O LES é o protótipo das doenças auto-imunes, e a sua filosofia de tratamento influenciou todo o espectro do tratamento das doenças auto-imunes. Isto é semelhante à ideia da “necessidade de introduzir o conceito de terapia alvo no lúpus eritematoso” proposta pelo autor no Jornal Médico Chinês há mais de três anos [1]. Este ano, o T2T/SLE foi proposto na Europa de uma forma de grande visibilidade, sugerindo que o conceito de tratamento ao alvo (T2T) se tornou gradualmente o consenso para o tratamento do LES. Para as disciplinas clínicas envolvidas no LES, incluindo a medicina interna principal, dermatologia, reumatologia, reumatologia e nefrologia, etc., é necessário prestar atenção a este novo conceito.
I. O desenvolvimento do conceito T2T/SLE
Dada a experiência do tratamento de doenças crónicas, tais como doenças cardiovasculares e diabetes, o conceito de T2T foi gradualmente alargado a outras especialidades da medicina e outras doenças.T2T é uma estratégia de tratamento que dá ao tratamento clínico uma direcção e um objectivo claros, ou seja, uma vez diagnosticada a doença, deve ser induzida em direcção ao objectivo de remissão completa, e mesmo que a remissão completa não possa ser alcançada, deve ser controlada a um nível de actividade tão baixo quanto possível, a fim de Prevenir ou reduzir o risco da doença para o organismo.
O LES é uma doença crónica, incurável. Estudos de acompanhamento baseados em provas demonstraram que a incapacidade de alcançar uma remissão completa com o tratamento inicial, a actividade persistente da doença e os episódios recorrentes de doença são indicações de mau prognóstico para o LES. Dado que o actual paradigma de tratamento do LES recomendado por várias directrizes apenas deixa a maioria dos doentes com LES num estado de actividade crónica, flutuações recorrentes, e alternância de actividade e remissão, o prognóstico a longo prazo não é favorável.
Para melhorar o prognóstico a longo prazo do LES, surgiu gradualmente a ideia de que a terapia de indução deve ser direccionada para a remissão e manutenção a longo prazo da remissão. A Revista propôs pela primeira vez o conceito de T2T/SLE em Março de 2011, e mais de um ano depois, em Maio de 2012, um grupo de peritos europeus em LES reuniu-se em Zurique, Suíça, para discutir a necessidade e viabilidade da introdução de um conceito de tratamento T2T para LES e para estabelecer um grupo de trabalho T2T/SLE. As discussões foram publicadas num suplemento de 2012 da Clin Exp Rheumatol, a primeira vez que o conceito de T2T/SLE foi introduzido numa revista de língua inglesa [2]. Após mais 2 anos de investigação, o grupo de trabalho T2T/SLE apresentou uma recomendação para o T2T/SLE ao Congresso Anual Europeu de Reumatologia e esta foi publicada em Ann Rheum Dis em Junho de 2014.
II. deficiências do modelo de tratamento tradicional para o LES
O conceito de tratamento tradicional do LES é um tratamento por fases, ou seja, terapia de indução versus terapia de manutenção. Actualmente, os 2 modelos clássicos de tratamento internacional para o tratamento do LES moderado a grave são o protocolo NIH dos EUA e o protocolo europeu. O protocolo NIH dos EUA é: 1 ciclofosfamida intravenosa (IV-CTX) 1,0 g/m2 de superfície corporal uma vez por mês durante 6 meses como terapia de indução e depois uma vez a cada 3 meses como terapia de manutenção. O regime europeu é: IV-CTX 500mg uma vez por semestre durante 6 doses consecutivas (3 meses) seguidas de uma mudança para a terapia de manutenção da azatioprina.
