Para ajudar estas pacientes durante a gravidez e o parto, este artigo aborda cinco questões comuns sobre a gravidez em pacientes com lúpus, desde a contracepção até ao parto.
Pergunta 1: Como é que as mulheres com lúpus na fase activa da doença utilizam a contracepção?
Os preservativos são o método contraceptivo mais seguro para as mulheres com lúpus, e tanto os preservativos masculinos como os femininos são métodos contraceptivos seguros e eficazes.
Usar contraceptivos orais com cautela
Os contraceptivos orais foram documentados para aumentar o risco de lúpus e podem contribuir para o desenvolvimento da doença, especialmente do LN, em pessoas com lúpus. Além disso, a incidência de doença tromboembólica é maior em doentes com lúpus, especialmente naqueles que são anti-fosfolípidos positivos, que está presente em aproximadamente 50% dos doentes com lúpus, e a incidência de doença tromboembólica é aumentada por contraceptivos orais contendo estrogénios. Por conseguinte, os contraceptivos orais devem ser utilizados com cautela em doentes com lúpus.
O lúpus ocorre mais frequentemente em fêmeas adolescentes e puérperas, pelo que se assume que as hormonas sexuais podem desempenhar um papel importante no desenvolvimento do lúpus. Um estudo nacional (SELENA) nos EUA avaliou a segurança dos estrogénios em doentes com lúpus. 183 doentes estáveis com lúpus pré-menopausa (excepto aqueles com anticorpos anticardiolipina positivos ou títulos anticoagulantes de lúpus moderadamente elevados) foram randomizados para um grupo contraceptivo oral contendo baixas doses de estrogénios e um grupo placebo durante um total de 1 ano. Os resultados mostraram que os pacientes do grupo dos contraceptivos orais não tinham aumentado a actividade lupus ou lupus grave, enquanto que o grupo dos placebos tinha mais actividade LN. No entanto, os resultados do ensaio SELENA não significam que os contraceptivos orais possam ser utilizados por todas as mulheres com lúpus. Os contraceptivos orais devem ser contra-indicados em mulheres instáveis, em estado hipercoagulável devido a anticorpos antifosfolípidos, com síndrome nefrótica ou com uma história prévia de trombose.
A contracepção apenas com progestagénio deve prevenir a osteoporose
Nas décadas desde que os contraceptivos orais foram proibidos, os obstetras e reumatologistas tentaram e adquiriram alguma experiência com a contracepção monoprogestino neste grupo de pacientes. Estudos em modelos murinos mostraram que os progestógenos não têm qualquer efeito adverso sobre a actividade lupus. No entanto, a progesterona oral é menos bem aceite pelas mulheres devido a problemas com hemorragias invasivas.
A depo-progesterona é uma progesterona de acção prolongada que é fácil de utilizar (uma injecção a cada 3 meses) mas tem um risco acrescido de osteoporose com utilização a longo prazo e a US Food and Drug Administration (FDA) recomenda que não deve ser utilizada durante mais de 2 anos. Quando a depo-progesterona é utilizada há mais de 2 anos em doentes com lúpus, então devem ser efectuados testes anuais de densidade óssea para monitorizar a perda óssea e devem ser tomados suplementos de vitamina D e cálcio.
A experiência com o uso de DIUs é limitada porque os DIUs de geração mais antiga (dispositivos intra-uterinos) podem aumentar o risco de infecção.
Para as mulheres com lúpus que têm apenas um parceiro sexual e não utilizam outros imunossupressores além da prednisona de dose baixa, pode ser utilizada uma nova geração de DIU, mas há relatos de que os pacientes podem desenvolver uma actividade lupus grave após a colocação do DIU e uma actividade de doença persistente que não se resolve até que o DIU seja removido.
Pergunta 2: Quando é a melhor altura para engravidar em lúpus?
A gravidez em doentes com LES deve ser escolhida quando a doença é estável e inactiva. A gravidez pode ser considerada nos seguintes casos: ① Após tratamento regular, a doença tem estado estável durante pelo menos seis meses (de preferência mais de um ano);
② Quantificação das proteínas da urina <0,5g/24h;
(iii) A dose de glicocorticóides é inferior à dose equivalente de 15mg/d de prednisona;
④No agentes imunossupressores ou pelo menos 6 meses de folga (excepto hidroxicloroquina).
Momento da gravidez em doentes com lúpus nefrite: tanto as condições acima referidas como a condição de remissão nefrótica devem ser satisfeitas; remissão nefrótica.
