1500
P: Atrasado até ANC ≥ 1000 e plaquetas ≥ 100.000, depois 75% da dose original quando ANC ≥ 1000 a < 1500 e 100% da dose inicial quando ANC ≥ 1500
Se uma avaliação não programada durante o tratamento revelar toxicidade dose-limitante, a administração de capecitabina deve ser interrompida durante este curso e a capecitabina e cisplatina deve ser reduzida nos cursos subsequentes, como se mostra no Quadro 6.
Quadro 6: Regime de ajustamento da dose em caso de toxicidade hematológica durante o tratamento com capecitabina (X) em combinação com cisplatina (P)
Dose limite de toxicidade Capecitabina com cisplatina Ajuste da dose grau 4 neutropenia durante 5 dias* X: 75% dose inicial
P: 75% dose inicial de trombocitopenia Grau 4*X: 50% dose inicial
P: 50% dose inicial Febre Neutropenica, sepse Neutropenica, infecção Neutropenica X: Interromper a terapia a menos que o médico acredite ser do interesse do paciente continuar o tratamento com a dose inicial de 50% uma vez que a toxicidade hematológica tenha voltado ao grau 0 a 1
P: Interromper a terapia a menos que o médico acredite ser do interesse do paciente continuar o tratamento a 50% da dose inicial após a toxicidade hematológica ter voltado à classificação 0-1* com base nos critérios de classificação NCIC.
Ajuste da dose em caso de toxicidade não hematológica: capecitabina
As recomendações de ajuste de dose de capecitabina aplicam-se a toxicidade associada à capecitabina e não à cisplatina ou à terapia combinada. Por exemplo, a neurotoxicidade ou ototoxicidade não requer uma redução da dose de capecitabina. O tratamento com capecitabina deve ser interrompido ou interrompido imediatamente se ocorrer uma reacção tóxica não hematológica de grau 2, 3 ou 4, ver Quadro 3 (ver também secção I, Precauções). A interrupção do tratamento com capecitabina deve ser contada como tempo perdido no tratamento e a dose perdida não será compensada. O regime de tratamento original deve ser mantido. A terapia com capecitabina deve ser interrompida se a depuração de creatinina calculada durante o tratamento for inferior a 30 ml/min. Os ajustamentos de dosagem para capecitabina e cisplatina baseados na depuração de creatinina estão resumidos no Quadro 7.
Ajuste da dose para toxicidade não hematológica: cisplatina
As recomendações de ajustamento da dose de cisplatina aplicam-se às toxicidades associadas ao tratamento cisplatina e não às associadas à capecitabina ou à co-administração. Os ajustamentos da dose de cisplatina estão descritos na informação contida na inserção de cisplatina.
Nefrotoxicidade: A depuração de creatinina deve ser superior a 60 ml/min antes do tratamento e deve também ser calculada antes de cada curso de tratamento de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault. Após o 1º prato, se a depuração de creatinina <60ml/min, deve ser recalculada após 24 horas de hidratação.
Em doentes com função renal debilitada, o ajustamento da dose cisplatina deve ser consistente com as orientações dadas na informação instrucional cisplatina.
Nos estudos clínicos que aplicam capecitabina e cisplatina, os ajustamentos da dose de cisplatina são mostrados no Quadro 7.
Quadro 7: Regimes de ajuste de dose para cisplatina e capecitabina com base na depuração de creatinina
Depuração de creatinina dose cisplatina dose capecitabina ³ 60 ml/min dose completa dose completa 41-59 ml/min dose cisplatina mg/m2 o mesmo valor que a depuração de creatinina ml/min. Por exemplo, se a depuração de creatinina for 45 ml/min, dose de cisplatina 45 mg/m2 dose completa £ 40 ml/min Descontinuação permanente da dose completa de cisplatina * £ 30 ml/min Descontinuação permanente da capecitabina * Quando a depuração de creatinina for inferior ou igual a 40 ml/min, o tratamento apenas com capecitabina pode ser continuado se a depuração de creatinina for superior a 30 ml/min.
Náuseas ou vómitos: Para náuseas ou vómitos de grau 3 ou 4, a cisplatina deve ser reduzida para 60mg/m2 em cursos subsequentes, apesar da profilaxia adequada.
Ototoxicidade: Na presença de perda auditiva, novo zumbido ou novo audiograma com perda significativa de audição de alta frequência, a cisplatina deve ser descontinuada mas a capecitabina deve ser continuada.
Neurotoxicidade: Os doentes que apresentem NCI de grau 2 – CTC neurotoxicidade devem descontinuar a cisplatina mas continuar a capecitabina.
[Reacções adversas].
Os investigadores concluíram que podem ocorrer reacções adversas tanto quando se administra capecitabina como monoterapia para diferentes indicações (cancro do cólon adjuvante, tratamento do cancro colorrectal metastático e do cancro da mama metastático) como quando são administrados regimes combinados de quimioterapia. Com base nas taxas de incidência mais elevadas derivadas de uma análise conjunta de sete ensaios clínicos, as várias reacções adversas foram agrupadas nas categorias correspondentes nas tabelas abaixo. Dentro de cada classificação de frequência, as reacções adversas são classificadas por ordem de gravidade, da mais à menos severa. As frequências são classificadas como muito comuns (³ 1/10), comuns (³ 5/100 – < 1/10) e ocasionais (³ 1/1000 – < 1/100).
