Data de aprovação.
Instruções de injecção de Edaravone
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Edaravone Injection
Nome comercial: RADICUT®, RADICUT®.
Nome inglês: Edaravone Injection
Hanyu Pinyin: Yidalafeng Zhusheye
Ingredientes
Ingrediente activo: Edaravone
Nome químico: 3-Metil-1-fenil-2-pirazolina-5-ona
Fórmula da estrutura química
Fórmula Molecular: C10H10N2O
Peso molecular: 174,20
Excipientes: bissulfito de sódio, cloreto de L-cisteína mono-hidratado, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido fosfórico.
Characteristic】.
Este produto é um líquido incolor e límpido.
Indicações
Inibir a progressão da disfunção devido à esclerose lateral amiotrófica (ELA).
Especificação
100ml: 30mg
Dosagem e Administração
Normalmente, os adultos devem receber 60 mg (2 saquetas) uma vez por dia, por gotejamento intravenoso, durante 60 minutos.
Os períodos de dosagem e de retirada são geralmente combinados para formar um curso de tratamento de 28 dias, que é repetido. O primeiro curso é administrado durante 14 dias após um período de doseamento contínuo de 14 dias e o segundo curso é administrado durante 14 dias após um período de doseamento de 10 dias.
[Reacções adversas].
Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS)
Ensaios clínicos japoneses
Houve 37 (11,7%) 46 reacções adversas notificadas de um total de 317 casos. As principais reacções adversas foram 4 casos (1,3%) de erupções cutâneas, 4 casos (1,3%) de disfunção hepática, 3 casos (0,9%) de hipertensão, 3 casos (0,9%) de Gama GTP elevada, e 3 casos (0,9%) de glucose positiva da urina.
(1) Reacções adversas graves
(1) *Insuficiência renal aguda (0,26%), síndrome nefrótica (0,02%): A insuficiência renal aguda e a síndrome nefrótica podem ocorrer e devem ser observadas com testes frequentes de função renal. Se forem detectados sinais de diminuição da função renal ou oligúria, interromper a administração e eliminar o medicamento de forma apropriada. (Ver “2. precauções básicas importantes em [Precauções]”)
2) *Hepatite aguda grave (incidência desconhecida), disfunção hepática (0,24%), icterícia (incidência desconhecida): Pode ocorrer hepatite grave, como hepatite aguda grave, disfunção hepática com aumentos significativos de AST (GOT), ALT (GPT), ALP, γ-GTP, LDH, bilirrubina, etc., e icterícia, que deve ser monitorizada através de testes frequentes à função hepática. Se forem encontradas anomalias, interromper a administração e eliminar o fármaco de forma apropriada. (Ver “2. precauções básicas importantes em [Precauções]”)
(3) Trombocitopenia (0,08%), granulocitopenia (incidência desconhecida): A ocorrência de trombocitopenia e granulocitopenia pode ocorrer e deve ser monitorizada através de análises de sangue frequentes. Quando forem detectadas anomalias, descontinuar a administração e eliminar de forma apropriada. (Ver “2. precauções básicas importantes em [Precauções]”)
4) Síndrome de coagulação intravascular disseminada (DIC) (0,08%): Pode ocorrer síndrome de coagulação intravascular disseminada e devem ser realizadas investigações hematológicas regulares. Quando há suspeita de manifestações hematológicas de síndrome de coagulação intravascular disseminada, a dosagem deve ser interrompida e deve ser feita a disposição apropriada.
5) Lesão pulmonar aguda (incidência desconhecida): Pode ocorrer lesão pulmonar aguda com febre, tosse, dispneia e raio-X torácico anormal. O estado do doente deve ser adequadamente observado e quando estes sintomas ocorrem, a administração deve ser interrompida e deve ser administrada uma gestão adequada, tal como corticosteróides supra-renais.
6) Rabdomiólise (incidência desconhecida): a rabdomiólise pode ocorrer e deve ser adequadamente observada. Quando a mialgia, fraqueza, CK elevada (CPK), mioglobina elevada no sangue e urina são observadas, a administração do fármaco deve ser descontinuada e deve ser efectuada uma gestão adequada.