Na experiência do autor, após 6 meses de tratamento de acordo com o protocolo NIH dos EUA ou após 3 meses de acordo com o protocolo europeu, a maior parte do LES chinês não consegue a remissão da doença e pode não ser apropriado entrar em terapia de manutenção nesta altura. O estado actual do tratamento do LES nos países ocidentais também não é o ideal, com o Grupo de Trabalho T2T/SLE a notar que pelo menos 60-85% dos doentes com LES estão actualmente em “recaída/remissão alternada” ou em actividade crónica persistente. Também citaram um seguimento de 1613 casos de LES, que mostrou que apenas 38 pacientes (2,4%) tinham alcançado uma remissão sustentada durante 5 anos, e outro seguimento em 2010, que mostrou que apenas uma proporção muito pequena de pacientes LES alcançou o estado inactivo no prazo de 1 ano com o tratamento actual, permanecendo a grande maioria num estado de actividade ou exacerbação persistente da doença. A incapacidade de conseguir o controlo da nefrite lúpica no prazo de 6 meses é uma indicação de mau prognóstico. São estas condições “insatisfatórias” que estimularam os especialistas em LES a procurar novos conceitos e modalidades de tratamento.
Durante muitos anos, os protocolos clássicos do NIH e europeus têm sido promovidos no tratamento do LES, com ênfase no tratamento normalizado de acordo com estes protocolos, enquanto que por outro lado, o tratamento do LES é uma arte e precisa de ser individualizado com base na medicina baseada em provas.
Há uma série de problemas tanto com os protocolos NIH como europeus. Em primeiro lugar, o LES é um grupo altamente heterogéneo de doenças. Esta heterogeneidade reflecte-se no facto de a doença envolver diferentes tecidos e órgãos a diferentes níveis de actividade inflamatória, levando a diferenças na gravidade da doença, bem como diferenças no estado físico, ameaça de infecção, sensibilidade e tolerância aos medicamentos, etc. Portanto, o mesmo regime de tratamento não deve ser dogmaticamente escolhido para tratar diferentes indivíduos com LES, nem deve haver um ponto de corte uniforme (6 meses para o regime NIH dos EUA e 3 meses para o regime europeu) para a transferência simultânea para a terapia de manutenção. Pelo contrário, a intensidade da terapia de indução e o modo de terapia por degrau deve ser determinado numa base paciente a paciente.
Embora os regimes norte-americanos NIH e europeus tenham sido validados por rigorosos ensaios controlados multicêntricos aleatórios, o nível de evidência como medicina baseada em provas é elevado e a sua validade interna não pode ser questionada. No entanto, a amostra do estudo criada é principalmente de lúpus nefrite de tipo IV e não inclui toda a população do LES. Devemos ser claros quanto a outro conceito de medicina baseada em provas, “validade externa”. Quando extrapolamos a evidência de lúpus nefrite de tipo IV para outros tipos de lúpus nefrite ou outro LES, a validade externa não é elevada. Tal como foi observado pelos princípios gerais de tratamento do Grupo de Trabalho T2T/SLE, a doença é complexa e diversificada. Por conseguinte, o protocolo NIH dos EUA e o protocolo europeu não são aplicáveis a todos os tipos de LES.
Na história do tratamento do LES, a abordagem encenada tradicional foi um marco importante, aumentando a taxa de sobrevivência de 5 anos do LES de menos de 50% para aproximadamente 90%. Actualmente, já não estamos satisfeitos com esta taxa de sobrevivência de 5 anos de aproximadamente 90%; estamos a procurar proporcionar aos doentes com LES uma remissão a longo prazo e uma elevada qualidade de sobrevivência a longo prazo. Por conseguinte, é necessário introduzir um conceito de tratamento T2T/SLE.
III. regras gerais e recomendações para T2T/SLE
A investigação sobre o T2T/SLE está apenas a começar e há ainda muito a melhorar. Em Junho deste ano, o Grupo de Trabalho T2T/SLE propôs inicialmente 4 princípios abrangentes e 11 recomendações. Segue-se uma interpretação dos princípios gerais e recomendações propostas pelo Grupo de Trabalho T2T/SLE, tendo em conta a experiência clínica do próprio autor.