①Stable função renal com creatinina sanguínea ( Cr) ≤ 140 μmol/L e filtração de taxa glomerular ( GFR ) >50 mL /min;
②No anomalias no exame do sedimento da urina, proteína da urina <0,5g/24h;
(iii) tensão arterial normal; (iv) níveis normais de C3 durante mais de 6 meses.
Pergunta 3: Que medicamentos podem ser usados durante a gravidez e amamentação em doentes com lúpus?
A maioria dos doentes com lúpus requer hormonas a longo prazo e mesmo medicamentos imunossupressores para manter a remissão, e a doença é frequentemente activa durante a gravidez e pode ser exacerbada pela retirada de medicamentos.
Alguns medicamentos têm efeitos teratogénicos definitivos e estão contra-indicados na gravidez; alguns medicamentos têm efeitos teratogénicos potenciais e os riscos e benefícios para a mãe e o feto devem ser ponderados uns contra os outros; muitos medicamentos não têm efeitos teratogénicos definitivos e podem ser utilizados durante a gravidez. Portanto, durante a gravidez, os pacientes com lúpus devem utilizar medicamentos relativamente seguros para evitar malformações fetais.
Medicamentos anti-inflamatórios não esteróides
Estudos com animais mostraram que os anti-inflamatórios não esteróides podem levar a um aumento da incidência de anomalias de desenvolvimento fetal, tais como hérnia diafragmática e defeito do septo ventricular. Um estudo clínico sugeriu que o uso de aspirina e outros salicilatos no primeiro trimestre de gravidez aumentou a incidência de hérnia diafragmática, mas estudos clínicos maiores não chegaram à mesma conclusão. Vários ensaios realizados nos EUA e Europa com um total de 100.000 sujeitos mostraram que o uso de aspirina (dose não específica) e de inibidores não selectivos da ciclo-oxigenase (COX) no início da gravidez não aumenta a incidência de malformações congénitas no feto. Portanto, o uso de inibidores não selectivos de COX pode ser continuado nas fases inicial e intermédia da gravidez.
Estudos clínicos (mais de 10.000 estudos) demonstraram que 60-80 mg/d de aspirina em meados ou finais da gravidez não tem qualquer efeito sobre a função renal fetal, coagulação, artérias pulmonares ou condutas arteriais. No entanto, a segurança dos inibidores selectivos de COX não é apoiada por dados fortes e deve ser evitada durante a gravidez.
Glucocorticoides
Das várias formas de dosagem, a prednisona, prednisolona ou metilprednisolona são convertidas em substâncias inactivas na placenta e menos de 10% do fármaco activo entra na circulação fetal, o que é teoricamente insuficiente para causar efeitos adversos; a betametasona e a dexametasona não são facilmente metabolizadas pela placenta e podem interferir com o crescimento fetal e o desenvolvimento cerebral. Estudos clínicos demonstraram um aumento da incidência de lábio leporino fendido nos descendentes dos que utilizam hidrocortisona ou prednisona no início da gravidez (de 0,1% a 0,3% a 0,4%), mas a incidência global é baixa. Em geral, os glicocorticóides não são considerados teratogénicos.
A incidência de pré-eclâmpsia, hiperemese, diabetes gestacional, infecção e ruptura prematura das membranas pode ser aumentada quando as doses hormonais excederem 10 mg/d de prednisona. Os efeitos das hormonas no desenvolvimento intra-uterino continuam a ser controversos e doses elevadas podem levar a cataratas neonatais e supressão das supra-renais, pelo que a dose mais baixa possível deve ser mantida durante a gravidez. As doses de hidrocortisona em stress são recomendadas para entrega em doentes em uso hormonal a longo prazo.
Cloroquina e hidroxicloroquina
Estudos com animais mostraram que doses elevadas (250 a 1500 mg/kg) de cloroquina são tóxicas para o feto. Estudos clínicos (centenas de sujeitos no total) demonstraram que o tratamento com 250 mg de cloroquina ou 200-400 mg de hidroxicloroquina diariamente no início da gravidez não aumenta a incidência de malformações congénitas, mas doses mais elevadas têm um potencial teratogénico. Alguns estudos demonstraram que o uso de hidroxicloroquina durante a gravidez reduz o risco de actividade lupus.
Ciclofosfamida
A utilização da ciclofosfamida em várias doses durante a gravidez demonstrou ser significativamente teratogénica (Classe III) em humanos e vários animais de teste e está, portanto, contra-indicada durante a gravidez. A utilização no início da gravidez causa malformações generalizadas do cérebro, estruturas faciais, membros e órgãos internos, enquanto que a utilização a meio ou fim da gravidez pode causar restrição do crescimento fetal, supressão hematopoiética e desenvolvimento neurológico prejudicado. A incidência de malformações e abortos fetais não aumenta com o uso pré-gestacional e a gravidez é possível após 3 meses de descontinuação.