Monoterapia capecitabina – Informações sobre a segurança da monoterapia capecitabina foram obtidas a partir de relatórios de pacientes tratados por cancro do cólon adjuvante e cancro da mama metastásico ou cancro colorrectal metastásico. As informações de segurança incluem informações de um ensaio fase III de tratamento adjuvante do cancro do cólon (995 pacientes tratadas com capecitabina e 974 pacientes tratadas com infusão intravenosa 5-FU/LV), quatro ensaios fase II em mulheres com cancro da mama (N=319) e três (uma fase II, duas fases III) ensaios em cancro colorrectal (N=630). O perfil de segurança da monoterapia capecitabina foi semelhante ao das pacientes tratadas para o cancro da mama metastásico ou cancro colorrectal metastásico em pacientes tratadas para o cancro do cólon adjuvante. A intensidade das reacções adversas foi classificada de acordo com o sistema de classificação de toxicidade CTC da NCIC.
Quadro 8: Resumo das reacções adversas relatadas em ≥ 5% dos doentes em monoterapia capecitabina
Resumo das reacções adversas comunicadas por ≥ 5% dos doentes
Sistema corporal
Reacções adversas eram muito comuns
(≥ 10%) Comum
(≥ 5% – < 10%) Anorexia metabólica e nutricional (G3/4:1%)
Desidratação (G3/4: 3%)
Baixa apetência (G3/4:< 1%) Anormalidades sensoriais neurológicas.
Perturbação do paladar (G3/4:<1%)
dor de cabeça (G3/4:<1%).
Tonturas (excepto vertigens) (G3/4:<1%) Olho Aumento do lacrimejamento
Conjuntivite (G3/4:<1%)
Diarreia gastrintestinal (G3/4: 13%)
Vómitos (G3/4: 4%)
Náusea (G3/4: 4%)
Estomatite (todas)* (G3/4/4%)
Dor abdominal (G3/4: 3%) Obstipação (G3/4:<1%)
Dor epigástrica (G3/4: 1%)
dispepsia (G3/4:<1%).
Hiperbilirrubinemia hepatobiliar (G3/4:1%) Síndrome da pele e tecido subcutâneo do pé de mão** (G3/4: 17%)
Dermatite (G3/4:<1%) erupção cutânea, a
alopecia.
Eritema (G3/4:1%).
Pele seca (G3/4:<1%), fadiga geral e de local de administração (G3/4:<3%), fadiga (G3/4:<1%), fadiga (G3/4:<1%), fadiga (G3/4:<1%).
Sonolência (G3/4:<1%) Febre (G3/4:<1%).
Fraqueza (G3/4:<1%).
fraqueza (G3/4:<1%)* estomatite, inflamação das membranas mucosas, úlceras mucosas, úlceras de boca
**Baseado na experiência pós-comercialização, a síndrome do pé de mão persistente ou grave pode eventualmente levar à perda de impressões digitais (ver [Cuidado])
Dados de sete ensaios clínicos concluídos sugerem que menos de 2% dos doentes desenvolvem rachaduras na pele, que podem estar associadas ao tratamento com capecitabina (N=949).
As seguintes toxicidades conhecidas do tratamento com fluoropyrimidina foram relatadas em menos de 5% dos 7 ensaios clínicos concluídos (N=949) e podem estar associadas à utilização de capecitabina
Condições gastrintestinais: boca seca, flatulência, inflamação/ulcerações da mucosa como esofagite, gastrite, duodenite, colite e hemorragia gastrointestinal
Desordens cardíacas: edema dos membros inferiores, dores cardiogénicas no peito (ex. angina), cardiomiopatia, isquemia/infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca, morte súbita, taquicardia, arritmias (ex. fibrilação atrial, batimentos ventriculares prematuros)
Condições neurológicas: insónia, confusão, encefalopatia, disfunção cerebelar (por exemplo, ataxia, disfonia, disfunção de equilíbrio, ataxia anormal)
Doenças infecciosas e invasivas: doenças associadas à mielossupressão, sistema imunitário comprometido e/ou barreiras mucosas comprometidas, tais como infecções sistémicas locais e fatais (incluindo bacterianas, virais, fúngicas), e septicemia
Sangue e doenças do sistema linfático: anemia, mielossupressão, pancitopenia
Pele e perturbações do tecido subcutâneo: prurido, peeling epidérmico localizado, pigmentação cutânea, lesões nas unhas, reacções de fotossensibilidade, síndrome de recordação de radioterapia
Condições sistémicas e locais de administração: dores nos membros, dores no peito (dores no peito não cardiogénicas)
Olho: irritação ocular
Respiratório: dispneia, tosse
Musculosquelética: dores nas costas, mialgia, artralgia
Perturbações mentais: depressão
Foram relatadas falhas hepáticas e hepatite depressiva biliar na fase de ensaio clínico e experiência de dosagem pós-comercialização. Uma relação causal entre estas duas doenças e o uso de capecitabina ainda não pode ser dada.
Terapia de combinação de capecitabina
A tabela 9 lista as reacções adversas que ocorreram, e/ou ocorreram com maior frequência, quando a capecitabina foi combinada com múltiplos regimes de quimioterapia para várias indicações, excluindo as reacções adversas observadas com monoterapia com capecitabina. O perfil de segurança era semelhante entre indicações e grupos de regime de combinação. A incidência destas reacções adversas foi de ≥5% quando a capecitabina foi combinada com outros tratamentos de quimioterapia. As reacções adversas foram agrupadas nas categorias de eventos na tabela abaixo, com base na maior incidência em cada ensaio clínico. Algumas reacções adversas eram comuns com quimioterapia (por exemplo, neuropatia sensorial periférica com docetaxel ou tratamento oxaliplatina) ou com tratamento bevacizumab (por exemplo, hipertensão); contudo, a possibilidade de estas reacções adversas serem exacerbadas pelo tratamento capecitabine não pode ser excluída.
