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Data da revisão.
Propofol Tenofovir Tablets Instruções
Por favor, leia atentamente as instruções e utilize sob supervisão médica
Nome da droga]
Nome genérico: Propofol Tenofovir Tablets
Nome comercial: Vemlidy®Velipid®
Nome Inglês: Tenofovir alafenamida comprimidos
Hanyu Pinyin：Bingfentinuofuwei Pian
Ingredientes
Nome químico: Prop-2-yl N-[(S)-({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-yl)propan-2-yl]-oxo}methyl)(fenoxy)phosphoryl]-l-alanina éster, (2E)-mas-2- ácido fenóico (2:1)
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C21H29O5N6P-½(C4H4O4)
Peso molecular: 534,5
【Properties】.
Este produto é um comprimido amarelo, redondo, revestido por película. Após a remoção do revestimento, aparece branco ou esbranquiçado. O diâmetro da pastilha é de 8 mm, com “GSI” gravado de um lado e “25” gravado do outro lado.
Indicações
Os comprimidos de Propofol Tenofovir são indicados para o tratamento da hepatite B crónica em adultos e adolescentes (a partir dos 12 anos de idade, pesando pelo menos 35 kg) (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Especificação
Este produto contém fumarato de tenofovir propofol, 25mg como propofol tenofovir.
Dosagem]
O tratamento deve ser iniciado por um médico experiente na gestão da hepatite B crónica.
Adultos e adolescentes (com 12 anos ou mais e pesando pelo menos 35 kg): um comprimido uma vez por dia. Tomar por boca. Para ser levado com comida.
Doses em falta
Se uma dose de propofol tenofovir for perdida e o tempo habitual de dosagem tiver sido excedido em menos de 18 horas, o paciente deve tomar uma dose o mais cedo possível e retomar o horário normal de dosagem. Se o tempo de dosagem habitual tiver sido excedido em mais de 18 horas, o paciente não deve tomar a dose perdida e deve apenas retomar o horário normal de dosagem.
Se um doente vomitar dentro de 1 hora após ter tomado um comprimido de propofol tenofovir, o doente deve tomar um comprimido adicional. Se um doente vomitar mais de 1 hora depois de tomar um comprimido de propofol tenofovir, o doente não deve tomar outro comprimido.
Populações especiais
Idosos
Não é necessário ajuste da dose de Propofol Tenofovir Tablets para pacientes com 65 anos ou mais (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Deficiência renal
Não é necessário ajuste da dose de Propofol Tenofovir Tablets para adultos ou adolescentes (idade mínima de 12 anos e peso mínimo de 35 kg) com uma depuração estimada de creatinina (CrCl) ≥ 15 mL/min ou CrCl < 15 mL/min que estão a receber hemodiálise.
Os comprimidos de Propofol Tenofovir devem ser dados no dia da hemodiálise, após a conclusão do tratamento de hemodiálise (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Não estão disponíveis recomendações de dosagem para doentes com CrCl < 15 mL/min que não estão a receber hemodiálise (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Deficiência hepática
Não é necessário o ajuste da dose de Propofol Tenofovir Tablets para pacientes com deficiência hepática (ver [Precauções] e ver [Farmacologia e Toxicologia]).
População pediátrica
A segurança e eficácia do Propofol Tenofovir Tablets não foram estabelecidas em crianças com menos de 12 anos de idade ou com peso < 35 kg. Não há dados disponíveis.
[Reacções adversas].
Resumo do perfil de segurança em pacientes estrangeiros
As reacções adversas foram avaliadas com base em dados de segurança agrupados de 2 estudos controlados de fase 3 no estrangeiro em que 866 doentes com infecção pelo HBV receberam propofol tenofovir 25 mg uma vez por dia até à semana 96 de forma duplamente cega (a duração média da exposição aos medicamentos em estudos cegos foi de 104 semanas). Os efeitos adversos mais frequentemente relatados foram dores de cabeça (12%), náuseas (6%) e fadiga (6%). Após a semana 96, os pacientes continuaram o seu tratamento cego original ou receberam pastilhas de propofol tenofovir com rótulo aberto. Não foram identificadas outras reacções adversas aos comprimidos de propofol tenofovir no subgrupo de sujeitos tratados com comprimidos de propofol tenofovir de rótulo aberto da semana 96 à semana 120 do período de dupla ocultação (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Quadro recapitulativo das reacções adversas
Foram identificadas as seguintes reacções adversas com a utilização do propofol tenofovir em doentes com hepatite B crónica (Quadro 1). As reacções adversas são listadas abaixo por órgão do sistema corporal e frequência de ocorrência com base na análise da semana 96 do estudo ultramarino. As frequências são definidas da seguinte forma: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), rara (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) ou muito rara (< 1/10.000).
Quadro 1: Reacções adversas encontradas em sujeitos no estrangeiro com propofol tenofovir
Classificação dos órgãos do sistema Frequência Reacções adversas Reacções gastrointestinais Diarreia comum, vómitos, náuseas, dores abdominais, inchaço, flatulência Perturbações sistémicas e condições do local da droga Fadiga comum Perturbações do sistema nervoso Muito comum Dores de cabeça Perturbações comuns da pele e do tecido subcutâneo Erupção comum, prurido Hepatobiliar Perturbações comuns do aumento da alanina-aminotransferase Perturbações do tecido conjuntivo e músculo-esquelético Segurança em doentes da China continental Resumo das características
A avaliação das reacções adversas em doentes chineses do continente foi baseada em dados de segurança de 2 estudos fase 3 na China continental (227 doentes chineses infectados com HBV no continente tratados com 25 mg de propofol tenofovir uma vez por dia) analisados até à semana 96. O perfil de segurança dos pacientes chineses do continente com infecção pelo HBV que receberam propofol tenofovir foi geralmente consistente com o perfil de segurança observado nos 2 estudos fase 3 no estrangeiro.
Nenhum dos pacientes na China continental suspendeu o tratamento propofol tenofovir devido a acontecimentos adversos.
Notificação de suspeitas de reacções adversas
A comunicação de suspeitas de reacções adversas após a aprovação do medicamento é importante. Isto permite que o equilíbrio benefício/risco da utilização do fármaco seja controlado numa base contínua. Na China, os profissionais de saúde são obrigados a notificar qualquer suspeita de reacções adversas através do sistema nacional de notificação.
Contra-indicações]
Hipersensibilidade ao ingrediente activo ou a qualquer um dos excipientes listados abaixo: lactose alfa, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de sódio reticulada, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol, talco e amarelo de óxido de ferro.