1. princípios gerais do T2T/SLE
O Grupo de Trabalho T2T/SLE, através de discussão detalhada, circulação e votação, propôs quatro princípios gerais para o T2T/SLE. Estes princípios gerais sublinham, em primeiro lugar, a autonomia do paciente, a centralidade do paciente na tomada de decisões, e a necessidade de especialistas experientes no tratamento do LES comunicarem plenamente com o paciente sobre as preocupações mútuas na selecção das opções de tratamento, e de tomarem cada decisão de tratamento numa base individual e equilibrada. O grupo discutiu a necessidade de uma “hierarquia de objectivos de tratamento”. Embora alguns elementos sejam óbvios, tais como salvar a vida de um paciente é mais importante do que reduzir as doses hormonais, ainda não é possível fazer recomendações conclusivas sobre como estratificar os objectivos do tratamento, e esta é uma questão clínica que precisa de ser investigada a seguir.
Dada a complexidade e diversidade do LES, as regras gerais para o T2T/SLE também sublinham a necessidade de cooperação multidisciplinar, não só entre diferentes especialistas mas, em alguns casos, também entre departamentos médicos e paramédicos e outras especialidades relevantes que trabalham em conjunto como uma equipa para tratar a doença. t2t tem um protocolo de tratamento mais estabelecido para doenças crónicas como a diabetes, hipertensão e gota. Devido ao elevado grau de heterogeneidade do próprio LES, aos riscos imediatos e a longo prazo dos agentes terapêuticos, e à diferente tolerabilidade dos diferentes regimes de tratamento em diferentes indivíduos, o T2T/SLE enfatiza a monitorização e revisão regulares, e a necessidade de avaliar e ajustar os regimes de tratamento a intervalos razoáveis. A ênfase aqui é colocada em intervalos “razoáveis”.
2. recomendações para T2T/SLE
As 11 recomendações para o T2T/SLE são, de facto, um conjunto de objectivos de tratamento. O primeiro objectivo do tratamento é conseguir a remissão da doença, tanto globalmente como nos órgãos afectados, ou, se a remissão não for possível, manter a doença ao nível de actividade mais baixo possível. O LES é uma doença que é propensa a recidivas recorrentes alternadas, e as recidivas, especialmente as graves, são igualmente prejudiciais para os doentes. As recidivas, especialmente as recaídas graves, podem ser igualmente prejudiciais para o doente. Por conseguinte, a prevenção de recaídas é também um importante objectivo de tratamento do LES na remissão. É necessária uma revisão regular e um acompanhamento a longo prazo para gerir as recaídas ligeiras ou subclínicas quando estas ocorrem.
A Recomendação 3 afirma que “Em doentes sem sintomas clínicos, não é recomendada uma escalada da terapia baseada unicamente em indicadores serológicos de lúpus (estável ou não, ou actividade persistente)”. Embora a escalada do tratamento do LES assintomático com serologia anormal possa reduzir o risco de recaída da doença, os efeitos secundários do aumento da medicação precisam de ser ponderados contra isto. Isto depende da experiência e do julgamento do médico para ajustar o tratamento apenas para pacientes em risco de recaída.
Dado que alguns clínicos tratam o LES parando a imunossupressão após a terapia de indução ter resolvido e utilizando apenas terapia de manutenção hormonal, o Grupo de Trabalho T2T/SLE salienta a necessidade de continuar a terapia de manutenção com a intensidade apropriada de imunossupressão durante mais de 3 anos após a terapia de indução para a nefrite do lúpus. De facto, não só para a nefrite lupus mas também para o tratamento de outros LES graves, o autor acredita que o princípio do tratamento imunossupressor com terapia de indução e manutenção também precisa de ser seguido. Por exemplo, após terapia de indução com ciclofosfamida, é necessária uma mudança para azatioprina ou metotrexato como terapia de seguimento.
A necessidade do uso de hormonas para o tratamento do LES ao longo da vida é uma questão de debate contínuo. Desta vez, o Grupo de Trabalho T2T/SLE fez da retirada hormonal um dos objectivos da fase de manutenção do tratamento do LES, sugerindo explicitamente a retirada completa das hormonas sempre que possível. Uma vez que os perigos da terapia de manutenção hormonal a longo prazo têm sido amplamente notados por estudiosos, e porque pequenas doses de hormonas actuam principalmente como agentes anti-inflamatórios, não se justifica continuar a utilizar hormonas para a terapia de manutenção se a doença tiver alcançado uma remissão completa e não houver inflamação activa no organismo.