(7) Choque e reacções anafilácticas (incidência desconhecida): Podem ocorrer choques e reacções anafilácticas (urticária, diminuição da pressão arterial, dispneia, etc.) que devem ser adequadamente observados. Quando forem detectadas anomalias, interromper a administração e eliminá-las adequadamente.
(2) Outras reacções adversas
Incidência
Tipo 0,1 a <5%<0,1% incidência alergia desconhecida Nota) * Lavagem com erupção cutânea, inchaço
Herpes, prurido eritema (eritema exsudativo polimórfico, etc.) Eritrocitopenia, leucocitose, leucopenia, diminuição dos valores do produto de pressão eritrocitária, diminuição da hemoglobina, aumento das plaquetas, diminuição das plaquetas Local de injecção* Erupção do local de injecção, vermelhidão do local de injecção, inchaço Fígado* Bilirrubina total elevada, urobilinogénio positivo, AST elevado (GOT), ALT elevado (GPT), LDH elevado, LDH elevado ALP elevada, bilirrubinúria gama GTP elevada bilirrubinúria Renal* elevada BUN, ácido úrico sérico elevado, proteinúria, hematúria, creatinina elevada, ácido úrico sérico reduzido poliúria Digestiva* náusea, vómitos Outra* febre, colesterol sérico elevado, triglicéridos elevados, proteína total sérica diminuída, CK (CPK) elevada, CK (CPK) diminuída, potássio sérico diminuído, potássio sérico elevado, glucose urinária positiva Sensação de calor, aumento da pressão arterial, diminuição do colesterol sérico, diminuição do cálcio sérico, dores de cabeça *Ancidência baseia-se em ensaios clínicos em doentes com enfarte cerebral agudo, resultados pós-aprovação e ensaios clínicos em doentes com esclerose lateral amiotrófica (ELA).
(Nota) Esta condição deve ser gerida adequadamente através de medidas tais como a interrupção da dosagem.
Contra-indicações]
(1) Pacientes com disfunção renal grave [Risco de agravamento da disfunção renal. Ver [Precauções] em 2-(3) para utilização pelo paciente].
(2) Pacientes com antecedentes de hipersensibilidade aos componentes deste produto.
Precauções]
1. utilização com cuidado (este produto deve ser utilizado com cuidado nos seguintes pacientes)
(1) Pacientes com disfunção renal e desidratação [Pode causar insuficiência renal aguda ou agravamento da disfunção renal. Em particular, várias mortes foram relatadas em doentes com elevados rácios de BUN/criação antes da administração. (Ver “2
. Precauções básicas importantes”)]
(2) Os doentes infectados [Deterioração no estado sistémico pode levar ao agravamento da insuficiência renal aguda ou disfunção renal. (Ver “2. Precauções Básicas Importantes”)].
(3) Pacientes com disfunção hepática [Risco de agravamento da disfunção hepática. (Ver “2. Precauções Essenciais Importantes”)].
(4) Doentes com doença cardíaca [Risco de deterioração de doença cardíaca e risco de disfunção renal]
(5) Pacientes com graves problemas de consciência (Escala de Coma do Japão 100 ou superior: incapazes de acordar após a aplicação de estímulos) [Houve mais relatos de eventos fatais. (Ver “2. Precauções Básicas Importantes”)].
(6) Idosos [Foram relatados mais eventos fatais. (Ver “2. Precauções Básicas Importantes”)].
2. precauções básicas importantes
(1) O medicamento deve ser administrado sob a supervisão de um médico que tenha um conhecimento profundo do produto e experiência no tratamento da indicação.
(2) Informações tais como reacções adversas a este produto devem ser explicadas na íntegra ao paciente ou ao seu representante no momento da administração.
(3) Pode ocorrer insuficiência renal aguda ou agravamento da disfunção renal, disfunção hepática grave, e coagulação intravascular disseminada (DIC), resultando em consequências fatais. Há relatos de casos críticos de disfunção renal concomitante, disfunção hepática e doenças hematológicas nestes casos.