Precauções]
1. Deterioração da hepatite
Começo súbito após a interrupção do tratamento
Aviso: Foram relatadas exacerbações agudas da hepatite (geralmente associadas a níveis elevados de DNA do HBV no plasma) em pacientes que interromperam o tratamento da hepatite B. A maioria dos casos são auto-limitados, mas podem ocorrer exacerbações graves (incluindo resultados fatais) após a cessação do tratamento da hepatite B. A função hepática deve ser monitorizada regularmente através de acompanhamento clínico e laboratorial durante pelo menos 6 meses após a cessação do tratamento da hepatite B. Se apropriado, poderá ser necessário retomar o tratamento da hepatite B.
Em doentes com doença hepática progressiva ou cirrose hepática, não é recomendada a interrupção do tratamento, uma vez que a exacerbação da hepatite após o tratamento pode levar à perda da função hepática. Os surtos de hepatite são particularmente graves e por vezes fatais em doentes com doença hepática descompensada.
Ataques súbitos durante o tratamento
As exacerbações espontâneas da hepatite B crónica são relativamente comuns e caracterizam-se por um aumento efémero da alanina aminotransferase sérica (ALT). O soro ALT pode aumentar em alguns pacientes após o início da terapia antiviral. Em doentes com doença hepática compensada, tais aumentos de ALT no soro não estão normalmente associados ao aumento das concentrações séricas de bilirrubina ou descompensação hepática. Os doentes com cirrose podem estar em maior risco de falência hepática depois de a hepatite ter progredido e devem, portanto, ser acompanhados de perto durante o tratamento.
2. transmissão HBV
Os pacientes devem ser informados de que os comprimidos de propofol tenofovir não impedem o risco de transmissão do HBV por contacto sexual ou contaminação do sangue. Devem continuar a ser tomadas as devidas precauções.
3) Pacientes com doença hepática descompensada
Não existem dados disponíveis sobre a segurança e eficácia dos comprimidos de propofol tenofovir em doentes com doença hepática descompensada e Child Pugh Turcotte (CPT) score > 9 (i.e. grau C) infecção pelo HBV. Estes doentes podem estar em maior risco de reacções hepáticas ou renais adversas graves. Por conseguinte, os indicadores e parâmetros hepatobiliares e renais devem ser acompanhados de perto nesta população de doentes (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
4. acidose láctica/severe hepatomegalia gordurosa
A acidose láctica e a hepatomegalia gordurosa grave, incluindo casos fatais, foram relatados quando tratados com análogos nucleósidos (incluindo fumarato de disoproxil de tenofovir ou outros precursores de tenofovir) isoladamente ou em combinação com outros medicamentos anti-retrovirais. O tratamento com comprimidos de propofol tenofovir deve ser suspenso em qualquer doente cujos resultados clínicos ou laboratoriais sugiram acidose láctica ou hepatotoxicidade significativa (que pode incluir hepatomegalia e esteatose, mesmo que as transaminases não sejam significativamente elevadas).
5. deficiência renal
Pacientes com depuração de creatinina < 30 mL/min
A utilização de comprimidos de tenofovir propofol uma vez por dia em pacientes com CrCl ≥ 15 mL/min mas < 30 mL/min e em pacientes com CrCl < 15 mL/min que estão em hemodiálise foi determinada com base em dados farmacocinéticos muito limitados e modelação e simulação. Não existem dados de segurança disponíveis para a utilização de comprimidos de propofol tenofovir no tratamento de doentes infectados com HBV com CrCl < 30 mL/min.
Propofol Tenofovir Tablets não são recomendados para uso em doentes com CrCl < 15 mL/min que não estejam a receber hemodiálise (ver [DOSAGE]).
6. nefrotoxicidade
O risco potencial de nefrotoxicidade devido à exposição prolongada a baixos níveis de tenofovir como resultado da administração de propofol tenofovir não pode ser excluído (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
7. pacientes co-infectados com HBV e vírus da hepatite C ou hepatite D
Não existem dados disponíveis sobre a segurança e eficácia dos comprimidos de propofol tenofovir em doentes co-infectados com o vírus da hepatite C ou hepatite D. Devem ser seguidas orientações sobre a combinação de medicamentos para o tratamento da hepatite C (ver [Interacções medicamentosas]).
8. co-infecção com hepatite B e VIH
Os comprimidos de Propofol Tenofovir não são recomendados para o tratamento da infecção pelo VIH-1 devido ao risco de desenvolver resistência aos medicamentos contra o VIH. A segurança e eficácia dos comprimidos de propofol tenofovir em doentes co-infectados com HIV-1 e HBV não foi estabelecida. Antes de iniciar o tratamento com comprimidos de propofol tenofovir, todos os doentes infectados com HBV devem ser testados para anticorpos contra o VIH e, se positivo, deve ser usado o regime anti-retroviral combinado adequado recomendado para doentes co-infectados com o VIH-1.
9. co-administração com outros medicamentos
Os comprimidos de propofol tenofovir não devem ser combinados com produtos contendo propofol tenofovir, fumarato de tenofovir disoproxil ou adefovir.
10. a intolerância à lactose
As pastilhas de Propofol Tenofovir contêm lactose alfa. Portanto, os doentes que sofrem de intolerância à galactose, deficiência de Lapp lactase ou um problema genético raro de má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.
11. efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
As pastilhas de Propofol Tenofovir não têm qualquer efeito ou têm um efeito negligenciável na capacidade de conduzir e operar máquinas. Os pacientes devem ser informados de que foi notificada vertigem durante o tratamento com Propofol Tenofovir Tablets.
Mulheres grávidas e lactantes
Gravidez
Não existem dados ou existem dados muito limitados sobre a utilização do propofol tenofovir em mulheres grávidas (menos de 300 resultados de gravidez). No entanto, há um grande número de dados sobre mulheres grávidas (mais de 1000 resultados de exposição) que indicam a ausência de malformações ou toxicidade fetal/neonatal associada ao fumarato de tenofovir disoproxil.
No que respeita à toxicidade reprodutiva, os estudos com animais não demonstraram efeitos nocivos directos ou indirectos (ver [Toxicologia farmacológica]).
Se indicado, considerar a utilização de Propofol Tenofovir Tablets durante a gravidez.
Lactação
Não se sabe se o propofol tenofovir é segregado no leite humano. No entanto, resultados de estudos com animais mostraram que o tenofovir pode ser segregado no leite materno. Não existe informação suficiente sobre os efeitos do tenofovir em recém-nascidos/infantes.
Não se podem excluir os riscos de amamentação de crianças. Por conseguinte, os comprimidos de propofol tenofovir não devem ser utilizados durante a amamentação.
Fertilidade
Não existem dados disponíveis sobre o efeito dos Propofol Tenofovir Tablets na fertilidade humana. Estudos com animais não demonstraram um efeito nocivo do propofol tenofovir na fertilidade.
