Data de aprovação: 04/08/2010
Data da revisão.
Risperidone Dispersible Tablets Instruções
Por favor, leia atentamente as instruções e utilize sob supervisão médica
Avisos
Aumento da mortalidade em doentes idosos com psicose relacionada com a demência – Os doentes idosos com psicose relacionada com a demência correm um risco acrescido de mortalidade quando utilizam antipsicóticos atípicos em comparação com placebo. Uma análise de 17 estudos clínicos controlados por placebo (duração média do tratamento plural de 10 semanas) em doentes idosos com psicose relacionada com a demência revelou que o risco de morte era 1,6 a 1,7 vezes maior no grupo tratado com fármacos do que no grupo controlado por placebo. Num estudo clínico controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade foi de aproximadamente 4,5% no grupo tratado com medicamentos e 2,6% no grupo controlado com placebo. Embora as causas de morte variassem, a maioria das mortes surgiram devido a doenças cardiovasculares (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecções (por exemplo, pneumonia). A Risperidona não está aprovada para o tratamento de psicose relacionada com a demência.
Nome da droga
Nome genérico: Risperidone Dispersible Tablets
Nome comercial: Tavis@
Nome inglês: Risperidone Dispersible Tablets
Hanyu Pinyin: Lipeitong Fensan Pian
Ingredientes
O principal ingrediente deste produto é Risperidona, cujo nome químico é: 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetra-hidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-4-ona
A fórmula da estrutura química é
Fórmula molecular: C23H27FN4O2
Peso molecular: 410,49
【Properties】.
Este produto é uma pastilha branca ou esbranquiçada.
Indications】
1. para o tratamento da esquizofrenia aguda e crónica e vários outros estados psicóticos com sintomas positivos marcados (por exemplo, alucinações, delírios, pensamento desorganizado, hostilidade, suspeita) e sintomas negativos marcados (por exemplo, falta de resposta, indiferença emocional e social, oligophrenia). Pode também reduzir os sintomas afectivos associados à esquizofrenia (por exemplo, depressão, culpa, ansiedade). Continua a ser clinicamente eficaz no tratamento de manutenção para pacientes que tenham sido efectivamente tratados na fase aguda.
2. pode ser usado para tratar episódios maníacos de desordem bipolar, que se caracterizam por humor elevado, exagero ou irritabilidade, auto-avaliação excessiva, requisitos de sono reduzidos, fala acelerada, pensamentos de corrida, distracção ou mau julgamento (incluindo comportamento desorganizado ou excessivo).
Especificação
1mg
Dosagem]
1. esquizofrenia
Para pacientes que mudaram de outros antipsicóticos para este produto: Ao iniciar, o antipsicótico anterior deve ser afunilado. Se o paciente estiver a tomar um antipsicótico de acção prolongada, este produto pode ser utilizado como substituto para o próximo tratamento. A necessidade de continuar a medicação anti-Síndrome de Parkinson deve ser reavaliada periodicamente.
Adultos: 1 dose diária ou 2 doses diárias. A dose inicial é de 1mg, aumentando gradualmente para 2-4mg diários durante um período de cerca de 1 semana e depois para 4-6mg diários durante a segunda semana, após o que a dose pode ser mantida ou ajustada de acordo com as circunstâncias individuais. Em geral, a dose ideal é de 2-6mg diários. a dose diária não deve exceder 10mg.
2. tratamento de episódios maníacos em desordem bipolar
A dose inicial recomendada é de 1 a 2 mg uma vez por dia e a dose pode ser ajustada de acordo com as necessidades individuais. A dose deve ser aumentada de 1 a 2 mg diariamente, com aumentos de dose ocorrendo pelo menos de dois em dois dias ou mais dias de intervalo. A dose ideal para a maioria dos pacientes é de 2 a 6 mg diários. a necessidade de continuar a utilizar este produto deve ser continuamente avaliada durante todo o tratamento sintomático.
3) Pacientes com insuficiência hepática ou renal
Os doentes com insuficiência renal são menos capazes de eliminar medicamentos antipsicóticos do que os adultos saudáveis; as concentrações plasmáticas de risperidona livre são aumentadas em doentes com insuficiência hepática. Independentemente da indicação, a dose inicial e de manutenção deve ser reduzida para metade e os ajustamentos de dose devem ser abrandados em doentes com insuficiência renal ou hepática. Deve ter-se cuidado ao utilizar este produto em tais pacientes.
Reacções adversas]
A formulação oral de Risperidone não foi aprovada na China para indicações que não sejam episódios maníacos de esquizofrenia e desordem bipolar. As reacções adversas seguintes derivam da informação contida na introdução original do medicamento.
As reacções adversas mais comuns em ensaios clínicos (incidência >5% e duas vezes mais frequentes do que no grupo placebo) foram síndrome de Parkinson, incapacidade de ficar quieto, distonia, tremor, sedação, tonturas, ansiedade, visão turva, náuseas, vómitos, dor epigástrica, perturbações gástricas, dispepsia, diarreia, hipersalivação, obstipação, boca seca, aumento do apetite, aumento de peso, fadiga, erupção cutânea, congestão nasal, vias respiratórias superiores infecções, nasofaringite e dores de garganta.
As reacções adversas mais comuns causadoras de descontinuidade (> 1% de descontinuidades em adultos e/ou > 2% em crianças) foram náuseas, sonolência, sedação, vómitos, tonturas e incapacidade de ficar quieto.
Os dados descritos nesta secção são da Base de Dados de Ensaios Clínicos, que inclui um ensaio clínico para avaliar a segurança da risperidona. 9803 pacientes com diferentes tipos de perturbações psiquiátricas (incluindo adultos, pacientes com doença de Alzheimer e crianças) receberam pelo menos uma dose de risperidona. Destes, 2687 pacientes receberam risperidone enquanto participavam num ensaio duplo-cego, controlado por placebo. Houve uma variação considerável no estado e duração do tratamento, incluindo doentes internados e ambulatórios em ensaios duplo-cegos, quantitativos e indeterminados, placebo ou ensaios com controlo activo e ensaios em fase aberta com dosagem a curto prazo (até 12 semanas) e a longo prazo (até 3 anos) (classificação cruzada). A maioria das reacções adversas foram leves a moderadas.
Experiência em ensaios clínicos
Dado que os ensaios clínicos são realizados sob uma variedade de condições diferentes, a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos não pode ser directamente comparada com a incidência em ensaios clínicos de outro medicamento, nem reflectem a incidência observada na prática clínica.
Ensaios duplo-cegos, controlados por placebo – doentes adultos com esquizofrenia
Em três ensaios duplo-cegos, controlados por placebo, de doentes esquizofrénicos adultos que receberam risperidona durante 4-8 semanas, as reacções adversas relatadas por não menos de 2% dos doentes do grupo da risperidona estão listadas no Quadro 1.
Quadro 1. reacções adversas relatadas em não menos de 2% dos doentes adultos com esquizofrenia no grupo risperidone num ensaio duplo-cego, controlado por placebo
Risperidone
Risperidone
Sistema de organismos placebo/classificação de organismos
Nome da reacção adversa 2-8 mg/dia
(N=366)
%>8-16mg/dia
(N=198)
%
(N=225)
% Perturbações dos órgãos cardíacos Taquicardia130 Perturbações dos órgãos oculares Visão turva311 Perturbações do sistema gastrointestinal Náusea944 Obstipação896 Indigestão865 Indigestão865 Boca seca401 Desconforto abdominal311 Hipersalivação21<1 Diarreia211 Perturbações sistémicas e várias reacções no local de administração Fadiga310 Dor no peito221 Fraqueza21<1 Perturbações infecciosas e invasivas Nasofaringite343 Tracto respiratório superior infecção231 sinusite121 infecção do tracto urinário130 vários testes elevação da creatina-fosfoquinase12<1 aumento do ritmo cardíaco<120 várias perturbações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo dores nas costas411 artralgia23<1 dores muito graves211 várias perturbações neurológicas Síndrome de Parkinson*14178 incapacidade de ficar quieto*10103 sedação1052 tonturas742 tónus muscular perturbações*342 tremor*231 vertigem erecta200 perturbações psiquiátricas insónia322527 ansiedade161111 perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais462 congestão nasal462 dispneia120 rinorreia<120 perturbações da pele e tecido subcutâneo141 pele seca130 perturbações vasculares e dos vasos linfáticos210* síndrome de Parkinson incluindo perturbações extrapiramidais, rigidez músculo-esquelética, paralisia de tremores, tonicidade tipo cogwheel, paralisia muscular temporária, bradicinesia, hipocinesia, máscara facial, tónus muscular e doença de Parkinson. A incapacidade sedentária inclui a incapacidade de ficar quieto e de se mexer.
A distonia inclui distonia, espasmos musculares, contracções involuntárias dos músculos, contraturas musculares, crise cinética e paralisia dos músculos linguais.
Tremor inclui tremor e o tremor em repouso da doença de Parkinson.
Ensaio duplo-cego, controlado por placebo – crianças com esquizofrenia
Num ensaio duplo-cego, controlado por placebo, de 6 semanas de tratamento com risperidona em crianças com esquizofrenia, não menos de 5% dos pacientes do grupo de risperidona relataram reacções adversas, tal como listado no Quadro 2.
