Existem dois tipos principais de estratégias de imunoterapia disponíveis – imunização activa e passiva. Cada uma é subdividida, juntamente com inibidores de pontos de controlo imunitários, terapias com anticorpos monoclonais, terapias com vacinas e terapias celulares periprocedurais. Destes, os inibidores do ponto de controlo imunitário são os mais avançados no tratamento do cancro do esófago, e outras terapias estão também a ser investigadas. Neste artigo, iremos descrever cada um deles.
Imunização activa: o equivalente a “ensinar um homem a pescar”
Estes métodos funcionam no próprio sistema imunitário para induzir uma resposta imunitária contra as células cancerígenas.
Caracteriza-se por um efeito anti-tumoral duradouro e uma “memória imunológica” que “reconhece” o mesmo antigénio tumoral quando este é encontrado novamente, resultando numa resposta imunológica mais forte.
Inibidores de ponto de controlo, citocinoterapia e vacinas terapêuticas são métodos comuns de imunoterapia activa.
>forte>1. inibidores do ponto de controlo imunitário
Os pontos de controlo de sintonia são moléculas expressas em células imunitárias que regulam a imunidade. As células tumorais podem activar estas moléculas e suprimir as células imunitárias para escapar à vigilância e sobreviver.
Immune checkpoint inhibitors are drugs developed to target the immune checkpoint, allowing the immune cells to “revive” and destroy the cancer cells.
A imunoterapia para o cancro do esófago baseia-se principalmente na proteína de morte celular 1 (PD-1)/morte celular programada 1 ligand 1 (PD-L1) anticorpos monoclonais. O mecanismo de acção é mostrado no diagrama abaixo:
Para saber mais sobre inibidores de pontos de controlo imunitários, leia:
>forte>2. Cytokine therapy
As citocinas principais são: interferão, interleucina-2, factor estimulante de colónia, etc., que são produzidas por linfócitos, monócitos e outras células.
Interferões inibem as células endoteliais vasculares, evitando a proliferação vascular nas células tumorais e cortando o grão do tumor.
Interleucina-2 estimula os monócitos imunitários a libertarem interferão, factor de necrose tumoral e outras substâncias anti-tumor; também regula as células assassinas naturais, que são a “base” do corpo contra os invasores estrangeiros.
A terapia com citocinas amplifica o efeito imunocida e tem sido utilizada para tumores como o melanoma e o cancro do rim. No entanto, os efeitos secundários são significativos e não há ensaios clínicos em cancro de esófago.
>forte>3. vacinas terapêuticas
As vacinas para doenças infecciosas envolvem a injecção de pequenas quantidades de vírus ou bactérias atenuadas ou não virulentas no corpo para activar o sistema imunitário para “lutar” contra elas e assim defender-se contra os “invasores” correspondentes. A terapia com vacina tumoral adopta um princípio semelhante, ao introduzir antigénios associados a tumores (TAAs) no corpo para estimular uma resposta imunitária antitumoral específica.
Utilizando este princípio, os médicos tentaram ‘choque térmico’ excisar o tecido canceroso do esófago, utilizando a proteína do choque térmico que produz como antigénio, ‘armando-o’ com células dendríticas (um tipo de célula imunitária) e injectando-o no paciente. Verificou-se que os pacientes que receberam a vacina em combinação com a radioterapia melhoraram as taxas de sobrevivência de dois anos.
Outros alvos potenciais de vacinas tumorais incluem NY-ESO-1, TTK e outros, e as vacinas tumorais que utilizam estes antigénios específicos de tumores poderiam teoricamente ser eficazes, mas nenhuma tem sido eficaz em ensaios clínicos.
Existem relativamente poucos estudos sobre imunoterapia com vacinas contra o cancro do esófago, e ainda se encontram em fase I de ensaios clínicos.
Imunização passiva: o equivalente a “dar um peixe a um homem”.
Imunização passiva: o equivalente a “dar um peixe a um homem”.
A imunoterapia passiva não envolve a ‘mobilização’ do próprio sistema imunitário do paciente, uma vez que o médico alimenta directamente o corpo do paciente com medicamentos ou células imunitárias com actividade anti-tumorosa para matar o tumor. Esta é uma duração de tratamento mais curta do que a imunoterapia activa, que “traz ajuda externa”.
Os principais métodos de imunização passiva são: terapia com anticorpos monoclonais e imunoterapia secundária.
> forte>1. terapia monoclonal de anticorpos
O receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) é um elo importante na via de sinalização proliferativa das células cancerosas, e o cetuximab (cetuximab) pode cortar esta via, e tem sido demonstrado em vários ensaios clínicos que tem um efeito terapêutico no cancro do esófago.
Um estudo europeu fase II descobriu que em doentes com cancro do esófago localmente avançado administrado pré-operatoriamente com cetuximab, quimioterapia Folfox-4 (um regime de quimioterapia baseado em 5-fluorouracil + ácido folínico de cálcio + oxaliplatina) e radioterapia, a sobrevivência mediana após o tratamento foi de 16 meses, com taxas de sobrevivência de 3 anos de 57% e 41% para doentes com escamas e adenocarcinoma, respectivamente.
