Durante as relações sexuais, o vírus entra nas células normais através do contacto directo entre a superfície normal da mucosa da pele humana e a superfície ou secreções da pele do paciente, e o vírus multiplica-se e expande-se dentro das células; este processo, a fase de infecção aguda, pode ser sem quaisquer sintomas conscientes. A multiplicação local do vírus leva à infecção das terminações nervosas sensoriais, seguida de movimento retro-axonal do vírus através dos nervos sensoriais para os neurónios e para os gânglios radiculares dorsais, onde se replica brevemente (2-3 dias) e depois entra num estado latente de infecção. Nesta altura as células infectadas não morrem, os genes virais estão presentes nas células infectadas num estado suprimido e a sobrevivência e função celular não é afectada e pode durar anos ou mesmo uma vida inteira. Nas condições certas, tais como trauma, menstruação e imunossupressão, o vírus pode ser activado e libertado do gânglio da raiz dorsal, infectando e destruindo a pele ou as células da mucosa para formar úlceras. Como o vírus está infectado intercelularmente e pode estar latente no gânglio da raiz dorsal, pode escapar em grande medida à resposta imunitária do corpo, resultando em lesões recorrentes. O padrão da infecção por HSV latente pode ser que, após a entrada do HSV no neurónio, a expressão de um importante regulador transcripcional, α gene, é suprimida e uma variedade de estímulos pode activar o genoma viral latente num ciclo de replicação, o que requer o envolvimento de factores de transcrição do hospedeiro, para além de um aumento do número de cópias de DNA viral para activar completamente o genoma viral, e que a activação ou não da replicação viral leva à infecção depende de A capacidade da replicação viral para levar à infecção depende de a estirpe ter todos os genes necessários à replicação e se a expressão destes genes é adequada. A replicação do ADN é um factor decisivo na activação de vírus latentes.