1) Como a deterioração rápida dos valores dos testes é mais frequentemente observada no início da dosagem, testes de função renal tais como BUN, creatinina, AST (GOT), ALT (GPT), LDH, CK (CPK), glóbulos vermelhos, plaquetas, etc., testes de função hepática e testes hematológicos devem ser realizados antes ou logo que possível após o início da dosagem. Os testes de função renal, testes de função hepática e testes hematológicos também devem ser realizados frequentemente durante a administração deste produto. Se forem detectados valores ou sinais anormais, tais como oligúria, a administração deve ser interrompida imediatamente e eliminada de forma apropriada. A observação adequada deve também ser continuada após a administração.
2) Foi relatado um elevado número de fatalidades em doentes com uma elevada proporção de BUN/creatinina desidratada antes da dosagem e a gestão sistémica deve ser minuciosa no momento da dosagem.
3) Em doentes com esclerose lateral amiotrófica (ALS), a miastenia gravis pode ser acompanhada por uma diminuição dos valores de creatinina sérica à medida que a doença progride e, portanto, os valores de creatinina sérica em pontos de tempo individuais não devem ser comparados com valores de base, mas sim a evolução dos valores de creatinina sérica deve ser determinada para confirmar qualquer tendência para a deterioração. Além disso, como os valores de BUN podem variar de acordo com factores como o conteúdo de água corporal, é importante não comparar pontos de tempo individuais com valores de base, mas sim identificar como os valores de BUN mudaram e se existe uma tendência para a deterioração.
4)
Em doentes com miastenia gravis, testes como a estimativa da taxa de filtração glomerular por cistatina C sérica e o cálculo da depuração da creatinina por cisternuria devem ser adicionados à medição dos valores de creatinina sérica/de BUN antes e periodicamente durante a dosagem para realizar uma avaliação da função renal que não é facilmente influenciada pela massa muscular.
5) Em caso de disfunção renal durante a administração, descontinuar imediatamente o medicamento e eliminá-lo adequadamente sob a orientação de um médico com vastos conhecimentos e experiência no tratamento.
6) No caso de complicações como infecção durante a administração que requerem uma combinação de antibióticos, deve-se considerar cuidadosamente se o medicamento pode ou não ser continuado, e deve ser dada especial atenção a investigações frequentes quando o medicamento é continuado. Além disso, devem ser efectuados controlos frequentes após a administração para assegurar uma observação adequada. (Ver [Interacções medicamentosas])
7) Tem havido mais relatos de fatalidades em doentes com co-infecções e graves perturbações da consciência (Escala de Coma do Japão 100 ou superior), pelo que os riscos e benefícios devem ser plenamente considerados ao administrar o fármaco.
8) Foram relatadas mais fatalidades, especialmente nos idosos, e devem ser tomadas precauções.
3. precauções de cuidado e utilização
(1) Para manter a estabilidade da formulação, o sistema de embalagem é fornecido com um absorvedor de oxigénio e a embalagem secundária do saco de plástico não deve ser aberta antes da sua utilização. Se a embalagem secundária for aberta, deve ser utilizada no prazo de 24 horas.
(2) Não utilizar quando a cor do indicador de oxigénio colocado na embalagem secundária mudar para uma cor diferente do rosa.
(3) Evitar misturar com infusões de alta energia, preparações de aminoácidos ou pingar pela mesma via (a mistura pode resultar numa diminuição da concentração de edaravone).
(4) Evitar misturar com injecções antitusivas (diazepam, fenitoína de sódio, etc.) (pode produzir turbidez branca).
(5) Evitar misturar com canrenoato de potássio (pode produzir turbidez branca).
4. outras precauções
Num teste de toxicidade de 28 dias em cães administrado por infusão intravenosa contínua de 24 horas, foram observados sinais de movimento restrito dos membros, marcha anormal e degeneração das fibras nervosas do nervo periférico e da medula espinal (medula dorsal) observadas no exame histopatológico numa dose de >60 mg/kg/dia.