Metotrexato e Leflunomida
Ambos interferem com o metabolismo do ácido fólico, afectam o sistema nervoso central e o desenvolvimento ósseo e estão contra-indicados na gravidez. O metotrexato pode ser utilizado na gravidez após 3 meses de interrupção; a leflunomida tem um período de excreção de até 2 anos devido à presença de circulação enterohepática, que pode ser reduzida para 6 meses com cloacalimida.
Azatioprina
Estudos com animais mostraram que 4 a 13 vezes a dose terapêutica da azatioprina pode causar defeitos do esqueleto fetal e uma variedade de malformações; contudo, estudos clínicos mostraram que a azatioprina não causa aumento de malformações congénitas no feto ou função imunitária anormal na infância. Estudos demonstraram que o feto pode desenvolver anormalidades cromossómicas assintomáticas transitórias, linfopenia transitória e imunológica e mielossupressão grave quando a azatioprina é administrada em doses superiores a 2 mg/(kg・d). Portanto, a azatioprina pode ser utilizada durante a gravidez, mas não deve ser administrada em excesso da dose acima indicada (Classe II).
Morte-macrolide
Uma análise clínica não controlada encontrou uma taxa de 26,3% de abortos espontâneos e uma taxa de malformação congénita de 47,6% em nados-vivos em pacientes grávidas tratadas com mortificação com mortificação e está, portanto, contra-indicada em mulheres grávidas (Classe III). O medicamento deve ser descontinuado durante pelo menos 6 semanas antes da gravidez (Classe IV).
Cyclosporine
Estudos com animais mostraram que a ciclosporina numa dose de 10 mg/(kg・d) não tem efeito no feto, enquanto que a embriotoxicidade pode ocorrer entre 25 a 100 mg/(kg・d). Em ensaios clínicos, a incidência de malformações congénitas, prematuridade e baixo peso à nascença no grupo tratado com ciclosporina não diferiu da incidência na população em geral; contudo, a puberdade precoce e o atraso mental ocorreram em 16% das crianças de 1 a 12 anos após o nascimento. Portanto, recomenda-se que a dose efectiva mais baixa de ciclosporina A (Classe I) seja mantida durante a gravidez.
Agentes biológicos
Estudos com animais não encontraram propriedades embriotóxicas ou teratogénicas dos agentes biológicos, mas ainda há falta de dados sobre a segurança de agentes biológicos tais como antagonistas do factor de necrose anti-tumoral e anticorpos anti-CD20 para utilização durante a gravidez, pelo que se recomenda a descontinuação de tais agentes antes da gravidez.
Utilização durante a lactação
As hormonas são segregadas no leite materno em quantidades muito pequenas e quantidades moderadas de hormonas são seguras para utilização durante a lactação (Classe II). Se a dosagem for superior a 40 mg/d, então recomenda-se a amamentação 4 horas após a administração. Há falta de dados de estudos relacionados com dexametasona e betametasona.
A maioria dos anti-inflamatórios não esteróides, cloroquina e hidroxicloroquina, têm níveis baixos no leite materno e não foram observados efeitos adversos claros com a lactação. A ciclofosfamida é segregada no leite materno e tem sido relatada para inibir a hematopoiese em bebés, pelo que não é recomendada para utilização durante a amamentação. Não há consenso sobre a segurança do metotrexato, azatioprina e ciclosporina durante a amamentação. O impacto da leflunomida, morte-macrolide e de biólogos mais recentes na sua utilização durante a lactação não é claro.
Pergunta 4: Quais são as complicações comuns durante a gravidez em pacientes com lúpus?
Durante a gravidez, os pacientes são propensos a crises de lúpus e são difíceis de diferenciar da hiperemese, hemólise, enzimas hepáticas elevadas e síndrome de trombocitopenia (HELLP), que precisam de ser levadas a sério pelos clínicos.
Gerir a hipertensão na gravidez
É provável que a hipertensão se desenvolva no segundo trimestre devido à retirada dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACEI), antagonistas dos receptores da angiotensina (ARB) e retenção de água e sódio durante a gravidez. Tendo em conta os problemas de fornecimento de sangue placentário, os alvos de controlo da tensão arterial para pacientes grávidas podem ser relaxados para menos de 140/90 mmHg.