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia do Propofol Tenofovir Tablets não foram estabelecidas em crianças com menos de 12 anos de idade ou com peso < 35 kg. Não há dados disponíveis.
Uso Geriátrico]
Não é necessário ajuste da dose de Propofol Tenofovir Tablets para pacientes com 65 anos ou mais (ver [Farmacologia e Toxicologia]).
Interacções medicamentosas]
Os estudos de interacção têm sido realizados apenas em adultos.
Os comprimidos de propofol tenofovir não devem ser utilizados em combinação com medicamentos contendo fumarato de tenofovir disoproxil, propofol tenofovir ou adefovir.
Medicamentos que podem afectar o propofol tenofovir
O Propofol tenofovir é transportado por Pgp e proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP). Espera-se que os indutores de P-gp reduzam a concentração plasmática de propofol tenofovir, o que pode resultar numa perda de eficácia dos comprimidos de propofol tenofovir (ver Quadro 2).
A combinação de comprimidos de propofol tenofovir com drogas que inibem o Pgp e/ou BCRP pode aumentar as concentrações plasmáticas de propofol tenofovir.
In vitro, o propofol tenofovir é um substrato para OATP1B1 e OATP1B3. A distribuição in vivo do propofol tenofovir pode ser influenciada pela actividade do OATP1B1 e/ou do OATP1B3.
Efeito do propofol tenofovir sobre outros fármacos
In vitro, o propofol tenofovir não é um inibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, também não é um inibidor ou indutor do CYP3A.
In vitro, o propofol tenofovir não é um inibidor da difosfato de uridina humana glucuronosiltransferase (UGT) 1A1. Não se sabe se o propofol tenofovir é um inibidor de outras enzimas UGT.
A informação sobre interacções medicamentosas entre os comprimidos de propofol tenofovir e drogas potencialmente co-administradas está resumida no Quadro 2 abaixo (“↑” indica um aumento, “↓” indica uma diminuição, “↔” indica nenhuma alteração; “b.i.d.” indica duas vezes por dia, “s.d.” indica dose única, “q.d.” indica uma vez por dia; “IV” indica via intravenosa). As interacções medicamentosas descritas baseiam-se em estudos realizados utilizando propofol tenofovir ou em interacções medicamentosas que podem ocorrer quando se utilizam comprimidos de propofol tenofovir.
Quadro 2: Interacções entre a Vemlidy e outros medicamentos
Efeito dos fármacos nos níveis de fármacos por área terapêuticaa,b.
Rácios médios (intervalo de confiança de 90%) de AUC, Cmax, Cmin para o anticonvulsivo carbamazepina proposto em combinação com pastilhas de propofol tenofovir
(300 mg dados por via oral, b.i.d.)
Propofol tenofovir c
(25 mg dado oralmente, s.d.) Propofol tenofovir
↓ Cmax 0,43 (0,36, 0,51)
↓ AUC 0,45 (0,40, 0,51)
tenofovir
↓ Cmax 0,70 (0,65, 0,74)
↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81) Combinação não recomendada. Oxcarbazepina
As interacções não foram estudadas com o fenobarbital.
Esperado.
↓ Propofol Tenofovir não é recomendado para combinação. As interacções fenitoínicas não foram estudadas.
Esperado.
↓ Propofol tenofovir não é recomendado para a co-administração. Midazolam d
(2,5 mg dados por via oral, s.d.)
Propofol tenofovirc
(25 mg dados oralmente, q.d.) Midazolam
↔ Cmax 1.02 (0.92, 1.13)
↔ AUC 1.13 (1.04, 1.23) Não é necessário ajuste de dose para midazolam (administrado por via oral ou intravenosa). Midazolam d
(1 mg IV, s.d.)
Propofol tenofovir c
(25 mg dados oralmente, q.d.) Midazolam
↔ Cmax 0,99 (0,89, 1,11)
↔ AUC 1.08 (1.04, 1.14) Sertralina antidepressiva
(50 mg dados por via oral, s.d.)
Propofol tenofovir e
(10 mg dado oralmente, q.d.) Propofol tenofovir
↔ Cmax 1,00 (0,86, 1,16)
↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03)
Tenofovir
Cmax 1.10 (1.00, 1.21) ↔ Cmax 1.10 (1.00, 1.21)
AUC 1.02 (1.00, 1.04) ↔ AUC 1.02 (1.00, 1.04)
↔ Cmin 1,01 (0,99, 1,03) Não é necessário ajuste da dose de propofol tenofovir em comprimidos ou sertralina. Sertralina
(50 mg dados por via oral, s.d.)
Propofol Tenofovir e
(10 mg dados oralmente, q.d.) Sertralina
↔ Cmax 1,14 (0,94, 1,38)
↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13) Antifungal Itraconazole
O Ketoconazole não foi estudado para interacção.
Esperado.
↑ Propofol tenofovir não é recomendado para a co-administração. Bacilos Rifampicina anti-branqueamento
Rifapentina
As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↓ Propofol tenofovir não é recomendado para co-administração. As interacções de Rifabutin não foram estudadas.
Esperado.
↓ Propofol tenofovir não é recomendado para co-administração. O sofosbuvir antiviral HCV (400 mg dado oralmente, q.d.) As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007 Não é necessário o ajuste da dose de propofol tenofovir em comprimidos ou sofosbuvir. Ledipavir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg dados por via oral, q.d.)
Propofol tenofovir f
(25 mg dados oralmente, q.d.) Ledipavir
↔ Cmax 1,01 (0,97, 1,05)
↔ AUC 1.02 (0.97, 1.06)
Cmin 1.02 (0.98, 1.07) ↔ Cmin 1.02 (0.98, 1.07)
Sofosbuvir.
Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,89, 1,04)
Sofosbuvir ↔ AUC 1.05 (1.01, 1.09)
GS331007g
Cmax 1.08 (1.05, 1.11) ↔ Cmax 1.08 (1.05, 1.11)
GS331007g ↔ AUC 1.08 (1.06, 1.10)
Cmin 1.10 (1.07, 1.12) ↔ Cmin 1.10 (1.07, 1.12)
Propofol tenofovir
Cmax 1.03 (0.94, 1.14) ↔ Cmax 1.03 (0.94, 1.14)
AUC 1.32 (1.25, 1.40) ↔ AUC 1.32 (1.25, 1.40)
Tenofovir
↑ Cmax 1,62 (1,56, 1,68)
↑ AUC 1,75 (1,69, 1,81)
↑ Cmin 1,85 (1,78, 1,92) Não é necessário ajuste de dose para comprimidos de propofol tenofovir ou ledipavir/sofosbuvir. Sofosbuvir/vipatavir
(400 mg/100 mg dados oralmente, q.d.) As interacções não foram estudadas.