Quadro 2 Reacções adversas comunicadas em não menos de 5% dos doentes do grupo risperidone num ensaio duplo-cego, controlado por placebo, em crianças com esquizofrenia
Risperidone
Risperidone
Sistema de organismos placebo/classificação de organismos
Nome da reacção adversa 1-3mg/dia
(N=55)
%4-6mg/dia
(N=51)
%
(N=54)
% Perturbações gastrintestinais Hipersalivação 0102 Várias perturbações neurológicas Sedação 24124 Síndrome de Parkinson* 162811 Tremor 11106 Inabilidade sedentária* 9104 Tonturas 7142 Distonia* 260 Categoria psiquiátrica Ansiedade 760* Síndrome de Parkinson inclui perturbações extrapiramidais, rigidez muscular, rigidez músculo-esquelética e hipocinesia. A incapacidade sedentária inclui a incapacidade de ficar quieto e de se mexer. A distonia inclui a miotonia e a crise cinética.
Ensaio duplo-cego, controlado por placebo – doentes adultos com distúrbios bipolares com episódios maníacos
Em quatro ensaios duplo-cegos, controlados por placebo, de doentes bipolares adultos com episódios maníacos que receberam monoterapia com risperidona durante 3 semanas, não menos de 2% dos doentes do grupo risperidona reportaram reacções adversas, tal como listado no Quadro 3.
Quadro 3 Reacções adversas relatadas por não menos de 2% dos doentes do grupo risperidone num ensaio de monoterapia duplo-cego, controlado por placebo, em adultos
Risperidone
Sistema de Organismos Placebo / Classificação de Organismos
Nome da reacção adversa 1-6 mg diários
(N=448)
% (N=424)
% Perturbações dos órgãos oculares Visão turva21 Perturbações do sistema gastrointestinal Nausea52 Diarreia32 Hipersalivação31 Desconforto do estômago2<1 Perturbações sistémicas e várias reacções no local de administração Fadiga21 Várias perturbações neurológicas Síndrome de Parkinson*259 Sedação114 Incapacidade de ficar quieto*93 Tremor*63 Dizziness65 Distonia*51 Sonolência21* Perturbações da síndrome de Parkinson, incluindo perturbações extrapiramidais, paralisia por tremor, rigidez músculo-esquelética, hipocinesia, rigidez muscular, tensão muscular, bradicinesia, e tonicidade em forma de roda dentada. A incapacidade de ficar quieto inclui a incapacidade de ficar quieto e o nervosismo. Tremor inclui tremor e o tremor em repouso da doença de Parkinson. A distonia inclui distonia, espasmos musculares, crise cinética, e pescoço inclinado.
Em 2 ensaios duplo-cegos, controlados por placebo, de doentes adultos com distúrbio bipolar com episódios maníacos que receberam tratamento adjuvante com risperidona durante 3 semanas, as reacções adversas relatadas por não menos de 2% dos doentes do grupo risperidona estão listadas no Quadro 4.
Quadro 4 Reacções adversas relatadas por não menos de 2% dos doentes do grupo risperidone durante um período de anos num ensaio de tratamento adjuvante duplo-cego, controlado por placebo
Risperidone + estabilizador de humor Placebo + estabilizador de humor Classificação do sistema/organismo
Nome da reacção adversa (N=127)
% (N=126)
% Perturbações dos órgãos cardíacos Palpitações20 Perturbações do sistema gastrointestinal Indigestão98 Náusea64 Diarreia64 Hipersalivação20 Perturbações sistémicas e várias reacções no local de administração Dores no peito21 Perturbações infecciosas e invasivas Infecções do tracto urinário21 Várias perturbações neurológicas Síndrome de Parkinson*144 Sedação94 Incapacidade de ficar quieto*80 Tremor72 Tremor62 Sonolência21 Psiquiatria Ansiedade32 Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais Doenças Dor de garganta52 A síndrome de Parkinson Cough20* inclui doenças extrapiramidais, hipocinesia e bradicinesia. A incapacidade sedentária inclui a hipermobilidade e a incapacidade de ficar quieto.
Ensaio duplo-cego, controlado por placebo – episódios maníacos em crianças com desordem bipolar
Num ensaio duplo-cego, controlado por placebo, de 3 semanas de tratamento com risperidona em doentes pediátricos com episódios maníacos de desordem bipolar, não menos de 5% dos doentes do grupo de risperidona relataram reacções adversas, tal como listado no Quadro 5.
Quadro 5 Reacções adversas relatadas em não menos de 5% dos doentes pediátricos do grupo risperidone num ensaio duplo-cego, controlado por placebo
Risperidone
Risperidone
Sistema placebo/classificação de organismos
Reacções adversas 0,5-2,5 mg/dia
(N=50)
%3-6mg/dia
(N=61)
%
(N=58)
% Perturbações dos órgãos oculares Visão turva 470 Perturbações do sistema gastrointestinal Dor epigástrica 16135 Náusea 16137 Vómito 10105 Diarreia 872 Dispepsia 1032 Desconforto do estômago 602 Perturbações do sistema e várias reacções no local de administração Fadiga 18303 Perturbações metabólicas e nutricionais Aumento do apetite 472 Várias perturbações neurológicas Sedação 425619 Tonturas 16135 Síndrome de Parkinson* 6123 Distúrbios de distonia*650 Incapacidade de ficar quieto*082 Psiquiatria Ansiedade083 Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais Dor de garganta1035 Perturbações de pele e tecido subcutâneo Rash072* Síndrome de Parkinson inclui rigidez músculo-esquelética, perturbações extrapiramidais, bradicinesia e rigidez cervical. A distonia inclui a miotonia, laringoespasmo e espasmos musculares. A inquietação inclui o nervosismo e a incapacidade de ficar quieto.
Ensaio duplo-cego, controlado por placebo – pacientes com autismo
Em 2 ensaios duplo-cegos controlados por placebo em que crianças com autismo receberam risperidona durante 8 semanas e 1 ensaio em que crianças com autismo receberam risperidona durante 6 semanas, as reacções adversas relatadas por não menos de 5% dos pacientes do grupo risperidona estão listadas no Quadro 6.
Quadro 6 Reacções adversas relatadas em não menos de 5% dos doentes pediátricos do grupo risperidone num ensaio duplo-cego, controlado por placebo
Risperidone
Sistema placebo/classificação de organismos
Reacções adversas 0,5-4 mg/dia
(N=107)
%
(N=115)
% Perturbações do sistema gastrointestinal Vómito2017 Obstipação176 Boca seca104 Náusea85 Salivação excessiva71 Perturbações sistémicas e várias reacções no local de administração Fadiga319 Febre1613 Sede74 Perturbações infecciosas e invasivas Nasofaringite199 Rinite97 Infecções do tracto respiratório superior83 Vários testes Aumento de peso82 Perturbações metabólicas e nutricionais Aumento do apetite4415 Perturbações neurológicas diversas Sedação6315 Salivação124 Dor de cabeça1210 Tremor81 Dizziness82 Síndrome de Parkinson*81 Doenças renais e urinárias Enurese1610 Doenças respiratórias, torácicas e mediastinais Tosse1712 Corrimento nasal1210 Congestão nasal104 Doenças de pele e tecido subcutâneo Rash85* Síndrome de Parkinson inclui rigidez músculo-esquelética, doenças extrapiramidais, rigidez muscular, rigidez tipo roda dentada e tensão muscular.
Outras reacções adversas observadas em ensaios clínicos de risperidona
Outras reacções adversas que ocorreram em todos os estudos abertos, controlados por placebo, controlados positivamente, realizados em doentes adultos e pediátricos são enumeradas abaixo.
Perturbações hematológicas e linfáticas: anemia, agranulocitopenia, neutropenia
Perturbações dos órgãos cardíacos: bradicardia sinusal, taquicardia sinusal, bloqueio AV grau I, bloqueio de ramo esquerdo, bloqueio de ramo direito, bloqueio atrioventricular
Perturbações do ouvido e vaginas: dor de ouvido, tinido
Perturbações endócrinas: hiperprolactinemia
Perturbações do sistema ocular: congestão ocular, descarga ocular, conjuntivite, olhos rolantes, edema das pálpebras, inchaço ocular, crosta nas margens das pálpebras, olho seco, aumento do lacrimejamento, fotofobia, glaucoma, redução da acuidade visual
Doenças gastrointestinais: disfagia, tumor fecal, incontinência fecal, gastrite, inchaço dos lábios, labirintite, deficiência de saliva
perturbações sistémicas e reacções no local de administração: edema periférico, sede, marcha instável, doença tipo gripe, edema de acupressão, edema, arrepios, lentidão de movimentos, fraqueza geral, tensão torácica, edema facial, desconforto, edema generalizado, síndrome de abstinência de drogas, constipações periféricas, anomalias sensoriais
Perturbações do sistema imunitário: alergia a drogas
Doenças infecciosas e infecciosas: pneumonia, gripe, infecções dos ouvidos, infecções virais, faringite, amigdalite, bronquite, infecções oculares, infecções locais, cistite, celulite, otite média, unhas cinzentas, dermatite dos ácaros, broncopneumonia, infecções respiratórias, traqueobronquite, otite média crónica
Vários testes: temperatura corporal elevada, prolactina sanguínea elevada, alanina aminotransferase elevada, ECG anormal, aumento da contagem de eosinófilos, aumento da contagem de glóbulos brancos, glucose sanguínea elevada, diminuição da hemoglobina, diminuição do produto da pressão eritrocítica, diminuição da temperatura corporal, diminuição da pressão sanguínea, aumento das transaminases
Perturbações metabólicas e nutricionais: perda de apetite, consumo excessivo de álcool, anorexia
Vários distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: rigidez articular, inchaço articular, dores musculoesqueléticas no peito, anomalias posturais, mialgia, dores no pescoço, fraqueza muscular, rabdomiólise
Perturbações neurológicas: perturbações do equilíbrio, perturbações da atenção, disartria, falta de resposta aos estímulos, diminuição da consciência, perturbações do movimento, ataques isquémicos transitórios, anomalias de coordenação, acidentes cerebrovasculares, perturbações da fala, síncope, perda de consciência, retardamento sensorial, perturbações do movimento retardado, discinesia, isquemia cerebral, perturbações cerebrovasculares, síndrome maligna, coma diabético, ritmo espantoso
Psiquiatria: ansiedade, reacções lentas, estados confusos, insónia moderada, nervosismo, distúrbios do sono, depressão, diminuição da libido, frigidez
Doenças renais e urinárias: enurese, disúria, disúria, frequência urinária, incontinência
Distúrbios reprodutivos e mamários: menstruação irregular, amenorreia, ginecomastia, transbordamento mamário, corrimento vaginal, distúrbios menstruais, disfunção eréctil, ejaculação retrógrada, distúrbios ejaculatórios, disfunção sexual, aumento dos seios
Doenças respiratórias, torácicas e mediastinais: asma, pneumonia aspirativa, sinusite, disfonia, tosse, hematoma pulmonar, congestão das vias respiratórias, bolhas de ar, dispneia, hiperventilação, rinodema
Desordens da pele e tecidos subcutâneos: eritema, descoloração da pele, lesões cutâneas, prurido, dermatofitose, eritema erupção cutânea, pápulas, erupção cutânea, erupção maculopapular, acne, hiperqueratose, dermatite seborreica
Distúrbios vasculares e linfáticos: hipotensão, rubor facial
Interrupção da medicação devido a reacções adversas
Esquizofrenia – adultos
A taxa de descontinuação devido a reacções adversas nos ensaios de tratamento duplo-cego com placebo foi de aproximadamente 7% (39/564) no grupo de tratamento com risperidona em relação a 4% (10/225) no grupo de controlo com placebo.