Tabela 9. reacções adversas que são muito comuns ou comuns com capecitabina em combinação com diferentes regimes de quimioterapia
(para além das reacções adversas observadas com a monoterapia capecitabina)
Sistema corporal
Reacções adversas muito comuns
≥10% comum
≥5% – <10% Infecção e infestação Infecção+
Candidíase oral Sangue e sistema linfático Neutropenia+
Leucopenia+
Febrile neutropenia+
Thrombocytopenia+
Anemia+ Hipofagia metabólica e nutricional Hipocalemia
Perda de peso Doenças mentais Insónia Neuropatia periférica neurológica
Neuropatia sensorial periférica
Neuropatia
Anomalias sensoriais
Perturbações do paladar
A monotonia da sensação
Cefaleias Hipestesia Aumento do lacrimejamento dos olhos Trombose/embolismo vascular
Hipertensão arterial
Edema dos membros inferiores Hipestesia respiratória, torácica e faríngea mediastinal
Epistaxe da garganta dorida
Dificuldade na vocalização
Fugas nasais
Dificuldades respiratórias Obstipação gastrintestinal
Indigestão Boca seca Pele e tecido subcutâneo Queda de cabelo
Perturbações das unhas Sistema músculo-esquelético Dores nas articulações
Myalgia
Dor nos membros Dor na mandíbula
Site generalizado de dor nas costas e administração
Febre
Fraqueza
fraqueza
Intolerância ao frio e ao calor Febre +
Dor
A frequência de todas as reacções adversas foi baseada em todas as reacções adversas graduadas, excepto a frequência de + reacções adversas marcadas que se basearam em reacções adversas de grau 3/4.
Reacções de hipersensibilidade (2%) e isquemia miocárdica/incidentes de enfarte do miocárdio (3%) foram geralmente relatadas com capecitabina em combinação com quimioterapia, mas a sua incidência foi inferior a 5%.
As reacções adversas raras ou ocasionais notificadas com capecitabina em combinação com outros quimioterápicos foram consistentes com as notificadas apenas com capecitabina ou com monoterapia com o medicamento combinado quimioterápico (ver informação de prescrição de medicamentos de terapia combinada).
Anomalias de laboratório
O quadro seguinte lista as anomalias laboratoriais (relacionadas ou não com a capecitabina) observadas em 995 pacientes com cancro do cólon (terapia adjuvante) e 949 pacientes com cancro da mama metastásico e cancro colorrectal tratados com capecitabina.
Tabela 10. anormalidades laboratoriais: monoterapia capecitabina para cólon (adjuvante), mama metastática e cancros colorrectais
Parâmetros a
Capecitabina 1250 mg/m2 administrada intermitentemente duas vezes por dia Grau 3/4 Anormalidades laboratoriais (%) Alanina aminotransferase (ALT) elevada 1,6 Aspartato aminotransferase (AST) elevada 1,1 Fosfatase alcalina elevada 3,5 Hipercalcemia 1,1 Hipocalcemia 2,3 Granulocitopenia 0,3 Hemoglobina diminuída 3,1 Linfopenia 44,4 Neutropenia 3,6 Neutrofilo /granulocitopenia2.4 trombocitopenia2.0 hipocalemia0.3 creatinina sérica elevada0.5 hiponatremia0.4 bilirrubina elevada20 hiperglicemia4.4a Anormalidades laboratoriais foram classificadas com referência ao sistema de classificação CTC NCIC.
O quadro abaixo mostra as anomalias laboratoriais que ocorreram em 302 doentes com cancro gástrico tratados com capecitabina em combinação com cisplatina (quer estas anomalias estivessem ou não relacionadas com o tratamento).
Quadro 11: Anormalidades laboratoriais: Capecitabina em combinação com cisplatina no tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado ou metastásico
Capecitabina 1000 mg/m2
duas vezes por dia durante 2 semanas.
Cisplatina 80 mg/m2 , dia 1, durante 3 semanas
(N=156) 5-FU 800 mg/m2/d,
Dias 1 a 5.
Cisplatina 80 mg/m2 , dia 1, 3 semanas
(N=155) Ocorrência de grau 3/4
Ocorrência de doentes tóxicos (%) Ocorrência de grau 4
Pacientes tóxicos (%) que ocorrem no grau 3/4
Pacientes tóxicos (%) de grau 4
Doentes tóxicos (%) Hemoglobinopenia 23.13.219.48.4 Neutropenia 23.12.621.98.4 Neutropenia/granulocitopenia 26.93.225.28.4 Trombocitopenia 5.10.63.91.9 Diminuição do sódio 9.60.66.51.3 Diminuição do potássio 7.11.35.81.3 Aumento da bilirrubina 3.81.32.61.3 Fosfatase alcalina elevada1.90.64.50.6 ALT (SGPT) elevada0.00.03.20.6 AST (SGOT) elevada0.00.03.21.3 Albumina diminuída5.20.03.90.0 Creatinina elevada0.60.01.30.0 Glicose em jejum elevada4.50.61.90.0 Granulocitopenia4.50.63.20.0 Leucopenia (WBC) 8.31.3112.6
Imunogenicidade: não aplicável
Relatórios pós-comercialização
As reacções adversas seguintes foram identificadas a partir da experiência de dosagem pós-comercialização com capecitabina com base em relatos de casos espontâneos e casos de literatura. As reacções adversas aos medicamentos foram listadas de acordo com a classificação dos órgãos sistémicos no MedDRA, e as estimativas da categoria de frequência correspondente para reacções adversas aos medicamentos foram determinadas com base nas seguintes regras: muito comuns (≥ 1/10); comuns (≥ 5/100 a <1/10); ocasionais (≥ 1/1,000 a <1/100); raras (≥ 1/10,000 a <1/1,000 ); muito raro (≥ 1/100.000 a < 1/10.000); desconhecido (não pôde ser estimado utilizando os dados disponíveis).