Esperado.
↔ Sofosbuvir
↔ GS331007
↔ Vipatavir
↑ Propofol tenofovir não requer ajuste da dose dos comprimidos de propofol tenofovir ou sofosbuvir/vipatasvir. Sofosbuvir/vipatasvir/vociclib (400 mg/100 mg/100 mg/100 mg + 100 mgi oralmente, q.d.)
Propofol tenofovirf
(25 mg por via oral, q.d.) Sofosbuvir
↔ Cmax 0,95 (0,86, 1,05)
↔ AUC 1.01 (0.97, 1.06)
GS331007g
Cmax ↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06)
GS331007g ↔ AUC 1.04 (1.01, 1.06)
Vipatavir.
Cmax 1,05 (0,96, 1,16) ↔ Cmax 1,05 (0,96, 1,16)
Vipatavir ↔ AUC 1.01 (0.94, 1.07)
Cmin 1.01 (0.95, 1.09) ↔ Cmin 1.01 (0.95, 1.09)
Voxilivir.
Fusilivir ↔ Cmax 0,96 (0,84, 1,11)
Voxilivir ↔ AUC 0,94 (0,84, 1,05)
↔ Cmin 1.02 (0.92, 1.12)
Fospropatofovir
↑ Cmax 1,32 (1,17, 1,48)
↑ AUC 1,52 (1,43, 1,61) Não é necessário ajuste de dose para comprimidos de propofol tenofovir ou sofosbuvir/velpatasvir/vosrevir. As interacções não foram estudadas com o suplemento herbal St John’s Wort (Hypericum perforatum).
Esperado.
↓ Propofol tenofovir não é recomendado para co-administração. Norestimativa contraceptiva oral
(0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg dado oralmente, q.d.)
Etinilestradiol
(0,025 mg dado por via oral, q.d.)
Propofol Tenofovir c
(25 mg dado oralmente, q.d.) Norethindrone
↔ Cmax 1.17 (1.07, 1.26)
↔ AUC 1.12 (1.07, 1.17)
Cmin 1.16 (1.08, 1.24) ↔ Cmin 1.16 (1.08, 1.24)
Methylnortriptyline
Cmax 1.10 (1.02, 1.18) ↔ Cmax 1.10 (1.02, 1.18)
AUC 1.09 (1.01, 1.18) ↔ AUC 1.09 (1.01, 1.18)
Cmin 1.11 (1.03, 1.20) ↔ Cmin 1.11 (1.03, 1.20)
Etinilestradiol
Cmax 1.22 (1.15, 1.29) ↔ Cmax 1.22 (1.15, 1.29)
AUC 1.11 (1.07, 1.16) ↔ AUC 1.11 (1.07, 1.16)
↔ Cmin 1.02 (0.93, 1.12) Não é necessário ajuste de dose para os comprimidos de propofol tenofovir ou norgestim/ethinyl estradiol. a. Todos os estudos de interacção foram realizados em voluntários saudáveis
b. Todos os cortes sem acção variam entre 70% e 143%.
c. Estudos realizados com comprimidos combinados de dose fixa de emtricitabina/propofol tenofovir
d. Um substrato sensível de CYP3A4
e. Estudos que utilizam um comprimido combinado de dose fixa de everolimus/cobicistat/emtricitabine/propofol tenofovir
f. Um estudo utilizando uma combinação emtricitabina/ribivirina/propofol tenofovir em dose fixa
g. Principais metabolitos de nucleósidos de sofosbuvir em circulação
h. Estudos com propofol tenofovir 40 mg e emtricitabina 200 mg
i. Estudos adicionais com fosamprenavir 100 mg para atingir a exposição esperada ao fosamprenavir em doentes infectados com HCV.
[Overdose].
Se ocorrer uma overdose, o doente deve ser monitorizado quanto a sinais de toxicidade (ver não [ADVERSE REACTIONS]).
O tratamento da overdose de propofol tenofovir em comprimidos requer medidas gerais de apoio, incluindo a monitorização dos sinais vitais e a observação do estado clínico do doente.
O tenofovir pode ser eficazmente desobstruído por hemodiálise com um factor de extracção de aproximadamente 54%. Não se sabe se o tenofovir pode ser removido por diálise peritoneal.
Ensaios clínicos]
A eficácia e segurança da Vemlidia em pacientes com hepatite B crónica baseia-se em 48 e 96 semanas de dados de dois estudos aleatórios, duplo-cegos e controlados activamente, GSUS3200108 (“Estudo 108”) e GSUS3200110 (“Estudo 110”), realizados no estrangeiro e na China continental. A segurança da Vemlidy também foi apoiada por dados conjuntos de pacientes estrangeiros que continuaram a receber tratamento cego da semana 96 à semana 120 nos Estudos 108 e 110 e de pacientes estrangeiros que participaram no período de rótulo aberto nos Estudos 108 e 110 da semana 96 à semana 120 (N = 361 continuaram a receber Vemlidy; N = 180 passaram de fumarato de tenofovir disoproxil para Vemlidy na semana 96).
O principal parâmetro de eficácia em ambos os ensaios foi a proporção de doentes com níveis de ADN de plasma HBV inferiores a 29 IU/mL na semana 48. Vemlidy preencheu os critérios de não-inferioridade na obtenção de níveis de ADN HBV inferiores a 29 IU/mL em comparação com o fumarato de tenofovir disoproxil no estudo ultramarino.
Dados clínicos de doentes estrangeiros
No Estudo 108, pacientes estrangeiros não tratados e tratados com HBeAg-negativo com função hepática compensada foram aleatorizados numa proporção 2:1 para receberem Vemlidy (25 mg; N = 285) uma vez por dia ou fumarato de tenofovir disoproxil (300 mg; N = 140) uma vez por dia. A idade média destes pacientes era de 46 anos, 61% eram homens, 72% eram asiáticos, 25% eram brancos e 2% (8 sujeitos) eram negros; 24%, 38% e 31% eram do genótipo B, C e D, respectivamente. 21% foram tratados (anteriormente com antivirais orais, incluindo entecavir (N = 41), lamivudina (N = 42), fumarato de tenofovir disoproxil (N = 40), e tenofovir disoproxil (N = 40). Tenofovir (N = 21) ou outro (N = 18)). Na linha de base, o ADN médio do plasma HBV era de 5,8 log10 UI/mL, o soro ALT médio era de 94 U/L, e 9% dos pacientes tinham um historial de cirrose.