Quadro 7 Reacções adversas que causam descontinuidade em mais de 2 ensaios de risperidona para esquizofrenia em adultos
Risperidone
Risperidone
Placebo 2-8 mg/dia > 8-16 mg/dia Reacções adversas (N=366)
% (N=198)
% (N=225)
% tonturas 1,4% 1,0% 0% 0% 0% náuseas 1,4% 0% 0% vómitos 0,8% 0% 0% 0% Síndrome de Parkinson 0,8% 0% 0% 0% sonolência 0,8% 0% 0% 0% distonia 0,5% 0% 0% ansiedade 0,5% 0% 0% dor abdominal 0,5% 0% hipotensão postural 0,3% 0,5% 0% incapacidade de sentar-se imóvel 0,3% 2,0% 0% 0% em dupla ocultação, placebo e ensaios de controlo positivo, a incidência de reacções extrapiramidais causadoras de descontinuação foi de 1% no grupo de controlo de placebo e de 3,4% no grupo de controlo positivo de medicamentos.
Esquizofrenia – crianças
Nos ensaios de tratamento com placebo duplo-cego, a taxa de descontinuação devido a reacções adversas foi de aproximadamente 7% (7/106) no grupo de tratamento com risperidona em relação à taxa de descontinuação de 4% (2/54) no grupo de controlo com placebo. Pelo menos uma das reacções adversas associadas à descontinuação no grupo de tratamento com risperidona foi: tonturas (2%), sonolência (1%), sedação (1%), sonolência (1%), ansiedade (1%), perturbação do equilíbrio (1%), hipotensão (1%), e palpitações (1%).
Episódios maníacos de desordem bipolar – adultos
Num ensaio com placebo duplo cego que recebeu comprimidos de risperidona como monoterapia, a taxa de descontinuação devido a efeitos adversos foi de 6% (25/448) no grupo tratado com risperidona e 5% (19/424) no grupo placebo. As taxas de descontinuação para os doentes do grupo de tratamento com risperidona associados a reacções adversas foram as seguintes.
Tabela 8 Taxas de descontinuidade associadas a reacções adversas em mais de 2 ensaios de risperidona para episódios maníacos em adultos com doença bipolar
Risperidone
Placebo 1-6 mg/dia Reacções adversas (N=448)
% (N=424)
% Síndrome de Parkinson 0,4% 0% Sonolência 0,2% 0% Tonturas 0,2% 0% Aumento da alanina-aminotransferase 0,2% 0,2% Aumento da aspartato aminotransferase 0,2% 0,2% 0,2% Episódios maníacos na doença bipolar – crianças
No ensaio duplo-cego, controlado por placebo, a taxa de descontinuação devido a reacções adversas foi de 12% (13/111) no grupo tratado com risperidona e 7% (4/58) no grupo tratado com placebo. As reacções adversas que causaram pelo menos uma interrupção no grupo de tratamento com risperidona foram: náuseas (3%), sonolência (2%), sedação (2%), e vómitos (2%).
Autismo – crianças
Em dois ensaios de tratamento com risperidona relacionados com o autismo, irritáveis, de 8 semanas, duplo-cegos e controlados por placebo, um paciente do grupo tratado com risperidona foi descontinuado devido a uma reacção adversa (síndrome de Parkinson) e um paciente do grupo controlado por placebo foi descontinuado devido a um acontecimento adverso.
Dose-dependência de reacções adversas em ensaios clínicos
Reacções extrapiramidais
Dados de dois ensaios de dose fixa em adultos com esquizofrenia confirmaram a dependência da dose de sintomas extrapiramidais com tratamento com risperidona.
Foram utilizados dois métodos para medir os sintomas extrapiramidais (EPS) em 1 ensaio de 8 semanas de tratamento comparando 4 doses fixas de risperidona (2, 6, 10 e 16 mg/dia), incluindo (1) a pontuação da síndrome de Parkinson (alteração em relação à linha de base) com base na Escala de Classificação de Sintomas Extrapiramidais (2) a incidência de doença espontânea de EPS.
Quadro 9
Dose de grupo placebo risperidone
2mg de Risperidona
6mg Risperidona
10mg Risperidona
16mg Síndrome de Parkinson 1.20.91.82.42.6 Incidência de EPS 13% 17% 21% 21% 21% 35% Num tratamento experimental durante 8 semanas e comparando 5 doses fixas de risperidona (1, 4, 8, 12 e 16mg /dia), foi utilizada uma abordagem semelhante para examinar os sintomas extrapiramidais (EPS).
Quadro 10
Grupos de dosagem Risperidone
1mg de Risperidona
4mg Risperidona
8mg Risperidona
12mg Risperidona
16mg Síndrome de Parkinson 0.61.72.42.94.1EPS incidência 7% 12% 17% 18% 18% 20% Distonia
Sintomas de distonia, contracção anormal dos grupos musculares, podem ocorrer em indivíduos susceptíveis durante os primeiros dias de tratamento. Os sintomas de distonia incluem: espasmo dos músculos do pescoço, por vezes progredindo para a tensão da garganta, disfagia, dispneia e/ou protrusão da língua. Embora estes sintomas possam ocorrer em doses baixas, são mais frequentes e mais graves em doses mais elevadas no tratamento antipsicótico de primeira geração. O risco de distonia aguda é maior nos homens e nos grupos etários mais jovens.
Outros efeitos adversos
Em 1 grande estudo clínico comparando 5 doses fixas de risperidona, os dados de eventos adversos foram derivados de um inventário e utilizados para explorar a correlação de doses de eventos adversos. O teste Cochran-Armitage para tendências nestes dados mostrou uma tendência positiva (p <0,05) para as seguintes reacções adversas: sonolência, visão anormal, tonturas, palpitações, aumento de peso, disfunção eréctil, disfunção ejaculatória, disfunção sexual anormal, fadiga e hipopigmentação cutânea.
Alterações no peso corporal
O ganho de peso tem sido observado em ensaios controlados a curto prazo e estudos não controlados a longo prazo em pacientes adultos e pediátricos.
Alterações nos parâmetros electrocardiográficos
O agrupamento de ensaios controlados por placebo em sujeitos adultos para comparação entre grupos não mostrou diferenças estatisticamente significativas em relação à linha de base nas alterações médias dos parâmetros ECG nos grupos risperidona e placebo, incluindo: QT, QTc e intervalos de PR e frequência cardíaca. O agrupamento de todos os ensaios controlados aleatorizados com risperidona revelou um aumento médio da frequência cardíaca de 1 batimento/minuto no grupo risperidona em relação a nenhuma alteração na frequência cardíaca no grupo placebo. Nos ensaios de esquizofrenia de curto prazo, o aumento médio do ritmo cardíaco foi mais elevado no grupo de alta dose de risperidona (8-16 mg/dia) (4-6 batimentos/min) em comparação com o grupo de placebo. Um ensaio clínico controlado por placebo em pacientes adultos com mania aguda mostrou uma pequena diminuição nos valores médios da frequência cardíaca, que eram comparáveis entre os grupos de tratamento.
Dois ensaios controlados por placebo realizados em crianças e adolescentes com autismo (5-16 anos) mostraram um aumento médio da frequência cardíaca de 8,4 batimentos/min no grupo risperidone e 6,5 batimentos/min no grupo placebo. Não se registaram outras alterações electrocardiográficas significativas.
