Ribavirin Tablets Instruções

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Ribavirin Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a supervisão de um médico
 Avisos
A Ribavirina por si só não é eficaz no tratamento da infecção crónica pelo vírus da hepatite C (HCV). Por conseguinte, só a ribavirina não deve ser utilizada para tratar a hepatite crónica C.
A anemia hemolítica causada pela ribavirina pode levar ao agravamento da doença cardíaca, levando a um enfarte do miocárdio fatal e não fatal. A ribavirina não deve ser utilizada em doentes com antecedentes de doença cardíaca grave ou instável. (Ver [Precauções], [Reacções adversas], [Contra-indicações])
Foram relatados efeitos teratogénicos e fetais letais graves em todas as espécies animais expostas à ribavirina, e foram relatadas alterações morfológicas nos espermatozóides testiculares. Além disso, a ribavirina tem uma meia-vida de 12 dias quando administrada em doses múltiplas e pode permanecer no plasma por até 6 meses. Portanto, a ribavirina está contra-indicada nas mulheres durante a gravidez e nas mulheres e seus parceiros masculinos que estão a planear engravidar. Em particular, as mulheres e os seus parceiros masculinos devem tomar medidas eficazes para evitar a gravidez durante o tratamento com ribavirina e até 6 meses após a descontinuação do medicamento. (Ver [Contra-indicações, Precauções], [Utilização em mulheres grávidas e lactantes])
 Nome da droga]
Nome genérico: Ribavirin Tablets
Nome comercial: Waraxa
Nome inglês: Ribavirin Tablets
Hanyu Pinyin：Libaweilin Pian
Ingredientes
A ribavirina é o ingrediente principal deste produto.
Nome químico: 1-β-D-ribofuranosil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C8H12N4O5
Peso molecular: 244,21
Properties】 Este produto é uma pastilha revestida com película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento.
Indicações
Indicado para pneumonia viral e bronquite causada por vírus respiratório sincítico; infecção pelo vírus do herpes cutâneo.
Utilizado em combinação com interferão-alfa para o tratamento da hepatite crónica C em adultos.
Specification】100mg
Dosagem]
Oral
1. pneumonia viral e bronquite: Adultos 0,15g uma vez. 3 vezes por dia durante 7 dias. Infecção pelo vírus do herpes cutâneo: Adultos 0,3g (3 comprimidos) uma vez, 3 vezes por dia durante 7 dias. Crianças: 10mg/kg por dia em peso: divididos em 4 doses para um curso de 7 dias.
2. adultos com hepatite crónica C: Ribavirina a uma dose de 800mg~1200mg por dia para adultos ou 15mg/kg em duas doses divididas ou como prescrito pelo médico. O curso de tratamento recomendado é de 24 a 48 semanas. As preparações de ribavirina não devem ser utilizadas sozinhas para o tratamento da hepatite crónica C. A dosagem deve ser individualizada de acordo com as características da doença (por exemplo, genótipo), resposta ao tratamento e tolerabilidade sob supervisão médica.
Para a dosagem de interferon alfa, consulte as instruções relevantes.
Princípios de ajustamento da dosagem.
A dose de ribavirina deve ser ajustada ou interrompida em caso de reacções adversas graves ou de anomalias laboratoriais associadas à combinação de ribavirina e interferon alfa.
(1) A dose deve ser reduzida para 600 mg diários nos seguintes casos.
Em doentes sem doença cardíaca, hemoglobina <10g/dl.
Em doentes com doença cardíaca estável, uma queda na hemoglobina de ≥2g/dl durante 4 semanas.
Bilirrubina indireta >5mg/dl.
(2). o medicamento deve ser descontinuado nos seguintes casos.
Para doentes sem doença cardíaca, hemoglobina <8,5g/dl.
Para doentes com doença cardíaca estável, hemoglobina <12g/dl mesmo após 4 semanas de tratamento reduzido.
Glóbulos brancos <1,0 x 109/l.
Neutrófilos <0,5×109/l.
Plaquetas <25 x 109/l.
Bilirrubina directa > 2,5 vezes o limite superior do normal.