No Estudo 110, pacientes estrangeiros não tratados e tratados com HBeAg-positivo com função hepática compensada foram randomizados numa proporção de 2:1 para receberem Vemlidy (25 mg; N = 581) uma vez por dia ou fumarato de tenofovir disoproxil (300 mg; N = 292) uma vez por dia. A idade média destes pacientes era de 38 anos, 64% eram homens, 82% eram asiáticos, 17% eram brancos, < 1% (5 sujeitos) eram negros. 17%, 52% e 23% dos pacientes eram genótipos B, C e D do HBV, respectivamente. 26% dos pacientes foram tratados (anteriormente com antivirais orais, incluindo adefovir (N = 42), entecavir (N = 117 ), lamivudina (N = 84), telbivudina (N = 25), fumarato de tenofovir disoproxil (N = 70) ou outro (N = 17))). Na linha de base, o ADN médio do plasma HBV era de 7,6 log10 UI/mL, o soro ALT médio era de 120 U/L, e 7% dos pacientes tinham um historial de cirrose.
Os resultados do tratamento para pacientes estrangeiros no estudo 108 e no estudo 110 à semana 48 são mostrados nas Tabelas 3 e 4. Outros resultados para pacientes estrangeiros até à semana 96 são mostrados no Quadro 5.
Quadro 3: Parâmetros de eficácia do ADN HBV para doentes estrangeiros na semana 48a
Estudo 108 (HBeAg negativo) Estudo 110 (HBeAg positivo) Vemlidy (N = 285) TDF (N = 140) Vemlidy (N = 581) TDF (N = 292) HBV ADN < 29 IU/mL94%93%64%67% Diferença de tratamentob1,8% (95% CI = -3,6% a 7,2%) 3,6% (95% CI = -9,8% a 2,6%) ADN HBV ≥ 29 IU/mL2%3%31%30% ADN HBV de linha de base
< 7 log10 UI/mL
≥ 7 log10 IU/mL
96% (221/230)
85% (47/55)
92% (107/116)
96% (23/24) N/AN/A ADN HBV de base
< 8 log10 UI/mL
≥ 8 log10 IU/mLN/AN/A
82% (254/309)
43% (117/272)
82% (123/150)
51% (72/142) Não tratado com nucleosidec
Tratamento com nucleoside 94% (212/225)
93% (56/60) 93% (102/110)
93% (28/30)68% (302/444)
50% (69/137) 70% (156/223)
57% (39/69) Sem dados virológicos na semana 48 4% 4% 5% 3% Descontinuação do medicamento em estudo devido a falta de eficácia 00< 1%0 Descontinuação do medicamento em estudo devido a EA ou morte 1% 1% 1% 1% 1% 1% Descontinuação do medicamento em estudo devido a outras razões d2% 3% 3% 2% Dados em falta durante a janela mas ainda a receber o medicamento em estudo < 1% 1% 1% < 1% 0 N/A = não Aplicável
TDF = Fumarato de tenofovir disoproxil
a. Falta = Falha de análise.
b. Ajustado para estratificação por classe de ADN plasmático de base HBV e estado de tratamento com medicamentos antivirais orais.
c. Os sujeitos de tratamento-naïve incluem aqueles que receberam < 12 semanas de terapia antiviral oral com qualquer análogo de nucleósido ou nucleótido (incluindo fumarato de tenofovir disoproxil ou tenofovir propofol).
d. Inclui pacientes que interromperam o tratamento por razões que não a EA, morte ou falta ou perda de eficácia (por exemplo, retirada do consentimento, visitas perdidas, etc.).
Quadro 4: Outros parâmetros de eficácia para pacientes estrangeiros na semana 48a
Estudo 108 (HBeAg negativo) Estudo 110 (HBeAg positivo) Vemlidy (N = 285) TDF (N = 140) Vemlidy (N = 581) TDF (N = 292) ALT
ALT normalizado (laboratório central)b83%75%72%767% ALT normalizado (AASLD)c50%32%45%36% Serologia
Conversão HBeAg / conversão serológica dN/AN/A14% / 10%12% / 8% Conversão HBsAg / conversão serológica 0 / 00 / 01% / 1%< 1% / 0N/A = não aplicável
TDF = Fumarato de tenofovir disoproxil
a. Falta = Falha de análise.
O laboratório central ULN para ALT é o seguinte: ≤ 43 U/L e ≤ 35 U/L para homens de 18 a < 69 anos e ≥ 69 anos, respectivamente; ≤ 34 U/L e ≤ 32 U/L para mulheres de 18 a < 69 anos e ≥ 69 anos, respectivamente.
c. A população para análise de normalização ALT inclui apenas pacientes cuja ALT na linha de base excede a norma ULN (> 30 U/L e > 19 U/L para homens e mulheres, respectivamente, de acordo com as directrizes de 2016 da AASLD) da Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado (AASLD).
d. A população utilizada para análise serológica incluía apenas doentes que eram antigénio (HBeAg) positivo e anticorpos (HBeAb) negativo ou ausentes na linha de base.
Experiência do doente no estrangeiro após 48 semanas no Estudo 108 e no Estudo 110
A supressão viral e as respostas bioquímicas e serológicas foram mantidas na semana 96 com a continuação do tratamento propofol tenofovir (ver Quadro 5).
Quadro 5: ADN HBV e outros parâmetros de eficácia em doentes estrangeiros na semana 96a
Estudo 108 (HBeAg negativo) Estudo 110 (HBeAg positivo) Vemlidy (N = 285) TDF (N = 140) Vemlidy (N = 581) TDF (N = 292) HBV ADN < 29 IU/mL90%91%73%75% Baseline HBV ADN
< 7 log10 UI/mL
≥ 7 log10 IU/mL
90% 207/230)
91% (50/55)
91% 105/116)
92% (22/24) N/AN/A ADN HBV de base
< 8 log10 UI/mL
≥ 8 log10 IU/mLN/AN/A
84% 260/309)
60% 163/272)
81% (121/150)
68% (97/142) Nenhum tratamento com nucleosídeosb
Terapia nucleosídica recebida 90% 203/225)
90% (54/60) 92% 101/110)
87% (26/30)75% 331/444)
67% (92/137)75% (168/223)
72% (50/69) ALT
ALT normalizado (laboratório central)c
ALT normalizada (AASLD)d
81%
50%
71%
40%
75%
52%
68%
42% Serologia
HBeAg conversão/seroconversão
Conversão/seroconversão HBsAg
N/A
<1%/<1%
N/A
0/0
22%/18%
1%/1%
18%/12%
1%/0 N/A = não aplicável
TDF = Fumarato de tenofovir disoproxil
a. Falta = Falha na análise
b. Os indivíduos que receberam < 12 semanas de terapia antiviral oral com qualquer análogo de nucleósido ou nucleótido (incluindo fumarato de tenofovir disoproxil ou tenofovir propofol).