Quadro 12 . Reacções adversas às drogas (ADRs) na experiência pós-comercialização do uso de drogas
Classificação de Órgãos do Sistema (SOC) ADR(s) Frequência de ocorrência Perturbações renais e urológicas Insuficiência renal aguda secundária à desidratação (ver [Cuidado]) Perturbações neurológicas raras Leucoencefalopatia tóxica Desconhecido Perturbações hepatobiliares Insuficiência hepática, hepatite colestática Muito raras Perturbações metabólicas e nutricionais Hipertrigliceridemia Desconhecido Perturbações cutâneas e do tecido subcutâneo Lúpus eritematoso cutâneo, grave Reacções cutâneas como a síndrome de Stevens-Johnson e a epidermólise bolhosa tóxica (TEN), (ver [Precauções]) Doença muito rara do órgão ocular estenose do canal lacrimal NOS. doença da córnea, incluindo a ceratite NOS muito rara: não especificada
Exposição a comprimidos de capecitabina esmagados ou cortados.
Foram relatadas as seguintes reacções adversas (RAM) na presença de exposição a comprimidos de capecitabina esmagados ou cortados: irritação ocular, inchaço ocular, erupção cutânea, dor de cabeça, confusão sensorial, diarreia, náuseas, irritação gástrica e vómitos.
Contra-indicações]
Contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade conhecida à capecitabina ou a qualquer um dos seus excipientes.
A capecitabina está contra-indicada em doentes com uma reacção anterior grave e involuntária à fluoropirimidina ou hipersensibilidade conhecida à fluoropirimidina.
A capecitabina está contra-indicada em doentes com deficiência total conhecida de actividade de diidropiridina-desidrogenase (DPD) (ver [Precauções]).
A capecitabina não deve ser administrada concomitantemente com a solifudina ou os seus análogos (por exemplo, brodifacoum) (ver [Interacções medicamentosas]).
A capecitabina está contra-indicada em doentes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml/min).
A quimioterapia combinada deve ser evitada se houver uma contra-indicação associada a qualquer um dos fármacos combinados.
As contra-indicações à cisplatina aplicam-se também à combinação de capecitabina e cisplatina.
[Precauções].
Diarreia: A capecitabina pode causar diarreia, por vezes grave. Os doentes que desenvolvem diarreia grave devem ser acompanhados de perto e se começarem a ficar desidratados, deve ser dada imediatamente a substituição de fluidos e electrólitos. Quando apropriado, a terapia padrão antidiarreico (por exemplo, loperamida) deve ser iniciada mais cedo. A dose administrada precisa de ser reduzida, se necessário (ver [Dosagem]).
Desidratação: A desidratação deve ser prevenida e corrigida prontamente quando ocorre. A desidratação pode ocorrer cedo no decurso de anorexia, fraqueza, náuseas, vómitos ou diarreia. A desidratação pode levar à insuficiência renal aguda, particularmente em pacientes com insuficiência renal ou em combinação com capecitabina para medicamentos nefrotóxicos. Nestes casos, foi relatada uma falha renal que levou à morte. Quando se desenvolvem sintomas de desidratação de grau 2 (ou superior), o tratamento com este produto deve ser interrompido imediatamente enquanto a desidratação é corrigida. O tratamento com este produto não deve ser reiniciado até que os sintomas de desidratação do paciente tenham sido resolvidos e a causa imediata da desidratação tenha sido corrigida e controlada. O ajustamento da dose administrada é necessário para fazer face a esta reacção adversa.
Foi observada uma cardiotoxicidade semelhante à dos medicamentos fluoropyrimidine com capecitabina, incluindo enfarte do miocárdio, angina de peito, arritmias, paragem cardíaca, insuficiência cardíaca e alterações electrocardiográficas. Estas reacções adversas podem ser mais comuns em doentes com antecedentes de doença arterial coronária.
Deficiência de diidropiridina-desidrogenase (DPD): Toxicidades raras não intencionais graves associadas à 5-FU (por exemplo, estomatite, diarreia, inflamação das mucosas, neutropenia e neurotoxicidade) foram atribuídas a uma deficiência na actividade de DPD (uma enzima envolvida na degradação do fluorouracil). Os pacientes com uma mutação heterozigótica pura ou composta no locus DPYD resultam numa completa ou quase completa falta de actividade de DPD e correm o maior risco de reacções adversas graves, com risco de vida ou fatais devido às fluoropyrimidinas. Portanto, tais pacientes não devem ser tratados com capecitabina. Não foi estabelecida nenhuma dose segura para pacientes com completa deficiência de actividade de DPD (ver [Contra-indicações]). Os pacientes portadores de uma certa mutação heterozigótica DPYD que provoca uma deficiência parcial de DPD (por exemplo, a mutação DPYD*2A) mostram um risco acrescido de toxicidade grave quando tratados com capecitabina. Para pacientes com deficiência parcial de DPD em que o benefício deste produto supera o risco (dada a adequação de regimes quimioterápicos alternativos não baseados em fluoropirimidina), o tratamento deve ser administrado com extremo cuidado, começando com uma dose substancialmente mais baixa, seguida de monitorização frequente e ajuste da dose com base na toxicidade.
Os testes de deficiência de DPD devem ser baseados na acessibilidade local e nas directrizes actuais.
A toxicidade com risco de vida que se manifesta como overdose aguda de medicamentos pode ocorrer em doentes tratados com capecitabina em que a deficiência de DPD não tenha sido confirmada e em doentes que tenham testado negativo para variantes específicas de DPYD. Em caso de toxicidade aguda de grau 2-4, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. A cessação permanente deve ser considerada com base numa avaliação clínica do tempo de início, duração e gravidade da toxicidade observada.
A capecitabina pode causar reacções cutâneas graves como a síndrome de Stevens-Johnson e a epidermólise bullosa (TEN) tóxica. A capecitabina deve ser permanentemente descontinuada nos doentes que possam ter tido uma reacção cutânea grave em resultado do tratamento com capecitabina.