Um ensaio de mania aguda controlado por placebo em doentes pediátricos e adolescentes (10-17 anos) não mostrou alterações significativas nos parâmetros do ECG, excepto um aumento transitório da taxa de pulso (<6 batimentos/min) no grupo risperidone. Dois ensaios controlados realizados em doentes adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos) não mostraram alterações clinicamente significativas nos parâmetros ECG (incluindo intervalos QT corrigidos) entre ou dentro dos grupos de tratamento.
Experiência pós-comercialização
Foram identificadas as seguintes reacções adversas na sequência da comercialização de risperidona. Como estes eventos adversos foram espontaneamente notificados pelos pacientes e o número de pacientes é incerto, é difícil estimar com certeza a incidência destes eventos adversos e determinar a sua relação causal com a exposição aos medicamentos. Estas reacções adversas incluem: alopecia, reacções alérgicas, angioedema, fibrilação atrial, paragem cardíaca, cetoacidose diabética com metabolismo da glicose comprometido, perturbações do paladar, hipoglicemia, diminuição da temperatura corporal, obstrução intestinal, secreção anormal de hormona antidiurética, obstrução intestinal, icterícia, mania, pancreatite, adenoma pituitário, puberdade precoce, embolia pulmonar, intervalo QT prolongado, síndrome da apneia do sono, morte súbita, trombocitopenia trombocitopenia, púrpura trombocitopénica trombótica, retenção urinária e intoxicação por água.
Contra-indicações
Risperidona, paliperidona ou qualquer um dos excipientes deste produto estão contra-indicados. Foram relatadas reacções de hipersensibilidade, incluindo reacções alérgicas e angioedema, em doentes tratados com risperidona ou paliperidona. A paliperidona é um metabolito de risperidona.
Precauções]
A formulação oral de Risperidone não foi aprovada na China para indicações que não sejam episódios maníacos de esquizofrenia e desordem bipolar. As seguintes precauções são tomadas a partir das informações contidas no folheto original do medicamento.
Aumento da mortalidade em doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência
Os doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência correm maior risco de mortalidade. Numa análise de 17 estudos clínicos controlados por placebo (duração média do tratamento plural de 10 semanas) em doentes idosos com psicose relacionada com a demência, verificou-se que o risco de morte era 1,6-1,7 vezes maior no grupo tratado com droga do que no grupo controlado por placebo. Num estudo clínico controlado típico de 10 semanas, a taxa de mortalidade foi de aproximadamente 4,5% no grupo tratado com medicamentos e 2,6% no grupo controlado com placebo. Embora as causas de morte variassem, a maior parte das mortes eram devidas a doenças cardiovasculares (por exemplo, insuficiência cardíaca, morte súbita) ou infecções (por exemplo, pneumonia). Estudos observacionais mostraram que, à semelhança dos antipsicóticos atípicos, os antipsicóticos convencionais aumentam a mortalidade dos doentes. Os resultados do aumento da mortalidade em estudos observacionais podem ser atribuíveis ao estado antipsicótico e não à condição do paciente, mas isto ainda não pode ser provado de forma conclusiva.
Em estudos controlados por placebo com risperidona em doentes com doença de Alzheimer, a mortalidade foi maior em doentes com risperidona combinada com furosemida do que em doentes com risperidona ou furosemida isoladamente, e observou-se um aumento da mortalidade em doentes com furosemida e risperidona combinadas em dois dos quatro ensaios clínicos. Nenhum mecanismo fisiopatológico claro foi identificado para explicar este fenómeno e as causas de morte variam entre os pacientes.
A Risperidona não está aprovada para o tratamento de psicose relacionada com a demência.
Acidentes cerebrovasculares (incluindo AVC) em doentes idosos com psicoses relacionadas com a demência
Num estudo controlado por placebo em doentes com doença de Alzheimer (idade média de 85 anos, intervalo 73-97 anos), observou-se uma maior incidência de eventos cerebrovasculares adversos (acidentes cerebrovasculares e ataques isquémicos transitórios), incluindo morte no grupo risperidona em comparação com o grupo placebo. Risperidona não é aprovada para o tratamento de pacientes com psicoses relacionadas com a demência.
Síndrome maligna dos antipsicóticos (EMN)
A administração de medicamentos antipsicóticos, incluindo risperidona, pode causar uma síndrome maligna (EMN). As manifestações clínicas de EMN incluem hipertermia, mioclonus, alteração do estado mental, desregulação autonómica (pulso ou pressão arterial irregulares, taquicardia, sudorese e arritmias). Outros sintomas podem incluir creatina fosfoquinase elevada (CPK), mioglobinúria, rabdomiólise e insuficiência renal aguda. A avaliação diagnóstica dos doentes com esta síndrome é complexa. É importante distinguir entre o seguinte no diagnóstico diferencial, incluindo casos de doença médica grave (por exemplo, pneumonia, infecções sistémicas, etc.) e sinais e sintomas extra-piramidais não tratados ou inadequadamente tratados (EPS). Outras considerações importantes no diagnóstico diferencial incluem a toxicidade anticolinérgica central, o acidente vascular cerebral (heat stroke), a febre dos medicamentos e a patologia primária do SNC.
O tratamento de EMN deve incluir (1) descontinuação imediata de medicamentos antipsicóticos e outras comorbidades desnecessárias, (2) tratamento sintomático intensivo e monitorização médica, e (3) tratamento de quaisquer complicações graves com um regime de tratamento específico. Não existe consenso sobre regimes de medicação específicos para os EMN sem complicações.
Se um paciente necessitar de medicação antipsicótica após recuperação de EMN, os potenciais problemas com medicação devem ser cuidadosamente considerados. Os doentes devem ser acompanhados de perto, uma vez que foram relatadas recaídas de EMN.
Atrasos nos movimentos
Os doentes tratados com medicação antipsicótica podem desenvolver uma síndrome de discinesia involuntária potencialmente irreversível. medida que a duração do tratamento e a dose cumulativa total de medicamentos antipsicóticos utilizados pelo paciente aumenta, o risco de desenvolver discinesia retardada e o seu potencial para se tornar irreversível aumenta. Contudo, a síndrome pode também ocorrer após períodos relativamente curtos de tratamento em doses baixas, embora isto seja menos comum.
Não há tratamento conhecido para casos diagnosticados de discinesia retardada, mas a síndrome pode remeter parcial ou completamente se a medicação antipsicótica for descontinuada. Contudo, a própria medicação antipsicótica pode suprimir (ou suprimir parcialmente) os sinais e sintomas da síndrome, o que pode mascarar a patogénese da síndrome do distúrbio do movimento subjacente. Não se conhece o impacto da supressão dos sintomas no curso a longo prazo da síndrome do distúrbio do movimento.
Tendo em conta estas considerações, a risperidona deve ser prescrita da forma mais provável de reduzir o risco de desenvolvimento da síndrome do distúrbio do movimento. O tratamento antipsicótico crónico é geralmente indicado para doentes com doenças crónicas que (1) são conhecidos por responder a medicamentos antipsicóticos e (2) não têm opções de tratamento alternativas, equívocas e de baixo risco disponíveis. Nos doentes que necessitam de tratamento a longo prazo, deve procurar-se a dose mínima e a duração mais curta do tratamento necessária para o resultado clínico desejado. A necessidade de continuar o tratamento deve ser reavaliada periodicamente.
Se um paciente tratado com risperidona desenvolver sinais e sintomas de discinesia retardada, é considerada a descontinuidade do medicamento. Contudo, alguns doentes podem ainda necessitar de tratamento com risperidona, apesar da presença da síndrome.
Alterações metabólicas
Os antipsicóticos atípicos estão associados a alterações metabólicas que podem aumentar o risco cardiovascular/cerebrovascular. Estas alterações metabólicas incluem hiperglicemia, dislipidemia e aumento de peso. Embora todos estes medicamentos causem algumas alterações metabólicas, cada medicamento tem os seus próprios riscos específicos.
Hiperglicemia e diabetes
A hiperglicemia e a diabetes têm sido relatadas em alguns casos extremos em doentes tratados com antipsicóticos atípicos (incluindo risperidona), que têm sido associados com cetoacidose ou coma hiperosmolar ou morte. O elevado risco inerente de diabetes na esquizofrenia e a crescente incidência de diabetes na população em geral complicam a avaliação da correlação entre o uso atípico de antipsicóticos e as anomalias da glucose. Devido a estes factores confusos, a relação entre o uso atípico de antipsicóticos e os eventos adversos relacionados com a hiperglicemia não é totalmente compreendida. Contudo, estudos epidemiológicos demonstraram que os doentes tratados com antipsicóticos atípicos correm um risco acrescido de eventos adversos hiperglicémicos relacionados com o tratamento. Não existe uma avaliação precisa do risco de eventos adversos relacionados com hiperglicemia em doentes tratados com antipsicóticos atípicos.
Os pacientes com diabetes diagnosticada que ainda estão a ser tratados com antipsicóticos atípicos (incluindo risperidona) devem ser monitorizados de perto quanto à deterioração do controlo glicémico. Os doentes com factores de risco de diabetes (por exemplo, obesidade, historial familiar de diabetes) devem ser monitorizados para glicemia em jejum no início do tratamento com antipsicóticos atípicos (incluindo risperidona) e a intervalos regulares durante o tratamento. Qualquer doente que receba antipsicóticos atípicos (incluindo risperidona) deve ser monitorizado quanto a sintomas de hiperglicemia, incluindo polidipsia, poliúria, polifagia e mal-estar. Os doentes que desenvolvem sintomas de hiperglicemia durante o tratamento com antipsicóticos atípicos (incluindo risperidona) devem fazer um teste de glicemia em jejum. Em alguns casos, a hiperglicemia pode diminuir quando os antipsicóticos atípicos (incluindo a risperidona) são descontinuados; no entanto, alguns pacientes requerem uma terapia contínua de diminuição do glucose-baixo, apesar da descontinuação da risperidona.