O laboratório central ULN para ALT é o seguinte: ≤ 43 U/L e ≤ 35 U/L para os homens de 18 a < 69 anos e ≥ 69 anos, respectivamente; ≤ 34 U/L e ≤ 32 U/L para as mulheres de 18 a < 69 anos e ≥ 69 anos, respectivamente.
d. A população para análise de normalização ALT inclui apenas pacientes cuja ALT na linha de base excede a norma AASLD ULN (> 30 U/L para homens e > 19 U/L para mulheres de acordo com as directrizes AASLD de 2016).
e. A população para análise serológica incluirá apenas doentes que sejam antigénio (HBeAg) positivo e anticorpos (HBeAb) negativo ou ausentes na linha de base.
Alterações nas medições da densidade mineral óssea
Em ambos os estudos, a percentagem média de redução da densidade mineral óssea (BMD; medida pela análise de absorção de raios X de dupla energia [DXA] da anca e coluna lombar) devido ao tenofovir propofol foi menor após 96 semanas de tratamento em comparação com o fumarato de tenofovir disoproxil.
Em pacientes estrangeiros que continuaram o tratamento cego após a semana 96, a variação percentual média de DMO em cada grupo na semana 120 foi semelhante à da semana 96. Durante o período de estudo aberto para ambos os estudos, a variação média percentual em BMD da semana 96 para a semana 120 foi de +0,6% para a coluna lombar e 0% para a anca total em pacientes estrangeiros que continuaram em Vemlidy, em comparação com +1,7% para a coluna lombar e +0,6% para a anca total em pacientes que mudaram de fumarato de tenofovir disoproxil para Vemlidy na semana 96. 0.6%.
Alterações nas medidas de função renal
Em ambos os estudos, as alterações nos parâmetros de segurança renal devido ao tenofovir disoproxil foram menores após 96 semanas de tratamento em comparação com o tenofovir disoproxil fumarate (menor diminuição mediana nas estimativas de CrCl usando o método Cockcroft-Gault e menor aumento mediano percentual na proteína ligadora do retinol urinário à creatinina e urinária β-2 rácios de microglobulina para creatinina) (ver [Cuidado ]).
Em doentes estrangeiros que continuaram o tratamento cego após a semana 96 nos Estudos 108 e 110, as alterações nos parâmetros dos testes laboratoriais renais em relação à linha de base foram semelhantes em cada grupo na semana 120 como na semana 96. A alteração média (±SD) na creatinina sérica da semana 96 para a semana 120 em doentes que continuaram com Vemlidy durante o período de estudo aberto 108 e 110 foi de -0,002 (0,10) mg/dL, em comparação com 0,008 (0,09) mg/dL em doentes que mudaram de fumarato de tenofovir disoproxil para Vemlidy na semana 96. A mudança mediana no eGFR da semana 96 para a semana 120 durante o período de rotulagem aberta foi de -0,6 mL/min em pacientes estrangeiros que continuaram em Vemlidy, em comparação com +1,8 mL/min em pacientes que mudaram de fumarato de tenofovir disoproxil para Vemlidy na semana 96.
Dados clínicos de doentes da China Continental
Na coorte do Estudo 108 da China Continental, os pacientes com HBeAg-negativo da China Continental com função hepática compensada foram randomizados numa proporção de 2:1 para receberem Vemlidy (25 mg) uma vez por dia ou tenofovir disoproxil fumarate (300 mg) uma vez por dia. 104 indivíduos receberam Vemlidy e 50 indivíduos receberam tenofovir disoproxil fumarate. O fumarato de tenofovir disoproxil foi administrado a 104 sujeitos. A idade média era de 43 anos e 73% eram homens; 45%, 1%, 51% e 1% dos pacientes eram do genótipo B, B/C, C e D, respectivamente.
Na coorte do Estudo 110 da China Continental, os doentes com HBeAg-positivo da China Continental com função hepática compensada foram randomizados numa proporção de 2:1 para receberem Vemlidy (25 mg) uma vez por dia ou tenofovir disoproxil fumarate (300 mg) uma vez por dia. 123 sujeitos receberam Vemlidy e 57 sujeitos receberam tenofovir disoproxil fumarate. Vemlidy foi administrado a 123 sujeitos e o tenofovir disoproxil fumarate a 57 sujeitos. A idade média era de 34 anos e 73% eram homens; 29% e 70% dos pacientes tinham o genótipo B e C do HBV, respectivamente.
Os resultados do tratamento de pacientes na China continental no estudo 108 e no estudo 110 à semana 48 e semana 96 são mostrados nas Tabelas 6 e 7.
Quadro 6: Parâmetros de eficácia do ADN HBV para doentes na China continental na semana 48 e semana 96a
Estudo 108 (HBeAg negativo) Estudo 110 (HBeAg positivo) Vemlidy (N = 104) TDF (N = 50) Vemlidy (N = 123) TDF (N = 57) Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 HBV ADN < 29 IU/mL 89%92% 98%92%61%79%68%75%95% CI82% a 95%85% a 97%89% a
100%81% a 98%52% a
70%71% a 86%55% a
80%62% a 86% ADN HBV ≥ 29 IU/mL8%3%02%37%18%28%19% Sem dados virológicos nas semanas 48 e 96 Interrupção do medicamento em estudo devido à falta de eficácia00000000 Interrupção do medicamento em estudo devido a EA ou morte002%2%0000 Interrupção do medicamento em estudo por outros motivossb2%4%4%04%2%3%4%5% Dados em falta durante a janela mas ainda a receber o medicamento em estudo 1%1%1%000000N/A = Não aplicável
TDF = Fumarato de tenofovir disoproxil
a.Falta = Falha de análise.
b. Inclui pacientes que interromperam o tratamento por razões que não a EA, morte ou falta ou perda de eficácia (por exemplo, retirada do consentimento, visitas perdidas, etc.).
Quadro 7: Outros parâmetros de eficácia para doentes na China continental na semana 48 e semana 96a
Estudo 108 (HBeAg negativo) Estudo 110 (HBeAg positivo) Vemlidy (N = 104) TDF (N = 50) Vemlidy (N = 123) TDF (N = 57) Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 Semana 48 Semana 96 ALT
ALT normalizado (laboratório central)b83%85%86%72%75%85%67%72% ALT normalizado (AASLD)c65%65%65%48%48%59%70%47%53% Serologia
HBeAg Conversão para negativo/serologia conversão dN/AN/A15%/11%
19%/14%
11%/9%18%/12% HBsAg conversão/serológica 1%/02%/00/00/00/02%/1%0/00/0N/A = Não aplicável
TDF = Fumarato de tenofovir disoproxil
a. Falta = Falha de análise.
