O mecanismo de acção das drogas anti-epilépticas reside na sua capacidade de inibir o disparo anormal de neurónios no cérebro e de parar a expansão do disparo anormal no cérebro. Com medicamentos regulares, quase 80% dos ataques de doentes podem ser controlados e, eventualmente, 50% dos doentes podem ser completamente privados de medicamentos. Contudo, por várias razões, muitos pacientes com epilepsia não recebem a medicação correcta, o que pode afectar seriamente as suas actividades normais, e as crises recorrentes podem afectar a sua inteligência ou levar a traumas, e podem causar a morte se ocorrer um estado persistente de epilepsia. Por conseguinte, um tratamento anti-epiléptico adequado é importante para controlar as crises, reduzir os danos cerebrais secundários e melhorar a qualidade de vida do paciente. As razões para o sucesso ou fracasso da terapia medicamentosa são muitas, e apreciamos que ignorar os factores farmacocinéticos é frequentemente uma razão importante para o fracasso da terapia medicamentosa antiepiléptica ou para alguns pacientes ficarem “sem tratamento durante muito tempo”. A descarga anormal de neurónios no cérebro de pacientes epilépticos é aleatória. As convulsões são disfunções cerebrais transitórias causadas por disparo anormal e hiper-síncrono excessivo de neurónios cerebrais. Caracterizam-se pelo aparecimento súbito e transitório de sintomas clínicos. Excepto em casos excepcionais (por exemplo, quando é realizado um teste de provocação ou em algumas epilepsia com tendência a ter convulsões periódicas), o momento das descargas neuronais anormais é imprevisível e completamente aleatório. Esta importante característica requer que a dose do fármaco terapêutico utilizado durante o tratamento seja “correcta”, ou seja, que a “concentração eficaz” para controlar as descargas anormais seja sempre alcançada (há uma variação individual considerável), evitando ao mesmo tempo o risco de uma concentração demasiado baixa A dose é “justa”, ou seja, atinge sempre a “concentração eficaz” para o controlo de descargas anormais (que varia consideravelmente entre indivíduos), mas evita o risco de efeitos adversos devido a concentrações demasiado baixas ou concentrações demasiado elevadas. Para o conseguir, o número de doses e a duração da dosagem devem ser organizados de acordo com as características farmacocinéticas dos medicamentos antiepilépticos utilizados em cada paciente, para assegurar que os medicamentos antiepilépticos atinjam sempre uma concentração sanguínea estável. É fácil perceber porque é que os pacientes que não cumprem bem a sua medicação ou que por vezes se esquecem de tomar a sua medicação são susceptíveis de sofrer convulsões clinicamente. 2. todos os medicamentos anti-epilépticos têm as suas características farmacocinéticas. Cada medicamento anti-epiléptico tem uma meia-vida (T 1/2), por exemplo até 96±12 horas para o fenobarbital, comparado com cerca de 47 horas na infância, 8-10 horas para o valproato, 8-12 horas para a carbamazepina, e 20-30 horas para o tolteride (topiramato), que se situa entre (15-20 horas em crianças). As meias-vidas podem ajudar a estimar o tempo necessário para os medicamentos antiepilépticos atingirem concentrações sanguíneas estáveis, que são normalmente atingidas cerca de 5-7 meias-vidas após a dose efectiva ser administrada. Por exemplo, o valproato de sódio e carbamazepina levam cerca de 3 dias a atingir concentrações sanguíneas em estado estável, enquanto o fenobarbital leva cerca de 20 dias a atingir concentrações sanguíneas em estado estável. Os medicamentos anti-epilépticos só podem ter um efeito terapêutico estável se atingirem uma concentração sanguínea estável. Alguns doentes com epilepsia podem pensar que o medicamento não é eficaz devido a convulsões e deixar de o usar ou alterá-lo quando o medicamento antiepiléptico ainda não atingiu uma concentração sanguínea estável. 