Os diuréticos podem reduzir a perfusão vascular e comprometer o fornecimento de sangue placentário e devem ser evitados, mas os diuréticos tiazídicos podem ser utilizados. Considerando a segurança da gravidez, drogas anti-hipertensivas convencionais não medicinais são frequentemente escolhidas como agentes anti-hipertensivos na gravidez, tais como labetalol, hidrazinoprazina e metildopa.
Monitorização da lupus nephritis na gravidez
O LN pode coexistir com a pré-eclâmpsia. A gestão final da pré-eclâmpsia consiste em interromper a gravidez, tal como a melhor gestão de pacientes com LN grave; o adiamento da cirurgia pode ter consequências graves.
A recorrência do LN na gravidez pode manifestar-se por sedimento urinário activo (glóbulos vermelhos nefrogénicos e padrão tubular) e proteína urinária positiva, com particular atenção às anomalias do teste de urina no início a meio da gravidez, que são mais frequentemente observadas a meio ou fim da gravidez em hiperemese gravidarum. A recorrência do LN está frequentemente associada a uma diminuição do complemento C3 e C4, mas como os reagentes inflamatórios, C3 e C4 são elevados na gravidez normal e pré-eclâmpsia.
Lúpus em combinação com APS
Na gravidez em pacientes com lúpus com APS, a aspirina de baixa dose deve ser administrada no início da gravidez. Se a paciente tiver um historial de gravidez adversa, como aborto espontâneo, pré-eclâmpsia ou evidência de fornecimento inadequado de sangue placentário, são indicadas heparina de baixo peso molecular (20-30 unidades duas vezes por dia) e aspirina de baixa dose. A heparina de baixo peso molecular é convertida em heparina regular antes do parto e descontinuada no momento do parto ou 8 horas antes da cesariana para evitar hemorragias. A heparina regular tem algum efeito anti-inflamatório ao bloquear a activação do complemento.
A gamaglobulina intravenosa pode ser eficaz e pode ser repetida, mas apenas se o intervalo entre doses for superior a 1 mês. Estes pacientes encontram-se num estado hipercoagulável após o parto, pelo que se recomenda a terapia profiláctica com heparina durante até 6 semanas após o parto.
Muitos pacientes com lúpus desenvolvem-se ou pioram durante a gravidez, mas há resultados contraditórios quanto a se a actividade lupus é mais comum durante a gravidez. A opinião emergente é que a actividade lupus durante a gravidez pode estar associada à cessação de todos os tratamentos antes da gravidez.
A actividade do LN é uma contra-indicação à gravidez
O LES pode envolver todos os órgãos vitais em todo o corpo, mais frequentemente o LN. A actividade do LN tem efeitos adversos tanto na mãe como no bebé e é uma contra-indicação à gravidez, pelo que se recomenda normalmente iniciar a gravidez após o LN ter estado em remissão durante mais de 6 meses para evitar o agravamento da nefrite e o risco de aborto ou nado-morto. O LN deve ser acompanhado de perto quanto à actividade durante a gravidez.
Anticorpos anti-Ro e La podem causar síndrome do lúpus neonatal
Os doentes com lúpus são frequentemente positivos para anticorpos anti-Ro e/ou anti-La, que podem ser passados através da placenta para o feto após 16 semanas de gestação e a transmissão mãe-filho pode ocorrer. Após o nascimento, o feto pode desenvolver síndrome de lúpus neonatal, que apresenta uma erupção cutânea transitória semelhante ao lúpus, bloqueio atrioventricular completo, hemocitopenia e anomalias da função hepática. Uma complicação grave é o bloqueio cardíaco congénito (CHB), que tem uma taxa de mortalidade de até 20% e requer um pacemaker permanente na maioria dos sobreviventes. A degradação completa dos auto-anticorpos derivados da mãe dentro de 6 meses após o nascimento resulta em remissão, contudo, o bloco AV de 3º grau é irreversível.
Alta incidência de complicações obstétricas em doentes com lúpus
A incidência de hipertensão durante a gravidez em doentes com lúpus é tão elevada como 25%, levando frequentemente a um aumento da incidência de complicações obstétricas, tais como pré-eclâmpsia e retardamento do crescimento intra-uterino (IUGR). Alguns doentes com lúpus têm uma combinação de síndrome dos anticorpos antifosfolípidos (SAF), que se manifesta como trombose, aborto habitual, retardamento do crescimento intra-uterino e parto prematuro.