O laboratório central ULN para ALT é o seguinte: ≤ 43 U/L e ≤ 35 U/L para homens de 18 a < 69 anos e ≥ 69 anos respectivamente; ≤ 34 U/L e ≤ 32 U/L para mulheres de 18 a < 69 anos e ≥ 69 anos respectivamente.
Os critérios da AASLD ALT ULN são os seguintes: >30 U/L e >19 U/L para homens e mulheres na linha de base, respectivamente, de acordo com as directrizes da AASLD 2016.
d. A população para análise serológica inclui apenas doentes que são antigénios positivos (HBeAg) e anticorpos negativos (HBeAb) ou ausentes na linha de base.
Alterações nas medições da densidade mineral óssea em pacientes chineses do continente
Com base em dados agrupados de ambos os estudos, após 96 semanas de tratamento, o propofol tenofovir foi associado a um pequeno aumento percentual médio da BMD da coluna vertebral em relação à linha de base e a uma pequena diminuição percentual média da BMD da anca em relação à linha de base em pacientes chineses do continente, em comparação com uma diminuição percentual média da BMD da coluna vertebral em relação à linha de base e a uma maior diminuição percentual média da BMD da anca no grupo do fumarato do tenofovir disoproxil.
Alterações nas medidas de função renal em pacientes chineses do continente
Com base em dados agrupados de ambos os estudos, após 96 semanas de tratamento, as alterações nos parâmetros de segurança renal foram menores em doentes chineses do continente devido ao propofol do tenofovir em comparação com o fumarato de tenofovir (o aumento médio da creatinina sérica foi menor no grupo do propofol do tenofovir em comparação com o grupo do fumarato de tenofovir, a diminuição mediana do eGFR foi menor no grupo do propofol do tenofovir em comparação com o grupo do fumarato de tenofovir, e a proteína aglutinante do retinol urinário e a creatinina foram menores no grupo do propofol do tenofovir em comparação com o grupo do fumarato de tenofovir. O aumento mediano da percentagem de aumento no rácio de proteína ligante de retinol urinário para creatinina foi menor no grupo do propofol tenofovir, e o aumento mediano da percentagem de aumento no rácio de urinário β2-microglobulina para creatinina foi menor no grupo do propofol tenofovir em comparação com o grupo do fumarato de tenofovir) (atenção [Cuidado]).
[Farmacologia e Toxicologia].
Efeitos farmacológicos
Mecanismo de acção
Propofol tenofovir é um precursor da droga fosforamidita (análogo de 2′-deoxiadenosina monofosfato) ao tenofovir. O Propofol tenofovir entra nos hepatócitos primários por difusão passiva e nos transportadores de captação hepática OATP1B1 e OATP1B3. Dentro do hepatócito primário o propofol tenofovir é principalmente hidrolisado por carboxilesterase 1 para formar o tenofovir. O tenofovir intracelular é então submetido a fosforilação para formar o metabolito farmacologicamente activo do difosfato de tenofovir. O difosfato de tenofovir é integrado no ADN viral pela enzima de transcriptase inversa do HBV (que leva à terminação do cordão de ADN), inibindo assim a replicação do HBV.
O Tenofovir tem uma actividade específica contra o vírus da hepatite B e o vírus da imunodeficiência humana (VIH1 e VIH2). O difosfato de tenofovir é um fraco inibidor das polimerases de ADN de mamíferos, incluindo a polimerase do ADN mitocondrial γ, com base em vários testes, incluindo a análise do ADN mitocondrial, e não mostra sinais de toxicidade mitocondrial in vitro.
Actividade antiviral
A actividade antiviral do propofol tenofovir foi avaliada em células HepG2 contra um grupo de isolados clínicos do HBV representando genótipos A-H. Os valores de EC50 (50% de concentração efectiva) para propofol tenofovir variaram de 34,7 a 134,4 nM, com uma média global de EC50 de 86,6 nM. O CC50 (50% de concentração citotóxica) em células HepG2> 44,400 nM.
Resistência às drogas
Numa análise conjunta de pacientes estrangeiros tratados com Vemlidy, pacientes com descoberta virológica (HBV DNA < 69 IU/mL seguido de 2 visitas de seguimento consecutivas com HBV DNA ≥ 69 IU/mL, ou um aumento de 1,0 log10 ou mais em relação ao ADN nadir HBV), pacientes com HBV DNA ≥ 69 IU/mL (apenas na semana 96) ou pacientes com HBV DNA ≥ 69 IU/mL na semana 24 (apenas na semana 25), ou pacientes com HBV DNA ≥ 69 IU/mL na semana 25 (apenas na semana 26). A análise sequencial dos isolados de base e fase de tratamento do HBV pareados foi realizada em doentes com ADN HBV ≥ 69 UI/mL na semana 96 ou descontinuação precoce na ou após a semana 24. Não foram identificadas substituições de aminoácidos associadas à resistência Vemlidy nestes isolados (análise genotípica e fenotípica) na análise de pacientes estrangeiros na semana 48 (N = 20) e na semana 96 (N = 72).
Cross-resistance
A actividade antiviral do propofol tenofovir foi avaliada em células de HepG2 contra um grupo de isolados contendo mutações inibidoras da transcriptase inversa (ácido) nucleósido. O HBV isola expressando as substituições rtV173L, rtL180M e rtM204V/I associadas à resistência à lamivudina continua susceptível ao propofol tenofovir (EC50 fold change < 2). HBV isola expressando rtL180M, rtM204V + rtTT184G, rtS202G ou rtM250V as substituições associadas à resistência ao entecavir permaneceram susceptíveis ao tenofovir corticosteróide. Os isolados de HBV que expressam a mutação única rtA181T, rtA181V ou rtN236T associados à resistência do adefovir permaneceram sensíveis ao cotinofovir; contudo, os isolados de HBV que expressam rtA181V + rtN236T mostraram uma sensibilidade reduzida ao cotinofovir (EC50 dobra mudança de 3,7). A relevância clínica destas substituições não é clara.
Toxicologia não-clínica
Estudos não clínicos em ratos e cães mostraram que os ossos e os rins são os principais órgãos-alvo da toxicidade. Foi observada uma redução nesta toxicidade esquelética em ratos e cães quando a exposição ao tenofovir foi pelo menos quatro vezes a exposição esperada após a administração do tenofovir propofol. Foi observada uma infiltração histiocítica muito ligeira no olho canino em exposições de aproximadamente 4 e 17 vezes a exposição pós-administração esperada de propofol tenofovir e tenofovir, respectivamente.