Para mulheres grávidas e lactantes
(1) Não utilizar este produto durante a gravidez ou em mulheres com possibilidade de gravidez (a segurança de utilização durante a gravidez não é conhecida).
(2) As mulheres que estão a amamentar não devem amamentar durante a utilização deste produto (a distribuição deste produto ao leite materno foi relatada em estudos com animais (ratos)).
[Utilização em crianças].
A segurança do medicamento nas crianças não foi estabelecida (ALS: nenhuma experiência com o medicamento).
Uso geriátrico
Em geral, as funções fisiológicas dos idosos são reduzidas e quando ocorrem reacções adversas, a administração deve ser interrompida e deve ser levada a cabo uma gestão adequada. Foi relatado um elevado número de mortes, especialmente em idosos, e deve ser notado. (Ver “2. importantes precauções básicas” em “Precauções”)
Interacções medicamentosas]
Precauções para o uso combinado de medicamentos
Nome do medicamento e outros sinais clínicos, medidas e mecanismos de métodos, factores de risco Antibióticos
(cefazolina de sódio, cloridrato de cefotiam, piperacilina de sódio, etc.) Existe o risco de agravamento da disfunção renal, e devem ser efectuados frequentes testes de função renal para monitorizar a combinação de fármacos. (Ver “2. precauções básicas importantes” em [Precauções].) O mecanismo não é conhecido, mas como este produto é principalmente excretado pelos rins, existe a possibilidade de aumento da carga renal quando combinado com antibióticos excretores renais. [Overdose de drogas].
Ainda não se sabe.
Ensaios clínicos]
Não foram realizados ensaios para confirmar o efeito deste produto na sobrevivência.
1. ensaio comparativo duplo-cego controlado por placebo (2º ensaio de validação)
Os resultados de 6 cursos de infusão intravenosa de 60 mg ou placebo* em doentes com ALS (“definitiva” ou “provável” de acordo com os critérios de diagnóstico revistos de El Escorial Airlie House, classificação de gravidade da ALS de grau 1 ou 2, espirometria de esforço (%FVC) de 80% ou mais e duração da doença <2 anos) foram avaliados com os seguintes itens principais A quantidade de alterações na Escala de Classificação Funcional revista da ALS (ALSFRS-R) é apresentada no Quadro 1, com diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de dosagem.
Tabela 1 Quantidade de alterações na pontuação ALSFRS-R
Número de casos avaliados no grupo de dosagema) ALSFRS-R scoreb) Quantidade de alterações) e) Comparação com placebo groupe) Sessão 1
Na avaliação final antes de iniciar a dosagem c) Diferença entre grupos [intervalo de confiança de 95%] p-valor Grupo placebo 6641,9 ± 2,235,0 ± 5,6 – 7,50 ± 0,662,49
[0,99, 3,98]0,0013 Este grupo 6841,9±2,537,5±5,3-5,01±0,64 a) Fim do curso 3 casos (casos que chegaram 81 dias após o início da dosagem) foram avaliados
b) Média ± desvio padrão
c) 2 semanas após o fim do curso 6 dosagem ou na descontinuação (LOCF)
d) Média corrigida ± erro padrão
e) Com base num modelo ANOVA com o grupo de dosagem, a quantidade de alterações na pontuação ALSFRS-R durante o período de pré-observação, os critérios de diagnóstico da Airlie House revista El Escorial e a idade como factores
2. ensaio comparativo duplo-cego controlado por placebo (1º ensaio de validação)
Os resultados de 6 cursos* de administração intravenosa gota-a-gota de 60 mg ou placebo em doentes com ALS (“definitivo”, “provável” ou “provável-laboratório-suportado” de acordo com os critérios de diagnóstico do El Escorial Revised Airlie House, classificação de gravidade da ALS de grau 1 ou 2, %FVC de 70% ou mais, duração da doença <3 anos). A quantidade de mudança no item principal da avaliação, ALSFRS-R, é mostrada no Quadro 2 e não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de dosagem.