A capecitabina pode causar a síndrome do pé da mão (eritema doloroso do pé da palma da mão ou eritema induzido pela quimioterapia das extremidades), uma toxicidade da pele. A síndrome do pé esquerdo persistente ou grave (grau 2 e superior) pode eventualmente levar à perda de impressões digitais, o que por sua vez pode afectar a identificação do paciente. Os pacientes com tumores metastáticos tratados com monoterapia capecitabina tiveram um tempo médio de início da síndrome do pé-mão de 79 dias (variam de 11 a 360 dias) e uma gravidade de grau 1 a 3.
A síndrome do pé das mãos de grau 1 é definida como a presença de qualquer um dos seguintes sintomas: dormência, dormência/ sensação anormal, formigueiro, eritema e/ou desconforto nas mãos e/ou pés que não interfira com as actividades normais. a síndrome do pé das mãos de grau 2 é definida como eritema doloroso e inchaço das mãos e/ou pés e/ou desconforto que interfere com as actividades diárias do doente. a síndrome do pé das mãos de grau 3 é definida como descamação húmida, ulceração, bolhas ou dor intensa nas mãos e/ou pés e/ou desconforto que impede o doente de trabalhar ou realizar actividades diárias. ou desconforto grave que impede o paciente de trabalhar ou de realizar actividades diárias.
A capecitabina deve ser retida na presença de síndrome do Grau 2 ou 3 de mão-pé até voltar ao normal ou a sua gravidade ser reduzida ao Grau 1. Após o início da síndrome do pé de mão de grau 3, a dose deve ser reduzida quando a capecitabina for novamente utilizada (ver [DOSAGE]). A vitamina B6 (piridoxina) não é recomendada para a melhoria sintomática ou prevenção secundária da síndrome do pé-mão quando a capecitabina é utilizada em combinação com cisplatina, porque a vitamina B6 foi relatada para reduzir a eficácia da cisplatina. Há provas de que o dexfenacol é eficaz para ajudar a prevenir a síndrome do pé-mão em pacientes tratados com capecitabina.
A capecitabina pode causar hiperbilirrubinemia. Se a bilirrubina relacionada com drogas for elevada >3,0 × ULN ou transaminases hepáticas (ALT, AST) são elevadas >2,5 × ULN, a capecitabina deve ser suspensa imediatamente. A capecitabina pode ser retomada quando a bilirrubina for reduzida para ≤3.0 × ULN ou as transaminases hepáticas são ≤2.5 × ULN.
Deve ter-se especial cuidado ao co-administrar capecitabina com drogas que são metabolizadas pelo citocromo P450 2C9 (por exemplo, warfarina ou fenitoína). Os doentes em terapia anticoagulante combinada com capecitabina e derivados de cumarina oral devem ser monitorizados de perto para uma resposta anticoagulante (INR ou tempo de protrombina) e a dose de anticoagulante ajustada em conformidade. As concentrações plasmáticas de fenitoína devem ser monitorizadas de rotina em pacientes que recebem fenitoína em combinação com a administração de capecitabina. (Ver [Interacções medicamentosas]). As reacções tóxicas à terapia com capecitabina devem ser acompanhadas de perto. A maioria das reacções adversas são reversíveis e embora a dose possa ter de ser limitada ou reduzida, não é necessária a descontinuação do medicamento (ver [DOSAGE]).
Deficiência renal
Deve ter-se cuidado ao usar capecitabina em doentes com insuficiência renal. Tal como com o 5-fluorouracil, os pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina de 30-50 mL/min [Cockroft and Gault]) têm uma maior incidência de eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados com o tratamento. Em doentes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina de 30-50 mL/min [Cockroft e Gault]), recomenda-se que a dose inicial de capecitabina seja reduzida para 75% da dose padrão. Esta recomendação de ajuste de dose aplica-se tanto à monoterapia capecitabina como à terapia de combinação capecitabina. Se os doentes experimentarem eventos adversos de grau 2 a 4, deve ser realizada uma monitorização de perto e uma suspensão imediata da dose e os ajustamentos de dose subsequentes podem ser feitos através da consulta das tabelas de ajustamento de dose apropriadas.
Deficiência hepática
A capecitabina deve ser monitorizada de perto quando utilizada em doentes com deficiência hepática. O efeito da lesão hepática não induzida por metástase ou lesão hepática grave na distribuição in vivo da capecitabina não é conhecido (ver Farmacocinética e Directrizes de Dosagem Especial para Populações Especiais).
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
A capecitabina tem um efeito moderado sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas. Os pacientes devem ser aconselhados a ter cuidado ao conduzir ou operar máquinas se sofrerem reacções adversas (por exemplo, tonturas, fadiga e/ou náuseas) durante o tratamento com capecitabina (ver [REACÇÕES ADVERTENTES]).
Instruções especiais de utilização, manuseamento e eliminação
Eliminação de medicamentos não utilizados/expirados
A descarga de medicamentos para o ambiente deve ser minimizada. Os medicamentos não devem ser eliminados através de águas residuais e não devem ser eliminados como lixo doméstico. Se a sua localização tiver um “sistema de recolha” definido, por favor, utilize estes.
Como Siroda é um fármaco citotóxico, o manuseamento especial deve ser efectuado utilizando equipamento e procedimentos de eliminação apropriados. Qualquer medicação ou material residual não utilizado deve ser eliminado de acordo com os regulamentos locais.
Fêmeas e machos com potencial de procriação]
Fertilidade: Com base em provas de estudos com animais, a capecitabina pode prejudicar a fertilidade em homens e mulheres com potencial de procriação (ver [Toxicologia Farmacológica])
Contracepção
Mulheres: Mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a evitar a gravidez durante o tratamento com capecitabina. Um método eficaz de contracepção deve ser utilizado durante o tratamento e durante pelo menos 6 meses após a última dose de capecitabina. Se a paciente engravidar enquanto recebe capecitabina, o dano potencial para o feto deve ser explicado.