O Quadro 11 apresenta dados resumidos de três estudos duplo-cegos controlados por placebo na esquizofrenia e quatro estudos duplo-cegos controlados por placebo de monoterapia de episódios maníacos na doença bipolar.
Quadro 11 Alterações glicémicas em 7 estudos de dose fixa ou flexível controlados por placebo, 3-8 semanas, realizados em doentes adultos com episódios maníacos de esquizofrenia ou distúrbio bipolar
Placebo Risperidone 1-8mg/dia>8-16mg/dia
Glicose no sangue
n=555 Alteração média a partir da linha de base (mg/dL)
n=748
n=164 -1.40.80.6 Proporção de doentes com uma alteração Glicose no sangue
(<140mg/dL para ≥200mg/dL) 0,6%
(3/525) 0.4%
(3/702) 0%
(0/158) Em estudos controlados ou não controlados de tratamento a longo prazo, a variação média da glicemia associada ao tratamento com risperidona foi de +2,8 mg/dL às 24 semanas (n=151) e +4,1 mg/dL às 48 semanas (n=50).
Os dados de estudos clínicos realizados em crianças e adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos), episódios maníacos de desordem bipolar (10-17 anos) ou doentes autistas (5-17 anos), controlados por placebo, tratados durante 3-6 semanas, são apresentados no Quadro 12.
Quadro 12 Alterações da glicemia em jejum em doentes com esquizofrenia pediátrica e adolescente (13-17 anos) com episódios maníacos de doença bipolar (10-17 anos) ou autismo (5-17 anos) controlados por placebo, 3-6 semanas
Placebo Risperidone 0,5-6mg/dia
Glicose no sangue
n=76 Alteração média em relação à linha de base (mg/dL)
n=135 -1.32.6 Proporção de doentes que sofreram uma alteração Glicose no sangue
(<100mg/dL para ≥126mg/dL)
0%
(0/64)
0.8%
(1/120) Alteração média na glicose em jejum + 5,2 mg / dL da linha de base na semana 24 (n = 119) em 1 estudo pediátrico prolongado, descontrolado, aberto e de longa duração associado à risperidona
Dislipidemia
Foram observadas alterações lipídicas em doentes tratados com antipsicóticos atípicos.
O Quadro 13 apresenta dados resumidos de sete tratamentos de 3-8 semanas controlados por placebo, em dose fixa ou em dose flexível, realizados em doentes adultos com episódios maníacos de esquizofrenia ou distúrbio bipolar.
Quadro 13 Alterações de lípidos no sangue em 7 placebo-controlados, 3-8 semanas de tratamento, estudos de dose fixa ou dose flexível em doentes adultos com episódios maníacos de esquizofrenia ou desordem bipolar
Risperidone Placebo 1-8mg/dia>8-16mg/dia
Colesterol
n=559 Variação média em relação à linha de base (mg/dL)
n=742
n=156 Alteração da linha de base 0.66.91.8 Triglicéridos n=183 n=307 n=123 Alteração da linha de base -17.4 -4.9 -8.3
Colesterol
2,7% Proporção de pacientes com uma mudança
4.3%
6,3% (<200 mg/dL a ≥240 mg/dL) (10/368) (22/516) (6/96) Triglicéridos 1,1% 2,7% 2,5% (<500 mg/dL a ≥500 mg/dL) (2/180) (8/301) (3/121) No tratamento a longo prazo, estudos controlados e não controlados, risperidona foi associada a uma variação média do colesterol sem jejum de +4,4 mg / dL na semana 24 (n = 231) e +5,5 mg / dL na semana 48 (n = 86); e (b) triglicéridos sem jejum de +19,9 mg / dL na semana 24 (n = 52).
Os dados resumidos de 3 tratamentos controlados por placebo, 3-6 semanas, estudos em dose fixa em crianças e adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos), episódios maníacos de desordem bipolar (10-17 anos) ou autismo (5-17 anos) são apresentados no Quadro 14.
Quadro 14 Alterações nos lípidos de jejum em 3 tratamentos controlados por placebo, 3-6 semanas, estudos em dose fixa realizados em crianças e adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos), episódios maníacos de desordem bipolar (10-17 anos) ou autismo (5-17 anos)
Placebo Risperidone
0,5-6 mg/dia Variação média em relação à linha de base (mg/dL) Colesterol
Alteração em relação à linha de base n = 74
0.3n =133
-0.3 LDL
Alteração em relação à linha de base n =22
3.7n =22
0.5HDL
Alteração em relação à linha de base n =22
1.6n =22
-1.9 Triglicéridos
Alteração em relação à linha de base n = 77
-9.0n =138
-2.6 Proporção de pacientes com uma alteração do colesterol
(<170 mg/dL a ≥200 mg/dL) 2,4%
(1/42) 3.8%
(3/80) LDL
(<110 mg/dL a ≥130 mg/dL)0%
(0/16)0%
(0/16)HDL
(≥40 mg/dL a <40 mg/dL)0%
(0/19)10%
(2/20)Triglicéridos
(<150 mg/dL a ≥200 mg/dL)1,5%
(1/65) 7.1%
(8/133) No tratamento a longo prazo, estudo pediátrico alargado, aberto e não controlado, a risperidona foi associada a (a) alteração média do colesterol em jejum + 2,1 mg / dL na semana 24 (n = 114); (b) alteração média do LDL em jejum – 0,2 mg / dL na semana 24 (n = 103); (c) alteração média do HDL em jejum + 0,4 mg / dL na semana 24 (n = 103) dL; (d) na semana 24 (n = 120) a variação média dos triglicéridos de jejum + 6,8 mg/dL foi correlacionada.
Aumento de peso
Foi observado um ganho de peso em uso atípico antipsicótico. Recomenda-se a monitorização clínica do peso corporal. Os dados sobre a variação média do peso corporal e a proporção de indivíduos com um aumento de peso de 7% ou mais de sete estudos com placebo controlado, 3-8 semanas, dose fixa ou dose flexível em adultos com episódios maníacos de esquizofrenia ou desordem bipolar são mostrados no Quadro 15.
Quadro 15 Proporção de indivíduos com níveis médios de mudança de peso e aumento de peso de 7% ou mais em 7 tratamentos de 3-8 semanas controlados por placebo, em doses fixas ou em doses flexíveis em doentes adultos com episódios maníacos de esquizofrenia ou desordem bipolar
Risperidone Placebo
(n = 597) 1-8 mg/dia
(n = 769) >8-16mg/dia
(n = 158) Peso (kg) Alteração em relação à linha de base -0,30,72,2 Ganho de peso
Aumento a partir da linha de base ≥7%
2.9%
8.7%
20,9% Em estudos controlados e não controlados a longo prazo, o risperidone foi associado a uma alteração média do peso corporal de + 4,3 kg na semana 24 (n = 395) e + 5,3 kg na semana 48 (n = 203).
Os dados sobre a variação média do peso corporal e a proporção de indivíduos com ≥ 7% de aumento de peso em 9 estudos clínicos realizados em crianças e adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos), episódios maníacos de doença bipolar (10-17 anos), autismo (5-17 anos) ou outras perturbações psicóticas (5-17 anos) num tratamento com placebo controlado e em dose fixa durante 3-8 semanas são apresentados no Quadro 16.
Quadro 16 Proporção de indivíduos com alteração média no peso corporal e aumento de peso ≥7% em 9 estudos clínicos realizados em crianças e adolescentes com esquizofrenia (13-17 anos), episódios maníacos de doença bipolar (10-17 anos), autismo (5-17 anos) ou outras perturbações psicóticas (5-17 anos) tratados durante 3-8 semanas com placebo controlado, em dose fixa
Placebo
(n = 375) Risperidone
0,5-6mg/dia
(n = 448) Peso (kg) Variação em relação à linha de base 0,62,0 Ganho de peso
Aumento a partir da linha de base ≥7%
6.9%
32,6% No tratamento a longo prazo, não controlado, aberto, estudo pediátrico alargado, a risperidona mostrou uma correlação com uma variação média de peso de +5,5 kg na semana 24 (n = 748) e +8,0 kg na semana 48 (n = 242).
Em 1 estudo de extensão aberta a longo prazo em doentes com esquizofrenia adolescente, ocorreram acontecimentos adversos relacionados com o ganho de peso em 14% dos doentes. 103 doentes adolescentes com esquizofrenia tratados com risperidona durante 8 meses tiveram um ganho de peso médio de 9,0 kg. A maioria do ganho foi observada nos primeiros 6 meses. O percentil médio na linha de base e 8 meses era 56 e 72 para o peso, 55 e 58 para a altura, e 51 e 71 para o índice de massa corporal, respectivamente.
Em ensaios abertos de tratamento a longo prazo (estudos de pacientes com autismo ou outras perturbações psiquiátricas), foi observado um ganho de peso médio de 7,5 kg após 12 meses de aplicação de risperidona, que é superior ao ganho de peso normal esperado (aproximadamente 3-3,5 kg por ano de acordo com os valores normais do CDC). A maior parte do aumento ocorreu nos primeiros 6 meses de tratamento de aplicação de risperidona. O percentil médio na linha de base e 12 meses era 49 e 60 para o peso, 48 e 53 para a altura e 50 e 62 para o índice de massa corporal, respectivamente.