As melhores condições são: nenhum envolvimento orgânico significativo, doença estável durante pelo menos seis meses, dosagem de prednisona inferior a 10 mg/d, interrupção de todos os medicamentos imunossupressores proibidos durante a gravidez durante pelo menos seis meses, função renal normal, proteína de urina negativa (proteína de urina 24h inferior a 0,5 g), e anticorpos antifosfolípidos que tenham sido negativos durante pelo menos três meses.
Os doentes com lúpus precisam de comunicar plenamente com o seu reumatologista antes de planearem uma gravidez. Antes da gravidez, devem ser completados um exame físico, medição da pressão arterial, e testes laboratoriais, tais como análises de sangue de rotina, função hepática e renal, urina de rotina, sedimento urinário, quantificação das proteínas da urina durante 24 horas, níveis de complemento, anticorpos anti-nuclear [incluindo anticorpos anti-dsDNA e anticorpos anti antígeno nuclear extraível (ENA)], e anticorpos anti-fosfolípidos.
Pergunta 5: Qual é o risco de perda de gravidez ou parto prematuro em pacientes com lúpus, e existem requisitos especiais para o modo de parto e o processo de parto?
Aumento da perda de gravidez devido à actividade do lúpus no início da gravidez
A perda de gravidez inclui aborto, morte intra-uterina e nado-morto. Em geral, o aborto e o natimorto ocorrem em cerca de 20% das gravidezes de lúpus. O aborto é definido como a perda de gravidez antes das 28 semanas de gestação, enquanto que a morte fetal intrauterina após 28 semanas de gestação é conhecida como morte fetal intrauterina. Alguns estudos relataram um risco aumentado de aborto espontâneo após 20 semanas de gestação em doentes com lúpus. Os dois factores mais importantes na perda de gravidez são o aumento da actividade do lúpus e a EPA.
Num estudo grego, a perda fetal ocorreu em seis de oito (75%) pacientes com actividade lupus grave, em comparação com 14% naqueles sem actividade lupus e apenas 5% nas gravidezes não lupus. O Johns Hopkins Lupus Research Centre nos EUA informou que o aumento da actividade lupus não afectou a taxa de aborto, mas pode aumentar a taxa de nado-morto por um factor de três. O momento do início da actividade lupus afecta a taxa de perda de gravidez, sendo o maior risco devido à actividade lupus no início da gravidez. A proteinúria gestacional precoce, hipoplasticidade e hipertensão são factores de risco independentes para a perda de gravidez, com uma taxa de 30-40% de perda de gravidez para qualquer um destes factores de risco.
O parto prematuro é a complicação mais comum da gravidez em doentes com lúpus
O parto prematuro é definido como o parto antes das 37 semanas de gestação. A incidência de trabalho de parto pré-termo em gravidezes lupus é de aproximadamente 33%. As causas do parto prematuro incluem pré-eclâmpsia, hipoplasia placentária e ruptura prematura de membranas, das quais a ruptura prematura de membranas é a principal causa de parto prematuro em doentes com lúpus e deve ser acompanhada de perto caso ocorra. Embora a maioria dos partos prematuros ocorra espontaneamente, alguns são induzidos medicamente para proteger a saúde da mãe ou do feto.
Os factores de risco para o parto prematuro incluem a actividade lupus antes e durante a gravidez, a utilização de doses elevadas de prednisona e hipertensão. Uma maior actividade clínica da doença e uma maior actividade serológica são os dois principais preditores do trabalho de parto prematuro. A actividade serológica é definida como níveis elevados de antidsDNA e níveis reduzidos de C3 ou C4. O Johns Hopkins Lupus Research Center relata que 66% das pessoas com lúpus activo na gravidez têm parto prematuro em comparação com 32% das pessoas sem actividade lupus. 17% das pessoas com lúpus activo dão à luz às 24-28 semanas de gestação em comparação com 6% das pessoas sem actividade lupus.
O modo de entrega depende da condição
Após 37 semanas de gestação, se a paciente for estável ou ligeiramente activa e não houver contra-indicações ao parto vaginal, o parto vaginal é possível.
Quando o lúpus está activo antes das 37 semanas de gestação, o grau de actividade da doença e o estado do feto devem ser totalmente avaliados, e dependendo do estado, a quantidade de glicocorticóides pode ser aumentada para controlar a doença. Terminar a gravidez e escolher a cesariana como o modo preferido de parto. Quando o lúpus está severamente activo e o período de gestação é ainda precoce e é pouco provável que o feto sobreviva, o tratamento da doença materna deve ser o foco principal (por exemplo, abandono do feto) e a indução do parto vaginal pode ser considerada após a estabilização.