A compreensão dos doentes que são auto-anticorpos positivos sem sintomas auto-imunes está a ganhar força: alguns destes doentes podem estar nas fases subclínicas de doenças como o lúpus eritematoso sistémico (LES), enquanto que a maioria dos restantes indivíduos pode não desenvolver LES ou outras doenças auto-imunes ao longo das suas vidas. A elevada incidência de reacções auto-imunes sugere que os auto-anticorpos fazem parte da resposta imunitária normal, e há também dados que demonstram que alguns auto-anticorpos têm importantes funções imunomoduladoras. Com base nestes resultados, os investigadores fizeram as seguintes perguntas: Quando começa uma resposta auto-imune e como evolui para uma doença auto-imune clássica? Se a transição de uma resposta auto-imune subclínica para uma doença clínica clássica como o LES pudesse ser prevista, os médicos teriam a oportunidade de tratar a doença mais cedo e mais eficazmente, e até de alcançar uma cura completa. Além disso, uma investigação reforçada sobre os mecanismos de monitorização selectiva e contínua dos auto-anticorpos poderia ajudar a identificar novas formas de bloqueio ou de prevenção da transformação da doença. Dr Olsen et al. da Divisão de Reumatologia do Hershey Medical Centre, EUA, publicaram uma revisão dos actuais avanços da investigação sobre o papel dos auto-anticorpos associados ao LES em doentes assintomáticos, que apresenta a perspectiva dos autores sobre o papel dos auto-anticorpos na progressão da doença. A revisão foi publicada na edição de Março de 2014 de Nat Rev Rheumato. O LES é uma doença auto-imune clássica na qual uma variedade de auto-anticorpos específicos são detectados nos doentes. O prognóstico para pacientes com LES melhorou significativamente nesta fase, com taxas de sobrevivência a 5 anos superiores a 90%. Contudo, o aparecimento do LES em adultos jovens e os danos irreversíveis que provoca nos órgãos, resultando em sofrimento prolongado e numa esperança de vida mais curta, ainda representam um desafio médico significativo. De facto, mesmo com os regimes imunossupressores mais fortes disponíveis, os médicos são incapazes de prevenir ou reverter os danos dos órgãos que ocorrem precocemente no decurso do LES. Esta dura realidade tem estimulado o interesse em identificar estados subclínicos de doença no LES e em melhorar o diagnóstico precoce. A presença de auto-anticorpos é uma característica típica do LES, uma síndrome clínica que combina uma série de sintomas clínicos independentes e não específicos com a presença de anticorpos antinucleares (ANAs). Os ANAs foram inicialmente detectados utilizando o ensaio celular LE (lúpus eritematoso), que descobriu que os fagócitos engoliam os núcleos polimórficos dos leucócitos para confirmar a presença de ANAs. As ANAs tornaram-se quase essenciais para o diagnóstico do LES. O rastreio por imunofluorescência indirecta mostrou que mais de 99% dos doentes com LES serão positivos para ANAs em algum momento do seu curso da doença. Estudos recentes descobriram que as ANAs e outros auto-anticorpos podem ser detectados até 10 anos antes do início dos sintomas clínicos típicos do LES. Estas descobertas foram encontradas não só no LES, mas também em estudos de artrite reumatóide subclínica (AR) e diabetes tipo 1. Embora estas descobertas possam facilitar o diagnóstico precoce da doença, levantam outra questão – a detecção destes auto-anticorpos por si só não é suficiente para prever a doença: a prevalência de ANAs positivos ou factor reumatóide (RF) na população geral excede a prevalência de LES ou RA na população. Um estudo de uma amostra de população indiferenciada descobriu que a prevalência de ANAs na amostra que eram pelo menos de baixo título positivo era superior a 25%, enquanto que a prevalência de LES na amostra era inferior a 0,15%. Descobriu-se que os auto-anticorpos que não as ANAs também podem estar presentes em indivíduos assintomáticos. Estes resultados sugerem que a presença de auto-anticorpos não é indicativa de doença; pelo contrário, as respostas auto-imunes podem ser uma parte importante da resposta imunitária normal. A comunidade médica precisa de reconceptualizar o papel dos auto-anticorpos na saúde e na doença. O objectivo deste artigo é analisar como a presença de auto-anticorpos associados ao LES em doentes assintomáticos afecta a saúde e o estado da doença de um indivíduo, e para melhor determinar os factores que desencadeiam a progressão da doença. Autoanticorpos que não o LES – autoanticorpos em indivíduos saudáveis Os ANAs positivos são muito comuns na população em geral. Estudos de diferentes regiões descobriram que cerca de um quarto dos indivíduos são positivos para auto-anticorpos pelo menos em títulos baixos (ou seja, títulos ≥1:40 por imunofluorescência). Usando testes de imunofluorescência padrão em populações saudáveis, cerca de 5% dos indivíduos saudáveis foram considerados positivos para ANAs em ≥1:160, com coloração citosólica predominantemente manchada. Outros estudos descobriram que mais de 2% da população terá títulos de ANAs que de outra forma seriam considerados anormais. Na realidade, alguns dos componentes específicos das ANAs podem ser vistos mais frequentemente em indivíduos saudáveis do que em doentes com doenças auto-imunes. Um estudo descobriu que auto-anticorpos do tipo spotted estavam presentes em quase 9% das pessoas saudáveis, em comparação com 3% dos doentes com LES. Neste estudo, 6% dos doentes com tiroidite de Hashimoto foram positivos para auto-anticorpos malhados, a segunda maior taxa de positividade após a população saudável e mesmo antes do LES. Isto também sugere que existe uma resposta autoimune da tiróide não detectada em pelo menos uma proporção significativa de indivíduos com uma apresentação clínica normal. Estudos epidemiológicos descobriram que as mulheres constituem a maioria da população saudável com ANAs positivas ≥1:40, particularmente nos anos 40 e 60, com um pico na faixa etária dos 40-49 anos. Alguns estudos também descobriram que os títulos ultra-altos de ANAs só podem ser vistos em mulheres. Sabe-se que as mulheres representam 80-90% de todos os doentes com LES, e a predominância de mulheres com ANAs positivas confirma a correlação entre as diferenças na positividade de autoanticorpos em indivíduos saudáveis e as diferenças na incidência de doenças. A predisposição das pacientes do sexo feminino para desenvolver reacções autoimunes anti-nucleares pode contribuir para a sua elevada incidência de LES. No entanto, o facto de a maioria das mulheres que são positivas para ANAs poderem não desenvolver LES ao longo da sua vida sugere que as respostas autoimunes anti-nucleares para além da doença do LES também podem fornecer uma resposta imunitária benéfica para as mulheres. A correlação entre a positividade e a idade é menos clara que a correlação entre sexo, e um estudo de 2012 relatou uma correlação positiva entre a positividade das ANAs e o aumento da idade, com a maior taxa de positividade das ANAs em indivíduos com >70 anos de idade, enquanto alguns estudos não mostraram qualquer correlação entre a idade e a expressão das ANAs. A positividade dos ANAs mediados por drogas ocorre principalmente na população mais velha, mas na população mais jovem (especialmente naqueles <40 anos de idade), a possibilidade de progressão para a doença do tecido conjuntivo é uma preocupação. Alguns estudos analisaram as diferenças raciais e étnicas na taxa de positividade das ANAs, que é ligeiramente elevada nas populações negras não-hispânicas. O ensaio de imunoabsorção enzimática (ELISA) revelou que os negros americanos tinham valores positivos mais elevados para as ANAs do que as outras raças. Tipos de auto-anticorpos Para além das ANAs, muitos outros tipos de auto-anticorpos foram identificados em indivíduos clinicamente normais, pelo menos alguns dos quais se encontram nas fases iniciais da doença auto-imune. O exame retrospectivo de amostras de soro previamente armazenadas revelou que múltiplos auto-anticorpos podem estar presentes em doentes com LES antes do diagnóstico da doença. Dois estudos independentes dos EUA e do Norte da Suécia tiveram resultados semelhantes, ambos sugerindo uma resposta auto-imune progressiva. Foram detectados anticorpos anti-SSA/Ro e anti-SSB/La positivos entre o início dos sintomas clínicos (em média 3,4 anos antes do diagnóstico), enquanto que foram detectados anticorpos de ADN anti-duplex positivos (anti-dsDNA) coincidindo com o momento do diagnóstico (em média 1,2 anos antes do diagnóstico). Num estudo demográfico transversal, foram encontrados anticorpos anti-sSA/Ro em 4% dos positivos para ANAs, sendo os anticorpos anti-sSA/Ro, anti-sSB/La, anti-argonaute-2, e anti-U1RNP os anticorpos mais comuns em ANAs, representando 7% do total. Globalmente, estes auto-anticorpos são predominantemente vistos em mulheres. Alguns auto-anticorpos, como os anticorpos anti-sSA/Ro, nem sempre estão associados a ANAs positivos, pelo