Um outro estudo fase I/II descobriu que os pacientes com cancro de esófago localmente avançado submetidos a radioterapia pré-operatória em combinação com o cetuximab tinham uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 86%.
Um estudo realizado numa população chinesa constatou que para pacientes com carcinoma escamoso de fase II-IVa, a radioterapia combinada com cetuximab (sem cirurgia) resultou em taxas de sobrevivência sem progressão de 1 e 2 anos de 85,5% e 75,1% após 2 anos de seguimento.
Na actualidade, os estudos que utilizam anticorpos monoclonais para o tratamento do cancro do esófago encontram-se principalmente nas fases I e II, e faltam os ensaios clínicos em grande escala da fase III com grandes amostras.
>forte>2. imunoterapia de retransmissão
A terapia celular doentia (ACT) é o processo de retirar células imunitárias do seu próprio corpo ou de outra pessoa, expandindo-as in vitro, e depois devolvendo-as ao paciente para matar directamente o tumor, bem como mobilizar a função imunitária do corpo para combater o tumor.
O que está a ser experimentado na China é a aplicação da terapia com células assassinas induzidas por citocinose. Wang Zhiyu et al. descobriram que múltiplas células assassinas induzidas por citocinas (CIK) infundidas de volta em doentes com cancro de esófago intermédio a avançado resultaram numa taxa de remissão objectiva de 44. 4% e uma taxa de benefício clínico de 80. 6%.
A imunoterapia subseqüente ainda está a ser explorada devido à falta de alvos específicos em tumores sólidos e está a progredir de forma deficiente.
Em conclusão, a eficácia inicial da imunoterapia no cancro do esófago trouxe luz aos doentes, e os cientistas estão a explorar formas de rastrear e expandir a população beneficiária.
Estágio II
NCT02490735
Muitos tipos de cancro (incluindo o cancro do esófago)
CTL
Estágio I
NCT00004178
Câncer de esôfago
NY-ESO-1-TCR T cells
Fase II
NCT01795976
Vacinas tumorais Vacinas celulares Câncer múltiplo (incluindo o cancro do esófago)
Vacinas de células tumorais
Fase I
NCT01258868
Câncer múltiplo (incluindo o cancro do esófago)
H1299 vacina de produto de lise
Fase I/II
NCT02054104
Câncer múltiplo (incluindo o cancro do esófago)
Vacina tumoral homóloga
Fase I
NCT01143545
Vacinas de peptídeo Câncer de esôfago
IMF-001
Fase I
NCT01003808
Câncer de esôfago
LY6K, VEGFR1, VEGFR2
Estágio I
NCT00561275
Câncer de esôfago
URLC10, TTK, KOC1, VEGFR1, VEGFR2, cisplatina, fluorouracil
Estágio I
NCT00632333
Câncer de esôfago
URLC10
Fase I
NCT00753844
Câncer do esófago e estômago
G17DT, cisplatina, fluorouracil
Fase III
NCT00020787
Câncer múltiplo (incluindo o cancro do esófago)
P>Peptídeo antigénio cancerinoembrionário 1-6D
Estágio II
NCT00012246
Terapia orientada PD-L1 anticorpo monoclonal
Tumores sólidos localmente progressivos e metastáticos (incluindo o cancro do esófago)
Atezolizumab (PD-L1 monoclonal anti-corpo)
Fase I
NCT01375842
PD-1 anticorpo monoclonal Cânceres esofágicos e gástricos
Pembrolizumab (PD-1 anticorpo monoclonal)
Fase II
NCT02559687
Cânceresofágico e gástrico resistentes ao regime de primeira linha
Pembrolizumab em combinação com medicamentos de quimioterapia
Fase III
NCT02564263
Avanço da malignidade (incluindo o cancro do esófago)
PDR001 (PD-1 anticorpo monoclonal)
Fase I/II
NCT02460224
CTLA-4 anticorpo monoclonal Cânceres esofágicos e gástricos
Ipilimumab (CTLA-4 anticorpo monoclonal)
Fase II
NCT01585987
Câncer esofágico e gástrico
Tremelimumab (CTLA-4 anticorpo monoclonal)
Etapa I/II
NCT02340975
>forte>Nota: ACT: terapia com células relé; CIK: células assassinas induzidas por citocinose; CTL: células T citotóxicas; VEGFR: receptor do factor de crescimento endotelial vascular; PD: receptor de morte programado; CTLA-4: molécula T linfocitária citotóxica associada a 4, Correntemente, na China, para receber imunoterapia para o cancro do esófago, é necessário passar por uma inscrição num ensaio clínico, que é geralmente gratuito. Terá de consultar o seu médico de cuidados primários para saber se pode utilizar imunoterapia. Se houver uma oportunidade de participar num ensaio clínico, é recomendável que a considere.
ACT