Tabela 2 Quantidade de alterações na pontuação ALSFRS-R
Número de casos avaliados no grupo de dosagema) ALSFRS-R scoreb) Quantidade de alterações) e) Comparação com placebo groupe) Curso 1
Antes de iniciar a dosagem Final
Na avaliação c) Diferença entre grupos [intervalo de confiança de 95%] p-valor Grupo placebo 9941.1±2.935.1±7.4 -6.35±0.840.65
[-0,90, 2,19]0,4108 Este grupo 10040,5±3,535,3±7,1-5,70±0,85a) Fim do curso 3 casos (casos que chegaram 81 dias após o início da dosagem) foram avaliados
b) Média ± desvio padrão
c) 2 semanas após o fim do curso 6 dosagem ou na descontinuação (LOCF)
d) Média corrigida ± erro padrão
e) Com base num modelo ANOVA com o grupo de dosagem, a quantidade de alteração na pontuação ALSFRS-R durante o período de pré-observação, os sintomas iniciais (sintomas de bulbar/ sintomas de extensão) e a presença ou ausência de uma combinação de riluzole como factores
3. ensaio comparativo duplo-cego controlado por placebo em doentes com ALS classe de gravidade 3
A quantidade de mudança na ALSFRS-R, o principal item de avaliação, é mostrado na Tabela 3 para pacientes com ALS classe de gravidade 3 que receberam 60 mg ou placebo por via intravenosa para 6 cursos*.
Tabela 3 Quantidade de alterações nas pontuações da ALSFRS-R
Número de casos avaliados no grupo de dosagema) ALSFRS-R scoreb) Quantidade de mudança d) e) Comparação com placebo groupe) Curso 1
Na avaliação final antes de iniciar a dosagem c) Diferença entre grupos [intervalo de confiança de 95%] p-valor Grupo placebo 1234,6 ± 3,329,2 ± 4,9 -6,00 ± 1,83 -0,52
[-5,62, 4,58]0,8347 Este grupo 1332,5±5,526,6±9,9-6,52±1,78 a) Fim do curso 3 casos (casos que chegaram 81 dias após o início da dosagem) foram avaliados
b) Média ± desvio padrão
c) 2 semanas após o fim do curso 6 dosagem ou na descontinuação (LOCF)
d) Média corrigida ± erro padrão
e) Baseado num modelo ANOVA com a quantidade de alterações na pontuação ALSFRS-R como factor no grupo de dosagem e no período de pré-observação
※
Os 14 dias de dosagem única diária contínua e o seu subsequente período de interrupção de 14 dias foram utilizados como curso 1, e após o curso 1, o curso composto por 10 dias de dosagem única diária e o seu subsequente período de interrupção de 14 dias foi repetido 5 vezes em 14 dias (cursos 2~6).
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
O mecanismo de acção do edaravone no tratamento da esclerose lateral amiotrófica (ELA) não é conhecido.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade
Os resultados do teste Ames, o teste in vitro de aberração cromossómica de células pulmonares de hamster chinês e o teste in vivo do micronúcleo da medula óssea do rato para o edaravone foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva
Nenhum efeito sobre a fertilidade foi observado em ratos machos aos quais foi administrado edaravone 3, 20 e 200 mg/kg por via intravenosa desde a pré-casalagem até ao período de acasalamento e em ratos fêmeas desde a pré-casalagem até ao 7º dia de gestação, mas foram observados ciclos estrogénicos prolongados e uma taxa reduzida de acasalamento no grupo de dose mais elevada. A dose sem efeito para a função reprodutiva foi de 20 mg/kg, que é 3 vezes a dose humana recomendada (RHD) de 60 mg com base na área de superfície corporal (mg/m2).
Em ratos grávidas, a edaravona foi administrada por via intravenosa a 3, 30 e 300 mg/kg durante o período de organogénese e todas as doses resultaram numa redução do peso da ninhada. A toxicidade materna e a redução do peso da progenitura foram observadas no grupo das doses elevadas e não foi observado qualquer efeito na função reprodutiva da progenitura. Não foi determinada uma dose sem efeitos para a toxicidade do desenvolvimento embriono-fetal. Numa base mg/m2, a dose baixa de 3 mg/kg era inferior ao RHD de 60 mg.