Homens: Com base nos resultados da genotoxicidade, os pacientes do sexo masculino e os parceiros femininos com potencial de procriação devem utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose de capecitabina.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Gravidez: Não foram realizados estudos sobre o uso de capecitabina em mulheres grávidas. Com base nas propriedades farmacológicas e toxicológicas da capecitabina, pode inferir-se que a capecitabina pode causar danos fetais quando utilizada em mulheres grávidas. Nos estudos de toxicidade reprodutiva animal, a capecitabina causou morte embrionária e malformações. Estas descobertas estão dentro da gama de efeitos esperados dos derivados de fluoropyrimidina. A capecitabina pode ser um teratogénio humano. A capecitabina está contra-indicada durante a gravidez (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Se for utilizada capecitabina durante a gravidez, ou se a paciente ficar grávida durante a administração, a paciente deve ser informada do risco potencial do fármaco para o feto.
Lactação: Não se sabe se a capecitabina pode ser segregada no leite humano. Não foram realizados estudos destinados a avaliar o efeito da capecitabina na lactação ou a presença de capecitabina no leite humano. Uma única dose de capecitabina administrada oralmente a ratos lactantes resultou numa quantidade significativa de metabolitos de capecitabina no leite. Uma vez que o potencial de danos para os lactentes é desconhecido, a enfermagem deve ser interrompida durante o tratamento capecitabine e durante 2 semanas após a última dose.
Dosagem pediátrica]
A segurança e eficácia da capecitabina em pacientes com menos de 18 anos de idade não foram estabelecidas.
Uso geriátrico]
A incidência de toxicidade gastrointestinal em doentes com 60-79 anos de idade com cancro colorrectal metastático tratado com monoterapia capecitabina é semelhante à da população em geral. Reacções adversas gastrointestinais reversíveis de grau 3 ou 4, tais como diarreia, náuseas e vómitos, ocorrem a uma taxa mais elevada em doentes com mais de 80 anos de idade (ver Directrizes de Dosagem Especial). Os graus 3 e 4 e as reacções adversas que levam à descontinuação ocorrem mais frequentemente em pacientes mais velhos (≥65 anos) em comparação com pacientes mais novos quando se utiliza capecitabina em combinação com outros agentes antineoplásicos. A análise de segurança da capecitabina em combinação com docetaxel em pacientes com mais de 60 anos de idade mostrou uma maior incidência de reacções adversas de grau 3 e 4 relacionadas com o tratamento, reacções adversas graves relacionadas com o tratamento e retirada precoce do tratamento devido a reacções adversas do que no grupo de pacientes com menos de 60 anos de idade.
[Interacções medicamentosas].
Anticoagulantes à base de cumarina: Foram relatadas alterações nos parâmetros de coagulação e/ou hemorragia em doentes tratados com capecitabina e concomitantemente com anticoagulantes derivados de cumarina, tais como a warfarina e a fenprocumarina. Estes ocorreram dentro de dias a meses após o tratamento com capecitabina, com alguns doentes a apresentarem-se dentro de 1 mês após a descontinuação da capecitabina. Num estudo de interacção medicamentosa, uma dose única de 20 mg de warfarina seguida de tratamento com capecitabina resultou num aumento de 57% na AUC média e um aumento de 91% na INR para a S-warfarin. Estes resultados sugerem uma interacção, que é provável devido ao efeito inibidor da capecitabina no sistema isoenzimático do citocromo P450 2C9. Os pacientes em capecitabina com anticoagulantes orais de derivados cumarínicos devem ser rotineiramente monitorizados para parâmetros de anticoagulação (INR ou PT) e a dose de anticoagulante deve ser ajustada em conformidade.
Substratos do citocromo P-450 2C9: As interacções entre capecitabina e outros fármacos conhecidos por serem metabolizados pelo citocromo P-450 2C9 não foram formalmente estudadas. A capecitabina deve ser usada com cautela com estes medicamentos.
Fenitoína: A administração concomitante de capecitabina e fenitoína foi relatada para aumentar a concentração plasmática de fenitoína. Estudos formais da interacção entre capecitabina e fenitoína não foram realizados, mas presume-se que o mecanismo de interacção pode ser a inibição da isoenzima CYP2C9 pela capecitabina (ver anticoagulantes à base de cumarina). As concentrações plasmáticas de fenitoína devem ser rotineiramente monitorizadas nos doentes que tomam capecitabina concomitantemente com a fenitoína.
Interacções medicamentosa-alimentação: Em todos os ensaios clínicos os pacientes foram instruídos a tomar capecitabina nos 30 minutos seguintes a uma refeição. A informação disponível sobre segurança e eficácia baseia-se na administração com alimentos, pelo que se recomenda que a capecitabina seja tomada com alimentos.
Antiácidos: O efeito de um antiácido (Maalox) contendo hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio na farmacocinética da capecitabina tem sido estudado em pacientes com doenças malignas. As concentrações plasmáticas de capecitabina e um dos seus metabolitos (5′-DFCR) aumentaram ligeiramente; não houve efeito sobre os três metabolitos principais (5′-DFUR, 5-FU e FBAL).
Formiltetrahidrofolato (ácido folínico): O efeito do formiltetrahidrofolato na farmacocinética da capecitabina foi estudado em doentes com doenças malignas e não mostrou qualquer efeito na farmacocinética da capecitabina e dos seus metabolitos. Contudo, o formiltetrahidrofolato tem um efeito sobre a farmacodinâmica da capecitabina e pode aumentar a toxicidade da capecitabina.