que a taxa de positividade para estes anticorpos pode ser mais elevada na população em geral. Os auto-anticorpos acumulam-se e acabam por levar ao desenvolvimento de doenças clínicas auto-imunes clássicas nos doentes, mas os mecanismos por detrás disto não são claros. Mais de 100 autoanticorpos diferentes estão associados à doença e há muitas formas de os detectar. As técnicas actuais tornaram possível detectar muitos tipos diferentes de auto-anticorpos a partir de muito poucas amostras de soro. Os testes que utilizam estas técnicas em pessoas saudáveis, particularmente naqueles positivos para ANAs, podem revelar um maior número de auto-anticorpos. Risco de desenvolvimento de doenças As características dos auto-anticorpos estão relacionadas com os seus mecanismos patológicos subjacentes. Por exemplo, existem diferenças nos danos de órgãos mediados por diferentes auto-anticorpos contra o ADN. Esta variabilidade está relacionada com a especificidade dos próprios anticorpos e, claro, com os epitopos autoantigénicos. Regiões constantes de anticorpos anti-DNA apresentam especificidade antigénica e afectam a sobrevivência em modelos de lúpus nefrite em ratos. Os anticorpos anti-SSA/Ro são igualmente heterogéneos e estão divididos em dois subtipos baseados nos epítopos Ro52 (proteína 52kDa Ro) e Ro60 (proteína 60kDa Ro), que se correlacionam com diferenças nos sintomas clínicos em doentes com LES. Contudo, o valor dos subtipos de auto-anticorpos em prever se um doente irá desenvolver uma doença clínica típica não é claro. As proteínas alvo dos auto-anticorpos distribuídos na pele (por exemplo, glicoproteínas do núcleo do grânulo em ponte, proteínas integrais) estão presentes na pele humana saudável a níveis inferiores aos das ANAs. A exposição à luz ultravioleta ou outros elementos nocivos causa lesões cutâneas, que podem perturbar o equilíbrio imunitário dos auto-antigénios no mínimo. Isto é apoiado pelo facto de que os doentes com erupções heliótrofas polimórficas podem ser detectados como temporariamente positivos para as ANAs. Em contraste, em indivíduos sensíveis à doença, os níveis elevados de ANAs induzidos desta forma podem ser persistentes, conduzindo em última análise ao aparecimento da doença. Durante muitos anos, o diagnóstico de LES tem girado em torno de uma série de sintomas clínicos e indicadores laboratoriais. Os anteriores critérios de diagnóstico do LES foram desenvolvidos em 1982 e revistos em 1997. Dos 11 critérios, dois envolviam autoanticorpos, sendo um positivo para ANAs e o outro positivo para qualquer um dos anticorpos antifosfolípidos, anti-dsDNA ou anti-Sm. Os últimos critérios de diagnóstico do LES, propostos pelo Grupo de Trabalho SLICC, exigem ainda que o diagnóstico do paciente cumpra quatro critérios, mas pelo menos um critério clínico e um critério imunológico devem ser incluídos. Este protocolo revisto reflecte o facto de que o LES é uma doença que envolve tanto sintomas clínicos como alterações específicas do soro. Na prática clínica, os profissionais encontram frequentemente doentes que não satisfazem nenhum dos quatro critérios de diagnóstico do LES, mas que têm algumas provas de distúrbios auto-imunes. Estes pacientes precisam de ser monitorizados com mais acompanhamento e, por vezes, precisam de ser iniciados no tratamento. Há cerca de trinta anos, este grupo de doentes foi denominado lúpus incompleto (LES). o diagnóstico dos doentes com LES é amplo, por exemplo, podem não apresentar sintomas clínicos, mas apenas duas anomalias imunológicas que se pensa serem capazes de prever o início do LES, ou podem ter apenas sinais típicos de fotossensibilidade e uma erupção cutânea. Vários estudos descobriram que 15-20% dos pacientes com LES podem progredir para o LES clássico após 5-10 anos, e com o diagnóstico do LES, os clínicos darão maior ênfase ao grupo de pacientes que estão em alto risco de desenvolver LES, bem como oferecerão a possibilidade de explorar as fases iniciais de progressão da doença. No entanto, até agora, os factores de risco para a progressão do LES permaneceram pouco claros e esta informação preditiva pode ser fundamental para direccionar tratamentos que atrasem a progressão precoce do LES ou revertam completamente as fases iniciais do LES. Um estudo descobriu que os doentes com LEI têm uma resposta auto-imune mais elevada do que a população em geral e que os seus familiares de primeiro grau têm mais probabilidades de ter uma doença auto-imune. Outras análises