Num ensaio com placebo controlado durante 3 semanas em crianças e adolescentes com episódios maníacos agudos ou episódios mistos de doença bipolar I, o ganho de peso foi maior no grupo risperidona do que no grupo placebo, mas não foi relacionado com a dose (1,90 kg no grupo 0,5-2,5 mg risperidona e 1,44 kg no grupo 3-6 mg risperidona, em comparação com 0,65 kg no grupo placebo). A variação média do índice de massa corporal em relação à linha de base mostrou uma tendência semelhante.
Ao tratar pacientes pediátricos com risperidona para qualquer indicação, o ganho de peso deve ser avaliado com o peso esperado para o crescimento normal.
Hiperprolactinemia
Tal como com outros antagonistas dos receptores de dopamina D2, a risperidona pode aumentar os níveis de prolactina e estes permanecem elevados durante a administração a longo prazo. A risperidona está associada a níveis mais elevados de prolactina em comparação com outros antipsicóticos.
A hiperprolactinemia pode suprimir a GnRH hipotalâmica, levando a uma diminuição da secreção de gonadotropina pituitária. Isto, por sua vez, pode inibir a função reprodutiva, reduzindo a produção de esteróides gonadal tanto em pacientes do sexo feminino como do sexo masculino. O excesso de leite, amenorreia, ginecomastia e impotência têm sido relatados em doentes que recebem compostos de elevação de prolactina. A hiperprolactinemia prolongada associada ao hipogonadismo pode levar à redução da densidade mineral óssea tanto em sujeitos femininos como masculinos.
As experiências de cultura de tecidos mostraram que aproximadamente um terço dos cancros da mama humana são dependentes de prolactina in vitro, um factor potencialmente importante a considerar se a risperidona é prescrita em doentes com cancro da mama previamente detectado. O aumento da formação de tumores da hipófise, mamária e das células das ilhotas pancreáticas (adenocarcinoma mamário, adenoma pituitário e pancreático) foi observado em estudos sobre a carcinogenicidade da risperidona em ratos e ratazanas. Nenhum dos estudos clínicos e epidemiológicos realizados até à data mostrou uma associação entre a administração a longo prazo desta classe de medicamentos e a tumourigénese humana; os dados disponíveis são demasiado limitados para serem conclusivos neste momento.
Hipotensão postural
A risperidona pode induzir hipotensão postural associada a tonturas, taquicardia e possivelmente síncope em alguns pacientes, particularmente durante os ajustamentos da dose inicial, possivelmente reflectindo as suas propriedades antagónicas alfa-adrenérgicas. A síncope foi relatada em 0,2% (6/2607) de pacientes em estudos de fase 2 e 3 de risperidona para o tratamento da esquizofrenia em adultos.
O risco de hipotensão postural pode ser minimizado limitando a dose inicial a 2 mg diários (uma vez por dia, ou 1 mg duas vezes por dia) em doentes adultos em geral e limitando a dose administrada a 0,5 mg duas vezes por dia em doentes idosos ou doentes com insuficiência hepática ou renal. A monitorização dos sinais vitais posturais nestes doentes deve ser considerada. Se ocorrer hipotensão, deve ser considerada uma redução de dose. A risperidona deve ser utilizada com especial cuidado em doentes com doença cardiovascular conhecida (historial de enfarte do miocárdio ou isquemia, insuficiência cardíaca ou anomalias de condução), doença cerebrovascular e em doentes predispostos à hipotensão (por exemplo, desidratação e hipovolemia). Foi observada uma hipotensão clinicamente significativa com o uso combinado de risperidona e drogas anti-hipertensivas.
Cataratas
A utilização de medicamentos antipsicóticos, incluindo risperidona, pode levar a sonolência, hipotensão postural, instabilidade motora e sensorial, o que pode resultar em quedas que podem levar a fracturas ou outras lesões relacionadas com a queda. Os doentes, especialmente os idosos, com doenças, factores ou medicamentos que possam exacerbar estes efeitos devem ser avaliados regularmente para risco de queda ao iniciar um tratamento antipsicótico ou durante um tratamento a longo prazo.
Leucopenia, neutropenia e deficiência de granulócitos
Eventos de leucopenia/neutropenia associados a medicamentos antipsicóticos (incluindo risperidona) têm sido relatados em ensaios clínicos e/ou experiência pós-comercialização. Foi também relatada deficiência de granulócitos.
Possíveis factores de risco para leucopenia/neutropenia incluem uma contagem reduzida de leucócitos (leucócitos) pré-existente e um historial de leucopenia/neutropenia induzida por drogas. Os doentes com historial de redução clinicamente significativa de leucócitos ou de leucopenia/neutropenia induzida por fármacos devem ser monitorizados de perto para um hemograma completo durante os primeiros meses de tratamento e o produto deve ser descontinuado quando for detectada pela primeira vez uma redução clinicamente significativa de leucócitos sem outros factores predisponentes
.
Os pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a febre ou sinais e sintomas associados à infecção e tratados prontamente se estes se desenvolverem. Os pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos <1000 / mm3) devem descontinuar o produto e depois monitorizar a contagem de glóbulos brancos até à recuperação.
Potencial deficiência cognitiva e motora
A sonolência é um efeito adverso comum associado ao tratamento com risperidona, particularmente quando identificada por interrogatório directo ao paciente. Esta reacção adversa está relacionada com a dose e num estudo em que os acontecimentos adversos foram identificados por lista de controlo, 41% dos doentes em doses elevadas (este produto
16 mg/dia) teve sonolência em comparação com 16% dos pacientes com placebo que experimentaram sonolência. O interrogatório directo foi mais sensível do que a notificação espontânea para a detecção de eventos adversos, com 8% dos pacientes com risperidona 16mg/dia e 1% dos pacientes do grupo placebo a experimentar sonolência. Como a risperidona pode prejudicar o julgamento, a capacidade de raciocínio ou a capacidade motora, os pacientes devem ser avisados para evitarem operar equipamento perigoso, incluindo carros, até que se estabeleça que o tratamento com risperidona não os afectará negativamente.
Epilepsia
Em ensaios pré-comercialização em adultos com esquizofrenia, a proporção de convulsões em doentes tratados com risperidona foi de 0,3% (9/2607), incluindo 2 casos com hiponatrémia. A Risperidona deve ser utilizada com precaução em doentes com histórico de epilepsia.
Disfagia
Existe uma correlação entre a dismotilidade do esófago e a aspiração e o uso de drogas antipsicóticas. A pneumonia por aspiração é uma causa comum de morbilidade e mortalidade em doentes com doença de Alzheimer avançada. A risperidona e outros medicamentos antipsicóticos devem ser utilizados com precaução em doentes em risco de pneumonia por aspiração.
Montagem anormal do pénis
Foram relatadas erecções penianas anormais durante a vigilância pós-comercialização. Anomalias penianas graves podem requerer tratamento cirúrgico.
Termorregulação
As anomalias na termoregulação foram correlacionadas com medicamentos antipsicóticos. Hipertermia e hipotermia foram relatadas em associação com risperidona oral. Deve ter-se cuidado ao prescrever risperidona em doentes com temperaturas corporais extremas.
Pacientes com fenilcetonúria
Informar os doentes que Risperidona contém fenilalanina. A fenilalanina é um componente da decomposição do aspartame no corpo.
Para mulheres grávidas e lactantes].
Mulheres grávidas
Gravidez Classificação de Medicamentos Gravidez grau C
Não foram realizados estudos adequados e bem controlados de administração de risperidona em mulheres grávidas. Os fetos expostos a antipsicóticos (incluindo risperidona) no final da gravidez correm o risco de desenvolver sintomas extrapiramidais ou sintomas de abstinência após o nascimento. Nos estudos de toxicidade embrionária em ratos e coelhos, a dosagem de 0,4-6 vezes a MHRD (dose humana máxima recomendada) não resultou no aumento das taxas de malformações fetais. No estudo de toxicidade perinatal em ratos, todos os grupos de doses exibiram um aumento da mortalidade das crias. A risperidona só deve ser administrada durante a gravidez se o benefício potencial for superior ao risco para o feto.
Fetus/neonate
Monitor neonatos com sintomas extrapiramidais e de abstinência. Alguns recém-nascidos recuperam dentro de horas ou dias sem gestão especial; outros podem necessitar de hospitalização prolongada.
Os fetos expostos a medicamentos antipsicóticos (incluindo risperidona) no final da gravidez correm o risco de desenvolver sintomas extrapiramidais ou de abstinência após o nascimento, que podem variar em gravidade. Estes sintomas incluem agitação, hipertonia, hipotonia, tremor, letargia, desconforto respiratório e distúrbios alimentares. Em alguns casos os sintomas são auto-limitados, noutros o recém-nascido requer apoio da unidade de cuidados intensivos e hospitalização prolongada.
Houve um caso de hipoplasia do corpo caloso cerebral no período neonatal após a exposição fetal à risperidona. A sua relação causal com o tratamento com risperidona não é clara.
Parto
Não são conhecidos os efeitos do risperidone sobre o trabalho e a entrega nos seres humanos.
Lactação
Risperidona e 9-hidroxirisperidona são excretadas através do leite materno. Devido aos efeitos adversos potencialmente graves da Risperidona sobre o lactente, pode ser tomada uma decisão global de descontinuar a amamentação ou descontinuar o medicamento, tendo em conta a importância do medicamento para a mãe.