Solifudina e os seus análogos: A literatura mostra uma interacção clinicamente significativa entre a solifudina e os fármacos 5-fluorouracil devido à inibição da dihidropiridina desidrogenase pela solifudina. Esta interacção leva a uma elevada toxicidade da fluoropyrimidina e tem o potencial de ser letal. Portanto, a capecitabina não deve ser administrada concomitantemente com a solifudina e os seus análogos, como a bromovudina (ver [Contra-indicações]). Deve haver um período de espera de pelo menos 4 semanas entre o fim do tratamento com solifudina e seus análogos (por exemplo, bromovudina) e o início do tratamento com capecitabina.
Oxaliplatina: Não há diferença clinicamente significativa na exposição à capecitabina ou aos seus metabolitos, platina livre ou platina total quando a oxaliplatina é dada em combinação com capecitabina (com ou sem bevacizumab).
Bevacizumab: Não houve efeitos clinicamente significativos de bevacizumab nos parâmetros farmacocinéticos da capecitabina ou dos seus metabolitos.
[Overdose de drogas].
A overdose aguda de drogas manifesta-se por náuseas, vómitos, diarreia, mucosite, irritação e hemorragia gastrointestinais, e supressão de medula óssea.
A gestão médica da overdose deve incluir: tratamento convencional, tratamento de apoio (destinado a corrigir manifestações clínicas) e prevenção de complicações.
Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos
A capecitabina in vivo é convertida em 5-fluorouracil (5-FU) por acção enzimática. Tanto células normais como células tumorais metabolizam 5-FU em 5-fluoro-2-desoxiuridina monofosfato (FdUMP) e 5-fluoridina trifosfato (FUTP). Estes metabolitos causam danos celulares através de dois mecanismos diferentes. Primeiro, o FdUMP e o co-factor de folato N5,10-metilenotetrahidrofolato ligam-se à timidilato sintetase (TS) para formar um complexo triplo covalentemente ligado. Esta ligação inibe a formação de timidina a partir da 2′-deoxiuridina [pirimidina nucleotídica]. O timidilato é um precursor essencial do trifosfato de timidina nucleósido, que é necessário para a síntese do ADN, pelo que a deficiência deste composto inibe a divisão celular. Em segundo lugar, durante a síntese de RNA transcriptase nuclear pode programar incorrectamente FUTP no local de trifosfato de uridina (UTP). este erro metabólico irá interferir com o processamento de RNA e síntese de proteínas.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
A capecitabina não foi mutagénica em ensaios in vitro de bactérias (teste Ames) ou células de mamíferos (teste de mutação do gene do hamster chinês V79/HPRT). O 5-Fluorouracil foi mutagénico in vitro em bactérias e leveduras e causou anomalias cromossómicas in vivo no teste do micronúcleo do rato.
Toxicidade reprodutiva
Num estudo de fertilidade em ratos, a administração oral de capecitabina a 760 mg/kg/dia a ratos grávidos mostrou perturbações do cio e redução da fertilidade. Em ratos grávidos, nenhum embrião sobreviveu a esta dose. A perturbação do cio era reversível. Esta dose induziu alterações degenerativas em homens neste ensaio, incluindo uma redução no número de espermatócitos e espermatozóides. Estudos farmacocinéticos independentes mostraram que os ratos com esta dose produziram uma AUC de 5′-DFUR aproximadamente 0,7 vezes a AUC dos pacientes que recebem a dose diária recomendada.
Durante a organogénese, a administração oral de capecitabina 198 mg/kg/dia a ratos grávidos resultou em malformações e letalidade embrionária. Num estudo farmacocinético independente, os ratos com esta dose produziram uma AUC de 5′- DFUR aproximadamente 0,2 vezes a AUC dos pacientes que recebem a dose diária recomendada. As malformações fetais em ratos incluíam lábio leporino, anoftalmias, microftalmia, oligoftalmias, polidactilia, sindactilia, malformação caudal e dilatação ventricular. Durante a organogénese, a administração oral de capecitabina a 90 mg/kg/dia a macacos grávidos resultou na morte fetal. Esta dose produziu uma AUC de 5′-DFUR aproximadamente 0,6 vezes a AUC dos pacientes que recebem a dose diária recomendada.
Uma única administração oral de capecitabina a ratos lactantes resultou numa quantidade detectável de metabolitos de capecitabina no leite.
Carcinogenicidade
Não há informação disponível sobre a potencial carcinogenicidade da capecitabina.
Farmacocinética]
A capecitabina é relativamente não citotóxica in vitro. In vivo o medicamento é convertido em 5-fluorouracil (5-FU) pela acção das enzimas.
Biotransformação.
A capecitabina é prontamente absorvida do tracto gastrointestinal. No fígado, uma enzima carboxilesterase 60KD hidrolisa a maior parte da capecitabina a 5′-deoxi-5-fluorocidina (5′-DFCR). O 5′-DFCR é então convertido em 5′-deoxy-5-fluorouridina (5′-DFUR ) por desaminase de ctidina, que está presente na maioria dos tecidos, incluindo o tecido tumoral. A timidina fosforilase (dThdPase), depois hidrolise 5′-DFUR a 5-FU. muitos tecidos humanos expressam a timidina fosforilase, e alguns tumores humanos expressam esta enzima em concentrações mais elevadas do que o tecido normal circundante.
Caminho metabólico da capecitabina para 5-FU.
Farmacocinética em tumores colorrectais e tecidos saudáveis adjacentes: A razão mediana de concentrações de 5-FU em tumores colorrectais relativamente aos tecidos adjacentes após 7 dias de capecitabina oral antes da cirurgia em pacientes com cancro colorrectal era de 2,9 (de 0,9 a 8,0). Estes rácios não foram avaliados em doentes com cancro da mama e não foram comparados com a dosagem intravenosa de 5-FU.