Em coelhos grávidas que receberam edaravone 3, 20 e 100 mg/kg por via intravenosa durante a fase de organogénese, observou-se a morte embrionária/fetal associada à toxicidade materna no grupo das doses elevadas. Numa base mg/m2 , a dose sem efeitos de 20 mg/kg de toxicidade para o desenvolvimento embrionário foi aproximadamente 6 vezes superior à taxa de RHD.
Em dois ensaios, as ratas grávidas receberam edaravone 3, 20 e 200 mg/kg por via intravenosa desde o 17º dia de gestação até à lactação para avaliar os efeitos sobre a descendência. No primeiro ensaio, observou-se mortalidade dos descendentes na dose alta e aumento da actividade nas doses alta e média. No segundo ensaio, os natimortos, o aumento da mortalidade dos descendentes e o atraso do desenvolvimento físico (abertura vaginal) foram vistos no grupo na dose elevada. Não se observaram efeitos sobre a função reprodutiva dos descendentes em nenhum dos ensaios, com toxicidade materna significativa nos grupos de dose alta e média. A dose sem efeitos de 3 mg/kg/dia era mais baixa do que o RHD para toxicidade de desenvolvimento numa base mg/m2.
[Farmacocinética].
Farmacocinética de referência de RADICUT Injecção 30 mg
1. concentração de sangue
Em homens adultos saudáveis (5 casos) e idosos saudáveis com mais de 65 anos de idade (5 casos), este produto foi infundido por via intravenosa numa dose de 0,5 mg/kg em 30 minutos duas vezes por dia durante 2 dias. Os parâmetros calculados a partir da alteração na concentração plasmática do medicamento protótipo e a alteração na concentração plasmática do medicamento protótipo no momento da primeira dose são mostrados abaixo.
(Média ± S.D.)
Parâmetros farmacocinéticos Homens adultos saudáveis
(5 casos) Idosos saudáveis
(5 casos) Cmax (ng/ml) 888±1711041±106t1/2α (h) 0.27±0.110.17±0.03t1/2β (h) 2.27±0.801.84±0.17 As concentrações de plasma do protótipo foram eliminadas da mesma forma tanto em homens adultos saudáveis como em idosos saudáveis e não foi observada qualquer acumulação.
2. ligação das proteínas do soro
A ligação da edaravona (5 μM e 10 μM) à proteína do soro humano e à albumina do soro humano foi de 92% e 89-91% respectivamente (in vitro).
3. metabolismo
Os principais metabolitos no plasma de homens adultos saudáveis e de idosos saudáveis eram os conjugados sulfatados, e também foram detectados conjugados glucuronídeos. Além disso, o principal metabolito na urina é o conjugado de glucuronida, e o conjugado de sulfato também é visto.
4. excreção
Quando administrado por via intravenosa duas vezes por dia durante 2 dias consecutivos (0,5 mg/kg/30 min x 2 doses/dia) a homens adultos saudáveis e idosos saudáveis, a excreção urinária do protótipo de droga foi de 0,7-0,9% e os metabolitos 71,0-79,9% dentro de 12 horas de cada dose.
Armazenamento
Loja sob 25℃ à sombra.
Embalagem
A embalagem primária é saco de polipropileno, a embalagem secundária é bolha de álcool polivinílico contendo absorvedor de oxigénio e indicador de oxigénio; 100ml/saco, 10 sacos/caixa.
Data de expiração
36 meses
【Execution Standard】.
【Imported Número de registo de medicamentos
【Manufacturer
Nome do licenciado: Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
Endereço do titular da licença: 3-2-10, Dosho-machi, Chuo-ku, Osaka 541-8505, Japão
Nome do fabricante: Terumo Corporation, Kofu Factory
Endereço do fabricante: 1727-1, Tsuijiarai, Showa-cho, Nakakakoma-gun, Yamanashi 409-3853, Japão