estratificadas revelaram que sete determinantes antigénicos em auto-anticorpos do tipo IgG estavam associados a sintomas clínicos, e eram significativamente mais elevados em doentes com AII em comparação com a população em geral. Estes determinantes antigénicos incluíam auto-anticorpos para auto-antigénios conhecidos (incluindo SSA/Ro, SSB/La, Jo-1), colagénio (tipo I, II, III), antigénios específicos de tecidos (transglutaminase tecidular, factores endógenos), antigénios nucleares (dsDNA, ADN de cadeia única [ssDNA]), proteínas de ligação ao ADN (Ku), pequenas ribonucleoproteínas (snRNPs) e histórias. Os doentes que transportam auto-anticorpos com ADN e determinantes de antigénios snRNP têm mais probabilidades de cumprir os critérios de diagnóstico do LES. Estes resultados sugerem que os doentes com LES podem ter uma resposta auto-imune aumentada e níveis elevados de auto-anticorpos, alguns dos quais podem progredir para o LES e outros podem desenvolver doenças auto-imunes específicas dos tecidos. Subtipos de auto-anticorpos Vários subtipos principais de imunoglobulinas (IgA, IgE, IgG, IgM) estão associados à resposta auto-imune, mas nem todos os auto-anticorpos estão envolvidos na patogénese da doença. A maioria dos auto-anticorpos envolvidos na patogénese da doença são do tipo IgG, enquanto os auto-anticorpos IgM estão associados a uma redução dos sintomas da doença. Por exemplo, os anticorpos IgM anti-DNA demonstraram ter benefícios terapêuticos em modelos murinos de lúpus e também foram associados a uma incidência reduzida de danos renais em doentes com LES. Os auto-anticorpos IgM com antigénios associados à apoptose também são protectores em doentes com LES e estão negativamente associados à actividade da doença, danos de órgãos e eventos cardiovasculares. Os auto-anticorpos IgM podem ter uma maior depuração dos antigénios apoptóticos e modulação imunitária. As respostas auto-imunes associadas aos auto-anticorpos IgA e IgE podem estar associadas ao desenvolvimento e progressão da nefrite lupus. A presença de respostas auto-imunes em linfócitos B humanos saudáveis é bem conhecida, e as células B podem ser activadas in vitro e produzir auto-anticorpos patológicos, tais como os anticorpos anti-dsDNA. Isto sugere que os linfócitos B com uma resposta auto-imune são normalmente distribuídos em indivíduos saudáveis, mas simplesmente não são activados. Cada vez mais, estudos têm identificado a indução da produção de auto-anticorpos por células B auto-imunes do sangue periférico como uma parte importante da progressão da doença auto-imune subclínica. Os factores envolvidos na indução deste processo são pouco claros e podem estar relacionados com estrogénio, tabagismo, drogas, ambiente e infecções virais. Por exemplo, pensa-se que a deficiência de vitamina D está associada a disfunção auto-imune em indivíduos saudáveis, mas não é claro se esta associação aumenta o risco de desenvolvimento de doença clínica. Também tem sido sugerido que os adjuvantes mediem a patogénese do LES e que o início do LES pode estar relacionado com a exposição aos raios UV, toxinas, metabolismo de drogas que aumentam a apoptose ou autofagia, e espécies reactivas de oxigénio; subsequentemente, a imunidade intrínseca e adquirida é estimulada e as células imunitárias são activadas e proliferam, levando à produção de auto-anticorpos e à upregulação de factores pró-inflamatórios, promovendo em última análise a resposta auto-imune e o desenvolvimento de doenças auto-imunes. É evidente que muitos mais indivíduos experimentam estas respostas imunitárias mas não acabam por desenvolver o LES, pelo que é importante definir melhor os factores de susceptibilidade à doença, incluindo o género e os factores de risco genético. Isto permitir-nos-á compreender não só o curso da auto-imunidade, mas também reconhecer as transições do subclínico para as fases clinicamente típicas da doença. O momento do início dos danos relacionados com o LES é imprevisível, e os danos podem ocorrer antes de a doença ser formalmente diagnosticada. Os doentes em risco de desenvolver LES clinicamente típicos ou outras doenças auto-imunes devem ser identificados cedo e de forma fiável pelo médico, que também deve tentar evitar previsões falsas-positivas da progressão da doença. Para que modelos de previsão baseados em auto-anticorpos ou outros factores possam ser utilizados na análise de populações assintomáticas, devem ter uma elevada especificidade para o risco de progressão da doença.