Propofol tenofovir não era mutagénico nem quebra de cromossomas em análises de genotoxicidade de rotina.
A exposição ao tenofovir foi menor em ratos e ratos após a administração de tenofovir propofol em comparação com o fumarato de tenofovir, pelo que apenas um estudo de carcinogenicidade e um estudo perinatal-pós-natal em ratos foram realizados utilizando fumarato de tenofovir. Estudos de rotina do potencial cancerígeno utilizando tenofovir (na forma de fumarato) e estudos de rotina da reprodução e desenvolvimento utilizando tenofovir (na forma de fumarato) ou propofol tenofovir não mostraram nenhum perigo específico para os seres humanos. Estudos de toxicidade reprodutiva em ratos e coelhos não mostraram efeitos sobre o acasalamento, fertilidade, gravidez ou parâmetros fetais. No entanto, num estudo de toxicidade perinatal-pós-natal em doses de toxicidade materna, o fumarato de tenofovir disoproxil reduziu o índice de viabilidade e o peso corporal das crias. Estudos de carcinogenicidade de administração oral a longo prazo em ratos mostraram uma baixa incidência de tumores duodenais, que se pensa estar associada a maiores concentrações locais do fármaco no tracto gastrointestinal em doses elevadas de 600 mg/kg/dia. O mecanismo de formação de tumores em ratos e a sua potencial relevância para os seres humanos não foi determinada.
Farmacocinética]
Grupo farmacoterapêutico: antivíricos sistémicos, inibidores de transcriptase reversa de nucleótidos e nucleótidos; código ATC: J05AF13.
Absorção
Após a administração oral de Vemlidy a pacientes adultos com hepatite B crónica no estado de jejum, foram observadas concentrações plasmáticas máximas de propofol tenofovir a aproximadamente 0,48 horas pós-dose. A AUC0-24 média em estado estacionário para o propofol tenofovir (N = 698) e tenofovir (N = 856) foi de 0,22 µg-hr/mL e 0,32 µg-hr/mL, respectivamente, com base numa análise farmacocinética de fase 3 numa população de indivíduos CHB estrangeiros. Uma única dose de Vemlidy dada com uma refeição rica em gordura aumentou a exposição ao propofol tenofovir em 65% em relação às condições de jejum.
A AUC0-24 média em estado estacionário para o propofol tenofovir (N = 180) e tenofovir (N = 225) foi de 0,17 µg-hr/mL e 0,26 µg-hr/mL, respectivamente, com base numa análise farmacocinética de fase 3 numa população de indivíduos CHB na China continental. O Cmax de estado estacionário para tenofovir e tenofovir era de 0,18 e 0,02 µg/mL, respectivamente.
Distribuição
A taxa de ligação do propofol tenofovir às proteínas plasmáticas humanas foi de aproximadamente 80% nas amostras recolhidas durante o ensaio clínico. A ligação do tenofovir às proteínas de plasma humano era inferior a 0,7% e era independente da concentração na gama de 0,01-25 µg/mL.
Biotransformação
O metabolismo é a principal via de eliminação do propofol tenofovir no ser humano, sendo responsável por > 80% da dose oral. Estudos in vitro mostraram que o propofol tenofovir é metabolizado ao tenofovir (o principal metabolito) através de carboxilesterase-1 em hepatócitos e histone A em PBMCs e macrófagos. In vivo, o propofol tenofovir é hidrolisado intracelularmente para formar o tenofovir (o metabolito principal), que é fosforilado para formar o metabolito activo difosfato de tenofovir.
In vitro, o propofol tenofovir não é metabolizado por CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. Quantidades muito pequenas de propofol tenofovir são metabolizadas pelo CYP3A4.
Eliminação
A excreção renal do propofol tenofovir intacto é a via secundária, com eliminação na urina numa dose < 1%. O propofol tenofovir é principalmente eliminado após o metabolismo ao tenofovir. A meia-vida mediana de plasma de propofol tenofovir e tenofovir é de 0,51 e 32,37 horas, respectivamente. O tenofovir é eliminado do corpo pelos rins por filtração glomerular e secreção tubular activa.
Linearidade/não-linearidade
A exposição a propofol tenofovir é proporcional a uma dose numa gama de 8 a 125 mg.
Farmacocinética em populações especiais
Idade, sexo e grupo étnico
Não foram identificadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de acordo com a idade ou grupo étnico. As diferenças farmacocinéticas de acordo com o sexo não foram consideradas clinicamente relevantes.
Deficiência hepática
Em pacientes com graves deficiências hepáticas, as concentrações plasmáticas totais de propofol tenofovir e tenofovir foram inferiores aos valores correspondentes observados em indivíduos com função hepática normal. Após ajustamento para ligação de proteínas, as concentrações plasmáticas de propofol tenofovir não ligadas (livres) em pacientes com graves deficiências hepáticas eram semelhantes às de pacientes com função hepática normal.
Deficiência renal
No estudo do propofol tenofovir, não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do propofol tenofovir ou tenofovir entre indivíduos saudáveis e pacientes com insuficiência renal grave (estimativas CrCl > 15 but < 30 mL/min).
População pediátrica
A farmacocinética do propofol tenofovir e tenofovir foi avaliada em adolescentes ingénuos infectados com HIV1 que receberam propofol tenofovir (10 mg) administrado como um comprimido combinado em dose fixa (E/C/F/TAF; Genvoya) de everolimus, cobicistato e emtricitabina. Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética do propofol tenofovir ou tenofovir entre adolescentes infectados com o VIH1 e sujeitos adultos.
[Armazenamento].
Armazenar a 30°C ou abaixo.
Embalagem
Garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) seladas com uma tampa de polipropileno de rosca contínua resistente às crianças com um revestimento de folha de alumínio activado por indução. Cada frasco contém um dessecante de gel de sílica e uma rolha de algodão de poliéster.
Disponível nos seguintes tamanhos de embalagem: 1 frasco por caixa, cada frasco contém 30 comprimidos revestidos por película.
[Data de expiração
24 meses
Norma
Norma de Registo de Importação: JX20180150
Número de aprovação
Certificado de registo de drogas importadas n.
[Fabricante
Nome da empresa: Patheon Inc.
Endereço de produção: 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontário, L5N 7K9 Canadá
Número de telefone: 001 815-484-8900
Fax número: 001 815-484-8901
Relatar uma reacção adversa aos medicamentos
Nome de contacto nacional: Gilead (Shanghai) Pharmaceutical Technology Co.
Endereço do contacto doméstico: 31/F, Avenida do Século 1198, China (Xangai) Pilot Free Trade Zone
Número de telefone de contacto doméstico: 4008201135
CN-MAY18-EU-MAY18