3. o número de doses diárias deve ser razoavelmente organizado de acordo com as características farmacocinéticas. Em princípio, o número de doses deve ser organizado de tal forma que a concentração de sangue atinja um estado estável no prazo de 24 horas. A duração da administração não deve geralmente exceder uma meia-vida do fármaco. O número de doses por dia pode ser calculado de acordo com a meia-vida dos diferentes medicamentos, por exemplo, os comprimidos genéricos de carbamazepina e valproato de sódio são melhor tomados três vezes por dia e o fenobarbital apenas uma vez por dia. Muitos dos novos medicamentos anti-epilépticos que têm sido introduzidos nos últimos anos requerem apenas 2 doses por dia devido às suas semi-vidas mais longas. No caso de formas de libertação controlada de drogas tradicionais, o número de doses por dia deve ser determinado pela taxa de libertação. Infelizmente, não é invulgar ver casos clínicos em que o número de doses diárias não é razoável, tais como quando os comprimidos de valproato ou carbamazepina são administrados apenas uma vez por dia, ou quando duas doses diárias são administradas numa dose significativamente mais baixa. Nestes casos, os episódios clínicos do paciente ocorrem frequentemente no final da meia-vida do fármaco, durante um período de baixa concentração. 4. organizar e instruir o doente sobre o horário específico da dosagem. Uma vez que diferentes medicamentos antiepilépticos têm características farmacocinéticas diferentes, mesmo que o mesmo medicamento antiepiléptico esteja também disponível na forma de dosagem de libertação controlada. Por conseguinte, a programação adequada de medicamentos é um instrumento importante para assegurar que os medicamentos antiepilépticos atinjam concentrações sanguíneas estáveis e desempenhem um papel terapêutico estável. Nos nossos pacientes clínicos, as três doses diárias são normalmente programadas para serem tomadas dentro de 12 horas (0700-1200-1900), o que pode resultar em baixos níveis sanguíneos nas primeiras horas da manhã, ou nas horas do meio-dia, o que pode resultar em baixos níveis sanguíneos nas horas da tarde. Como resultado, estes pacientes descrevem frequentemente convulsões que ocorrem de manhã cedo ou à tarde. Se o médico perguntar ao doente a hora exacta de cada convulsão e analisar a relação com o momento da medicação, é fácil identificar e corrigir quaisquer falhas de tratamento devido a um momento inapropriado. 5. ao combinar medicamentos antiepilépticos, deve ser dada atenção às interacções entre os medicamentos antiepilépticos. Estas incluem interacções farmacodinâmicas e interacções farmacocinéticas. O primeiro refere-se a dois medicamentos com mecanismos farmacológicos de acção semelhantes ou opostos sem alterações nas concentrações plasmáticas do medicamento e/ou dos seus metabolitos. Este último refere-se a uma droga que interfere com os processos in vivo (incluindo a absorção, distribuição, metabolismo e excreção) de outra droga, alterando a concentração da droga no local de acção. As interacções farmacocinéticas são clinicamente importantes, por exemplo, a carbamazepina pode diminuir as concentrações esperadas de valproato de sódio, fenitoína de sódio, paromidona, lamotrigina, etosuximida e felbamato, mas pode aumentar a concentração esperada de fenobarbital; o valproato de sódio pode aumentar as concentrações esperadas de carbamazepina epoxídica, paromidona, fenobarbital, lamotrigina e etosuximida; a fenitoína de sódio pode diminuir as concentrações esperadas de carbamazepina, valproato de sódio, paromidona, fenobarbital, lamotrigina e etosuximida; a fenitoína de sódio pode diminuir as concentrações esperadas de carbamazepina, sódio fenitoína de sódio pode reduzir as concentrações esperadas de carbamazepina, valproato de sódio, felbamato, lamotrigina e etosuximida, mas pode aumentar a concentração esperada de fenobarbital; fenobarbital pode reduzir as concentrações esperadas de carbamazepina, valproato de sódio, felbamato, lamotrigina e etosuximida; paromidona pode reduzir as concentrações esperadas de carbamazepina, valproato de sódio, felbamato, lamotrigina