Os peritos dentro do grupo de trabalho T2T/SLE estão divididos sobre a utilização de anti-maláricos. Alguns especialistas acreditam que os anti-maláricos devem ser utilizados em todos os pacientes com LES, a menos que contra-indicados, enquanto outros discordam deste ponto de vista. A última opinião é que os anti-maláricos não são completamente isentos de riscos e precisam de ser escolhidos com vista a “contra-indicações”. O grupo de trabalho T2T/SLE observou também que alguns países ainda utilizam a atipina para as manifestações cutâneas do LES. Por conseguinte, foi recomendado que “a utilização de anti-maláricos deve ser considerada com cautela”.
Em resumo, o T2T/SLE é um novo conceito no tratamento do LES. O objectivo deste conceito é conseguir a remissão da doença na medida do possível, com ênfase na remissão sistémica dos sintomas e na remissão dos órgãos afectados, ou, se a remissão não for conseguida, atingir a menor actividade de doença possível. No caso de um LES altamente heterogéneo, a consecução de objectivos terapêuticos requer que os clínicos seleccionem e adaptem medidas de tratamento adequadas e intervalos de acompanhamento adequados, sob estreita monitorização e sem pensamento dogmático, a fim de alcançar um melhor prognóstico e qualidade de vida para os doentes com LES.
Os princípios gerais e recomendações do Grupo de Trabalho T2T/SLE:
1. a gestão do LES deve basear-se na tomada de decisões partilhada entre pacientes e médicos.
2. o tratamento do LES deve ter por objectivo assegurar a sobrevivência a longo prazo, prevenir danos aos órgãos e melhorar a qualidade de vida relacionada com a saúde, controlando o grau de actividade da doença e minimizando as complicações e a toxicidade das drogas.
3, Reconhecendo a complexidade e diversidade da apresentação clínica da doença, deve ser dada atenção ao envolvimento multidisciplinar na gestão do LES.
4. os doentes com LES requerem uma monitorização regular a longo prazo da sua condição para avaliar e/ou ajustar o seu regime de tratamento.
Recomendações.
1. o objectivo do tratamento do LES é conseguir a remissão dos sintomas sistémicos e dos danos nos órgãos ou, na sua falta, a menor actividade de doença possível (a julgar por um índice de actividade lupus validado e/ou indicadores específicos de órgãos).
2. a prevenção de recaídas (especialmente de recaídas graves) é um objectivo realista e viável e é o objectivo do tratamento.
3. não se recomenda a escalada do tratamento com base unicamente em indicadores serológicos de lúpus (estável ou não, ou actividade persistente) em doentes sem sintomas clínicos.
4. uma vez que os danos devidos a doenças, tratamentos e comorbilidades podem levar a danos cumulativos subsequentes e à morte, a prevenção de danos deve ser um importante objectivo de tratamento no LES.
5. além de controlar a actividade da doença e prevenir danos, também se deve prestar atenção aos factores que têm um impacto negativo na qualidade de vida relacionada com a saúde (HRQOL), tais como fadiga, dor e depressão.
6. o reconhecimento precoce e o tratamento dos danos renais na lupus nephritis é fortemente recomendado.
7. para a lupus nephritis, recomenda-se que a terapia imunossupressora seja mantida durante pelo menos 3 anos após a terapia de indução, com a intenção de alcançar melhores resultados.
8) O objectivo da terapia de manutenção do lúpus é reduzir as hormonas à dose mínima necessária para controlar a actividade da doença e, se possível, as hormonas devem ser completamente interrompidas.
9. a prevenção e tratamento de condições associadas à síndrome antifosfolipídica deve ser um objectivo de tratamento para o LES e as recomendações de tratamento são as mesmas que para a síndrome antifosfolipídica primária.
10. a utilização de anti-maláricos deve ser cuidadosamente considerada, independentemente de serem utilizados outros tratamentos.
11 Para além da terapia imunomoduladora, a terapia adjuvante relevante deve ser considerada para gerir as comorbilidades em doentes com LES.