Medicamentos para crianças]
Para a esquizofrenia, há falta de experiência clínica adequada em crianças com menos de 15 anos de idade.
Para episódios maníacos de desordem bipolar, há falta de experiência clínica adequada em crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade.
[Para utilização em idosos].
Para o tratamento da esquizofrenia.
A dose inicial recomendada é de 0,5 mg duas vezes por dia e a dose pode ser ajustada de acordo com as necessidades individuais. A dose pode ser aumentada para 0,5mg duas vezes por dia até 1-2mg duas vezes por dia.
[Interacções medicamentosas].
Interacções relacionadas com a farmacocinética
Quando usado em combinação com inibidores enzimáticos CYP2D6 (ex. fluoxetina e paroxetina) e indutores enzimáticos (ex. carbamazepina), a dose de risperidona deve ser ajustada (ver Quadro 17). Quando combinado com ranitidina, cimetidina, amitriptilina ou eritromicina, não é necessário nenhum ajuste da dose de risperidona.
Quadro 17 Efeito da dosagem combinada na exposição ao produto activo (risperidona + 9-hidroxirisperidona) em indivíduos saudáveis ou em doentes com esquizofrenia
Efeito da dose combinada no ingrediente activo (risperidona + 9-hidroxirisperidona) (proporção) Recomendações de dose de risperidona Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Dose combinada Não exceder 8mg/dia. Paroxetina 10mg/dia 4mg/dia 1.3 – Re-avaliar a dose. Não exceder 8mg/dia. 20mg/dia 4mg/dia 1,6- 40mg/dia 4mg/dia 1,8- Indutor enzimático (CYP3A/PgP indutor) Carbamazepina 573±168mg/dia 3mg duas vezes por dia 0,510.55 Dose incremental. Não exceder o dobro da dose normal do doente. Inibidor enzimático (CYP3A) Ranitidina 150mg duas vezes por dia 1mg dose única 1.21.4 Não é necessário ajuste da dose Cimetidina 400mg duas vezes por dia 1mg dose única 1.11.3 Não é necessário ajuste da dose Erythromycin 500mg 4 vezes por dia 1mg dose única 1.10.94 Não é necessário ajuste da dose Outros medicamentos Amitriptilina 50mg 4 vezes por dia 3mg Duas vezes por dia 1.21.1 Não é necessário ajuste da dose* Alteração relativa à formulação de referência
Efeito do risperidone sobre outros medicamentos
Lítio
A administração oral contínua de risperidona (3 mg duas vezes por dia) não afectou a exposição (AUC) nem o pico de concentração plasmática (Cmax) de lítio (n = 13). Não se recomenda o ajuste da dose de lítio.
Valproate
A administração oral contínua de risperidona (4 mg uma vez por dia) não afectou a pré-dose ou as concentrações médias de sangue e exposição (AUC) de valproato (1000 mg/dia em três doses divididas) em comparação com o grupo placebo (n = 21). Contudo, houve um aumento de 20% no pico de concentração plasmática (Cmax) de valproato após coadministração com risperidona. O ajuste da dose de valproato não é recomendado.
Digoxin
A risperidona (0,25 mg duas vezes por dia) não demonstrou um efeito clinicamente relevante na farmacocinética da digoxina. Não é recomendado nenhum ajuste de dose para a digoxina.
Interacções farmacodinamicamente relevantes
Drogas e álcool no sistema nervoso central
Dados os efeitos predominantemente CNS exibidos pela risperidona, deve ter-se cuidado quando a risperidona é co-administrada com outras drogas e álcool CNS.
Drogas anti-hipertensivas
A risperidona pode aumentar os efeitos hipotensivos de outros medicamentos com efeitos hipotensivos devido ao seu potencial para induzir a hipotensão.
L-dopa e agonistas dopaminérgicos
A risperidona pode antagonizar os efeitos dos agonistas da levodopa e da dopamina.
Clozapina
A utilização a longo prazo de clozapina com risperidona pode reduzir a depuração de risperidona.
[Overdose de drogas].
Experiência humana
A experiência pré-marketing, incluindo 8 relatos de overdose grave com risperidona em doses estimadas entre 20 e 300 mg, não causou a morte. Em geral, os sinais e sintomas relatados em overdose foram devidos à extensão dos seus efeitos farmacológicos, incluindo sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão, e sintomas extrapiramidais. 1 caso de overdose de 240 mg causou hiponatraemia, hipocalemia, prolongamento do QT e alargamento do QRS. Outra overdose estimada de 36 mg desencadeou a epilepsia.
A experiência pós-comercialização inclui relatos de overdose grave com risperidona em doses estimadas até 360 mg. Em geral, os sinais e sintomas mais frequentemente relatados são devidos a efeitos farmacológicos alargados e incluem sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão, e sintomas extra-piramidais. Outras reacções adversas associadas à overdose de risperidona pós-comercialização incluem o prolongamento do intervalo QT e convulsões. Torsade de pointes (taquicardia ventricular basculante) foi relatada em associação com overdose de risperidona em combinação com paroxetina.
Gestão de overdose
O tratamento deve incluir medidas gerais de gestão de overdose; consideração da possibilidade de polifarmácia; garantia de uma via aérea aberta, oxigénio e ventilação adequados; monitorização do ritmo cardíaco e sinais vitais; e o uso de medidas de apoio e sintomáticas. Não existe um antídoto específico para risperidona.
Farmacologia e Toxicologia]
Mecanismo de acção
O mecanismo de acção da risperidona no tratamento da esquizofrenia não é totalmente compreendido. No entanto, foi proposto que a actividade farmacoterapeutica na esquizofrenia pode ser alcançada através do duplo antagonismo entre os receptores de dopamina tipo 2 e os receptores de 5-hidroxitriptamina. A eficácia clínica da risperidona depende da concentração plasmática total de risperidona e do seu metabolito 9-hidroxirisperidona. O antagonismo dos receptores que não D2 e 5HT2 pode estar relacionado com os outros efeitos da risperidona.
Farmacodinâmica
Risperidona é um antagonista selectivo monoaminérgico com alta afinidade (Ki 0,12-7,3 nM) para receptores 5HT2, receptores D2, α1 e α2 receptores e receptores H1. Foram também observados efeitos antagónicos sobre outros receptores, mas eram fracos. Afinidade baixa a moderada para receptores 5HT1c, 5HT1D e 5HT1A (Ki 47-253 nM), fraca afinidade para receptores D 1 e sensíveis ao haloperidol σ, sem afinidade para receptores M ou β1 e β2 (quando testados em > 10-5 M).
Toxicologia não-clínica
Carcinogenicidade, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva
Carcinogenicidade
Foram realizados testes de carcinogenicidade utilizando ratos albinos suíços e ratos Wistar nos quais a risperidona foi administrada durante 18 meses (ratos) e 25 meses (ratos) a 0,63 mg/kg, 2,5 mg/kg e 10 mg/kg por adulteração. Estas doses foram 2, 9 e 38 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD, ou seja 16 mg/dia) em mg/kg de peso corporal, ou 0,2, 0,75 e 3 vezes o MRHD em mg/m2 de superfície corporal (ratos), ou 0,4, 1,5 e 6 vezes o MRHD em mg/m2 de superfície corporal (ratos), respectivamente, de risperidona para tratamento da esquizofrenia. O estudo não atingiu a dose máxima tolerada de risperidona em ratos machos. Observou-se um aumento estatisticamente significativo na incidência de adenomas pituitários, adenomas endócrinos pancreáticos e adenocarcinomas mamários. O quadro abaixo resume as doses em que os tumores acima ocorreram como múltiplos da dose humana (em mg/m2 (mg/kg)).
Tipo de tumor Espécie Sexo Dobra da dose máxima humana mg/m2 (mg/kg) Ocorrência de tumor Dose Sem ocorrência de tumor Dose máxima Adenoma pituitário Rato Feminino 0,75 (9,4) 0,2 (2,4) Adenoma pancreático endócrino Rato Masculino 1,5 (9,4) 0,4 (2,4) Adenoma mamário Rato Feminino 0,2 (2,4) Sem rato Feminino 0,4 (2,4) Sem rato Masculino 6,0 (37,5) 1,5 (9,4) Adenoma mamário (geral) Rato macho 1,5 (9,4) 0,4 (2,4) Foram relatados medicamentos antipsicóticos para causar níveis de prolactina cronicamente elevados em roedores. Os níveis de prolactina não foram medidos no teste de carcinogenicidade de risperidona, mas as medições no teste de toxicidade subcrónica mostraram que a mesma dose de risperidona que no teste de carcinogenicidade aumentou os níveis de prolactina 5-6 vezes em ratos e ratos. O aumento da ocorrência de tumores mamários, pituitários e pancreáticos foi encontrado em roedores quando outros antipsicóticos são administrados cronicamente e pensa-se que sejam mediados por prolactina. Não é claro como é que a ocorrência de tumores endócrinos mediados por prolactina em roedores se correlaciona com o risco de utilização humana.
Genotoxicidade
O Risperidone não foi encontrado potencialmente genotóxico no ensaio de mutação de reversão bacteriana Ames, ensaio de células de linfoma de rato, ensaio in vitro de reparação de DNA hepatocitário de rato, ensaio in vivo de micronúcleo de rato, ensaio de letalidade recessiva ligada ao sexo Drosophila, ensaio de linfócitos humanos ou ensaio de aberração cromossómica de células de hamsteres chineses.