e etosuximida; ácido aminolevulínico pode reduzir as concentrações esperadas de fenitoína de sódio, fenobarbital e paromidona a lamotrigina pode aumentar a concentração esperada de carbamazepina epoxídica; a etosuximida pode aumentar a concentração esperada de fenitoína de sódio; e o felbamato pode aumentar a concentração esperada de fenitoína de sódio, carbamazepina epoxídica, valproato de sódio e fenobarbital. Portanto, quando o novo medicamento anti-epiléptico é adicionado para reduzir a concentração do medicamento anti-epiléptico original, pode levar a uma exacerbação das convulsões, especialmente se o medicamento anti-epiléptico original estiver na sua dose efectiva mais baixa. Portanto, para pacientes com epilepsia que não são bem tratados com medicamentos antiepilépticos, depois de adicionar outro medicamento antiepiléptico, deve ser dada muita atenção à monitorização de alterações nas concentrações de fármacos, observando as crises clínicas e registando a ocorrência de reacções adversas aos fármacos, e ajustando a dose do fármaco de acordo com a situação específica de forma atempada. 6. pacientes especiais precisam de tratamento especial. Um número muito pequeno de doentes com epilepsia tem convulsões que podem ser encontradas num certo padrão, tais como os que têm frequentemente convulsões durante o sono ou a menstruação. Para estes pacientes que têm frequentemente convulsões em momentos específicos, devem ser feitos todos os esforços para alcançar um pico de concentração do fármaco absorvido para cobrir apenas este período de tempo. Para pacientes que são propensos a um aumento do número de convulsões durante fases específicas (por exemplo, menstruação), pode ser considerado um aumento da dose de medicamentos antiepilépticos durante este período (com um início de medicação adequadamente mais cedo). 7. os níveis de sangue devem ser monitorizados quando disponíveis. A monitorização da concentração sanguínea pode reflectir com precisão o metabolismo individual dos medicamentos antiepilépticos. Vários medicamentos antiepilépticos tradicionais comummente utilizados podem ser monitorizados clinicamente, proporcionando um meio importante de avaliar exaustivamente a eficácia dos medicamentos antiepilépticos, especialmente para orientar o tratamento da epilepsia refractária. As causas das alterações nos níveis sanguíneos devem ser analisadas de forma abrangente, incluindo a idade, meia-vida do medicamento, cumprimento da medicação, dieta, função gastrointestinal e hepática e renal e a interacção de medicamentos co-administrados. As alterações nos níveis sanguíneos, combinadas com convulsões clínicas, devem ajudar a ajustar a dose, frequência e duração dos medicamentos anti-epilépticos. Os doentes que atingiram níveis sanguíneos “eficazes” mas ainda não conseguem controlar as suas crises clínicas devem ser cuidadosamente analisados e, se necessário, deve ser considerada uma mudança de medicamento antiepiléptico. Deve-se notar que os níveis individuais de sangue variam consideravelmente quando as apreensões são bem controladas. Para pacientes com tipos de convulsões mais facilmente controladas e para pacientes com uma baixa frequência de convulsões antes do tratamento, níveis relativamente baixos de sangue podem controlar as convulsões, e não há necessidade de aumentar a dose de medicamentos antiepilépticos quando as convulsões clínicas do paciente são totalmente controladas, mesmo que os níveis de sangue estejam abaixo do limite inferior da chamada “gama terapêutica”. Por outro lado, por vezes o limite superior da gama terapêutica não é absoluto, uma vez que alguns pacientes requerem esta gama de concentração elevada para alcançar o controlo desejado, por exemplo, alguns pacientes podem requerer um nível sanguíneo de 120ug/ml de valproato de sódio para alcançar o controlo clínico completo das suas convulsões. Portanto, enquanto não houver efeitos adversos, o limite superior desta gama terapêutica é o nível sanguíneo “eficaz” para o paciente.