Farmacocinética humana.
Os dados farmacocinéticos para capecitabina e os seus metabolitos foram avaliados em aproximadamente 200 pacientes com malignidades em doses que variam entre 500-3500 mg/m2/dia. Nesta gama de doses, a farmacocinética da capecitabina e do seu metabolito 5′-DFCR era dose-proporcional e não variava ao longo do tempo. No entanto, o aumento proporcional da área sob a curva (AUC) para 5′-DFUR e 5-FU de tempo do medicamento foi maior que o aumento proporcional da dose, sendo a AUC para 5-FU no 14º dia 34% mais alta que no 1º dia. A semi-vida de eliminação tanto da capecitabina parental como do 5-FU foi de aproximadamente 3/4 h. A concentração máxima de sangue e a AUC de 5-FU mostrou uma variabilidade interpaciente superior a 85%.
Absorção, distribuição, metabolismo e excreção.
A capecitabina atinge concentrações máximas de sangue aproximadamente 1,5 horas após a administração oral (Tmax) e 5-FU mais tarde (2 horas). Os alimentos diminuem a taxa de absorção e o grau de absorção da capecitabina, com as médias Cmax e AUC0-∝ a diminuir em 60% e 35% respectivamente. Os alimentos também reduziram o Cmax e AUC0-∝ de 5-FU em 43% e 21%, respectivamente. Os alimentos também atrasaram o Tmax de capecitabina e 5-FU em 1,5 horas (ver [Precauções] e [Dosagem]).
A ligação da proteína plasmática da capecitabina e seus metabolitos é inferior a 60%, independentemente da concentração. A capecitabina está principalmente ligada à albumina humana (aproximadamente 35%).
A capecitabina é metabolizada em grandes quantidades até 5-FU pelas enzimas. A dihidropirimidina desidrogenase hidrogenase hidrogenase o metabolito de capecitabina 5-FU para o muito menos tóxico 5-fluoro-5,6-dihidrofluorouracil (FUH2). A dihidropiridinase cliva depois o anel de pirimidina para produzir ácido 5-fluoroureidopropiónico (FUPA). Finalmente a enzima β-ureidopropionic acid cleaves FUPA to α-fluoro-β-alanine (FBAL) que é removida da urina.
A capecitabina e os seus metabolitos são, na sua maioria, excretados na urina. 95,5% da capecitabina tomada aparece na urina. Muito pouco (2,6%) é excretado nas fezes. O principal metabolito excretado na urina era FBAL, representando 57% da dose utilizada. Aproximadamente 3% da droga foi excretada da urina na sua forma original.
Foi realizado um estudo clínico fase I em 26 pacientes com tumores sólidos para avaliar o efeito da capecitabina na farmacocinética do docetaxel e o efeito do docetaxel na farmacocinética da capecitabina. Os resultados não mostraram qualquer efeito da capecitabina na farmacocinética (Cmax e AUC) do docetaxel, nem qualquer efeito do docetaxel na farmacocinética do capecitabine e do precursor 5-FU 5′-DFUR.
Populações especiais.
Dois grandes estudos controlados registaram 505 pacientes com cancro colorrectal que tomavam capecitabina 1250 mg/m2 duas vezes por dia. A análise das populações de doentes combinados não revelou qualquer efeito do género (202 mulheres, 303 homens) e raça (455 brancos/Caucasianos, 22 negros e 28 doentes de outras raças) na farmacocinética de 5′-DFUR, 5-FU e FBAL. Na faixa dos 27 aos 86 anos, a idade não teve qualquer efeito significativo na farmacocinética de 5′-DFUR e 5-FU. Em contraste, para a FBAL, um aumento de 20% na idade resultou num aumento de 15% na sua AUC (ver [Precauções] e [Dosagem]).
Insuficiência hepática.
Em 13 pacientes com disfunção hepática ligeira a moderada (como determinado pela combinação de bilirrubina, AST/ALT e fosfatase alcalina) devido a metástases hepáticas, foi administrada e avaliada uma dose única de capecitabina 1255 mg/m2. Tanto AUC0-∝ como Cmax de capecitabina foram aumentados em 60% em pacientes com disfunção hepática em comparação com pacientes com função hepática normal (n=14), enquanto que AUC0-∝ e Cmax de 5-FU não foram afectados. É necessária cautela ao usar capecitabina em doentes com disfunção hepática ligeira a moderada devido a metástases hepáticas (ver [Precauções] e [Dosagem]).
Não foram realizados estudos farmacocinéticos formais em doentes com grave deficiência hepática e não foram recolhidos dados farmacocinéticos populacionais.
Insuficiência renal.
Após a administração oral de capecitabina 1250 mg/m2 duas vezes por dia em doentes com malignidade com diferentes graus de insuficiência renal, os doentes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina = 30-50 ml/min) e grave (clearance de creatinina <30 ml/min) tiveram níveis mais elevados de FBAL organismo no primeiro dia do que os doentes com função renal normal (clearance de creatinina >80 ml/min) por 85% e 258%. Os níveis do corpo 5′-DFUR foram 42% e 71% mais elevados em doentes com insuficiência renal moderada e grave, respectivamente, do que em doentes normais. Os níveis de capecitabina foram aproximadamente 25% mais elevados do que o normal tanto em doentes moderada como gravemente debilitados (ver [Contra-indicações], [Precauções] e [Dosagem]).
Armazenamento
Armazenar a uma temperatura inferior a 30°C num recipiente selado.
Embalagem
Politrifluoroetileno/PVC laminado sólido farmacêutico e folha de alumínio farmacêutico, 12 mesa/placa x 1 prato/caixa, 12 mesa/placa x 5 pratos/caixa.
[Data de expiração
24 meses
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【Approval number】
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