Toxicidade reprodutiva
Em três estudos de toxicidade reprodutiva em ratos Wistar (incluindo dois estudos de toxicidade reprodutiva do Segmento I e um estudo intergeracional), verificou-se que a risperidona reduziu a frequência de acasalamento mas não a fertilidade em doses de 0,16-5 mg/kg (aproximadamente 0,1-3 vezes o MRHD em mg/m2 de superfície corporal). Como não se observou qualquer efeito no comportamento de acasalamento no segmento I do teste, que foi administrado apenas a ratos machos, supõe-se que o fenómeno acima referido tenha ocorrido apenas em ratos fêmeas. Num estudo subcrónico em cães Beagle, observou-se uma diminuição da motilidade e concentração do esperma, bem como uma diminuição dos níveis de testosterona sérica relacionada com a dose, em doses de 0,31-5 mg/kg (0,6-10 vezes o MRHD em mg/m2 de superfície corporal); após a interrupção da droga, os níveis de testosterona sérica e os parâmetros de esperma recuperaram parcialmente, mas permaneceram abaixo dos níveis pré-doseados. Não foi observada nenhuma dose sem efeitos em ratos ou cães.
Toxicologia animal
A Risperidona foi testada quanto à toxicidade em cães jovens administrada oralmente durante 40 semanas em doses de 0,31, 1,25 ou 5 mg/kg/dia. Não houve qualquer efeito secundário na redução do comprimento e densidade óssea numa dose de 0,31 mg/kg/dia. A exposição plasmática (AUC) do ingrediente activo como risperidona + metabolito activo 9-hidroxirisperidona nesta dose era comparável à das crianças ou adolescentes quando administrada a MRHD (6 mg/dia). Além disso, foi observada uma maturação sexual tardia em fêmeas e machos em todas as doses testadas, com apenas uma ligeira recuperação ou nenhuma recuperação em fêmeas após um período de 12 semanas de retirada.
Num teste de toxicidade em ratos jovens a quem foi dada risperidona oralmente de 12 a 50 dias após o nascimento, foram observados efeitos na aprendizagem e memória nas fêmeas, excepto numa dose de 0,63 mg/kg/dia, em que os efeitos foram reversíveis. A exposição plasmática (AUC) do ingrediente activo em termos de risperidona + o metabolito activo 9-hidroxirisperidona nesta dose foi aproximadamente metade da dose de MRHD. Não foram observados efeitos neurocomportamentais ou de desenvolvimento reprodutivo persistentes na dose de teste mais elevada de risperidona até 1,25 mg/kg/dia. A exposição plasmática do ingrediente activo como risperidona + metabolito activo 9-hidroxirisperidona nesta dose é aproximadamente 2/3 da dose com MRHD humano.
Farmacocinética]
Absorção
Risperidone é bem absorvido. A biodisponibilidade oral absoluta da risperidona é de 70% (CV = 25%). A biodisponibilidade relativa dos comprimidos de risperidona oral foi de 94% (CV = 10%) em comparação com a solução oral.
As concentrações sanguíneas de risperidona, 9-hidroxirisperidona, o principal metabolito da risperidona, e risperidona mais 9-hidroxirisperidona estavam linearmente relacionadas com a dose em doses diárias na gama de 1 a 16 mg (0,5 a 8 mg duas vezes por dia). O pico médio da concentração sanguínea de risperidona é atingido aproximadamente 1 hora após a administração oral de solução ou comprimidos. 9-hidroxirisperidona atinge o pico de concentração em aproximadamente 3 horas em metabolizadores rápidos e 17 horas em metabolizadores lentos. A risperidona atinge concentrações de estado estável em metabolizadores rápidos em aproximadamente 1 dia e em metabolizadores lentos em aproximadamente 5 dias. A 9-hidroxirisperidona atinge concentrações de estado estável em 5-6 dias (ensaio de metabolizador rápido).
Efeitos alimentares
Os alimentos não têm qualquer efeito sobre a taxa ou extensão de absorção da risperidona. A Risperidona pode ser tomada com o estômago vazio ou com alimentos.
Distribuição
A Risperidona é rapidamente distribuída no corpo. No plasma, a risperidona está ligada à albumina e à glicoproteína alfa-1-ácida. A taxa de ligação das proteínas plasmáticas à risperidona é de 90% e a taxa de ligação do seu principal metabolito, 9-hidroxirisperidona, é de 77%. A risperidona e a 9-hidroxirisperidona não são mutuamente substituíveis no local de ligação de plasma. Concentrações terapêuticas elevadas de sulfametazina (100 mcg/ml), warfarina (10 mcg/ml) e carbamazepina (10 mcg/ml) causam um ligeiro aumento da fracção livre de risperidona (10 ng/ml) e 9-hidroxirisperidona (50 ng/ml), cujo significado clínico é desconhecido.
Metabolismo
A risperidona é metabolizada pelo fígado. A via metabólica primária é a hidroxilação da risperidona a 9-hidroxirisperidona pela acção da enzima CYP2D6. A via metabólica secundária é a N-dealquilação. O metabolito principal, 9-hidroxirisperidona, tem actividade farmacológica semelhante à risperidona. O efeito clínico do fármaco é portanto alcançado pela concentração sanguínea total de risperidona e 9-hidroxirisperidona.
CYP2D6, também conhecido como isovalina hidroxilase, é a enzima metabolizadora de muitos antipsicóticos, antidepressivos, antiarrítmicos e outros medicamentos.CYP2D6 é geneticamente polimórfico (cerca de 6-8% em caucasianos e uma baixa percentagem em asiáticos, com quase nenhuma actividade, chamados metabolizadores lentos).CYP2D6 metabolizadores rápidos metabolizam rapidamente a risperidona a 9-hidroxirisperidona, enquanto que os metabolizadores lentos têm uma baixa taxa de metabolismo. Embora os metabolizadores rápidos tenham níveis sanguíneos inferiores de risperidona e níveis sanguíneos superiores de 9-hidroxirisperidona em comparação com os metabolizadores lentos, a farmacocinética da soma de risperidona e 9-hidroxirisperidona após a administração oral de doses únicas e múltiplas de risperidona é semelhante à dos metabolizadores lentos.
A risperidona pode estar sujeita a interacções entre as duas classes de medicamentos. Primeiro, os inibidores de CYP2D6 interferem com o metabolismo da risperidona a 9-hidroxirisperidona. Isto ocorre em combinação com quinidina, dando essencialmente ao sujeito um perfil farmacocinético típico dos metabolizadores lentos após a administração. A eficácia e efeitos adversos da risperidona em combinação com a quinidina não foram avaliados, mas estudos observacionais da risperidona no tratamento de doentes com um metabolismo lento (n ≈ 70) não encontraram diferenças significativas entre os metabolizadores rápidos e crónicos. Em segundo lugar, sabe-se que a co-administração de indutores enzimáticos (por exemplo, carbamazepina, fenitoína de sódio, rifampicina e fenobarbital) e risperidona pode reduzir a concentração plasmática total de risperidona e 9-hidroxirisperidona. A risperidona também pode interferir com o metabolismo das drogas metabolizadas pelo CYP2D6. No entanto, a fraca ligação do risperidone à enzima mostra novamente a impossibilidade desta característica.
Estudos in vitro demonstraram que a risperidona é um inibidor relativamente fraco do CYP2D6. Por conseguinte, a risperidona não inibe significativamente a eliminação de fármacos metabolizados por esta enzima. Nos estudos de interacção medicamentosa, a risperidona não afecta significativamente a farmacocinética do donepezil e da galantamina metabolizada pelo CYP2D6.
Estudos in vitro mostraram que as drogas metabolizadas por outras isozimas de CYP, incluindo 1A1, 1A2, C9, 2C19 e 3A4 são fracos inibidores do metabolismo da risperidona.
Excreção
Risperidona e os seus metabolitos são excretados principalmente na urina e, em menor grau, nas fezes. Uma dose única de 1 mg de solução de 14C-risperidona em três voluntários masculinos saudáveis resultou numa recuperação radioactiva total de 84% após uma semana, incluindo 70% de recuperação na urina e 14% nas fezes.
A semi-vida aparente da risperidona foi de 3 horas nos metabolizadores rápidos (CV = 30%) e de 20 horas nos metabolizadores lentos (CV = 40%). A semi-vida aparente da 9-hidroxirisperidona foi de 21 horas nos metabolizadores rápidos (CV = 20%) e de 30 horas nos metabolizadores lentos (CV = 25%). A farmacocinética da soma da risperidona e da 9-hidroxirisperidona após doses únicas e múltiplas de risperidona foi semelhante entre metabolizadores rápidos e lentos, com uma semi-vida média de eliminação global de 20 horas.
Armazenamento
Armazenar sob sombra e selo.
Embalagem
2 x 10 mesa/placa/caixa; 4 x 10 mesa/placa/caixa.
[Data de expiração].
12 meses
Padrão de Execução
Aprovação number】
Autenticação de Medicamentos do Estado H20100106
[Titular da licença de comercialização
Nome: Jiangsu Enhua Pharmaceutical Co.
Endereço: No. 18, Yangshan Road, Xuzhou Economic Development Zone
Tel: 0516-87767115
Fax: 0516-87767118
Fabricante
Nome da empresa: Jiangsu Enhua Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 18, Yang Shan Road, Xuzhou Economic Development Zone
Código Postal: 221004
Número de telefone: 4009002262
Fax No.: 0516-87767118
Web
Endereço: www.nhwa-group.com