Bilirrubina indirecta > 4 mg/dl (> 4 semanas).
creatinina sanguínea >2,0 mg/dl.
Depuração de creatinina <50 ml/min.
Alanine aminotransferase (ALT) > 2 vezes a linha de base e 10 vezes o limite superior do normal.
Aspartato aminotransferase (AST) > 2 vezes a linha de base e 10 vezes o limite superior do normal.
Os critérios acima referidos aplicam-se igualmente a outras reacções adversas ou anomalias laboratoriais. Após a descontinuação devido a uma reacção adversa ou anormalidade laboratorial, se a reacção adversa se resolver ou diminuir de gravidade, o tratamento pode ser reiniciado com uma dose de 600 mg diários e aumentado para 800 mg diários; não é recomendado um aumento da dose inicial; se a reacção adversa persistir, descontinuar o medicamento.
Interrupção da medicação.
Os doentes devem ser monitorizados quanto aos níveis de RNA do HCV durante o tratamento. Se o RNA do HCV for reduzido em menos de 2log10 após 12 semanas de tratamento ou se o RNA do HCV ainda for detectável após 24 semanas de tratamento, deve ser considerada a interrupção da terapia com interferão/ribavirina.
Se ocorrer insuficiência hepática durante o tratamento, a droga deve ser descontinuada.
[Reacções adversas].
A Ribavirina em combinação com o interferão-alfa pode levar a uma variedade de reacções adversas graves. As reacções adversas graves mais comuns ou com risco de vida incluem anemia hemolítica, hemocitopenia completa, reacções alérgicas, depressão, suicídio, infecção bacteriana, disfunção hepática, teratogenicidade (ver [ADVERTÊNCIAS] e [PRECAUÇÕES]).
As reacções adversas relatadas durante ensaios clínicos e aplicações pós-comercialização da ribavirina em combinação com interferão-alfa são listadas abaixo, de acordo com a classificação e frequência dos órgãos do sistema. As frequências são definidas como: muito comuns (1/10), comuns (1/100 a <1/10), ocasionais (1/1000 a <1/100), raras (1/10,000 a <1/1000), muito raras (<1/10,000) e desconhecidas (frequência desconhecida).
Classificação dos órgãos sistémicos Reacções adversas Infecções muito comuns Infecções virais, faringite comum Infecções bacterianas (incluindo sepse), infecções fúngicas, gripe, infecções respiratórias, bronquite, herpes simples, sinusite, otite média, rinite, infecções do tracto urinário infecções ocasionais do local de injecção, infecções do tracto respiratório inferior raras Pneumonia benigna, maligna e tumores de natureza desconhecida (incluindo cistos e pólipos) comum Tumores de natureza desconhecida Sangue e perturbações do sistema linfático anemia muito comum, neutropenia comum
Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, linfadenopatia, linfocitopenia muito rara Anemia aplástica desconhecida Anemia aplástica pura dos glóbulos vermelhos, púrpura trombocitopénica idiopática, púrpura trombocitopénica trombótica Púrpura trombocitopénica Perturbações ocasionais do sistema imunitário Reacções de hipersensibilidade a drogas raras Doença nodular, artrite reumatóide (nova ou em agravamento) desconhecida Vogt-Koyanagi- Síndrome de Harada, lúpus eritematoso sistémico, vasculite, reacções alérgicas agudas incluindo urticária, angioedema, broncoespasmo, reacções alérgicas Perturbações do sistema endócrino Hipotiroidismo comum, hipertiroidismo Perturbações metabólicas e nutricionais muito comuns Anorexia comum Hiperglicemia, hiperuricemia, hipocalcemia, desidratação, aumento do apetite Ocasionalmente Diabetes mellitus, hipertrigliceridemia Psiquiatria Perturbações psiquiátricas muito comuns Depressão, ansiedade ansiedade, instabilidade do humor, insónia ideação suicida comum, psicose, agressão, confusão, agitação, irritabilidade, alterações de humor, comportamento anormal, neurotismo, distúrbios do sono, diminuição da libido, sonhos, choro tentativas ocasionais de suicídio, ataques de pânico, alucinações doenças bipolares muito raras ideação homicida suicida desconhecida, mania, alterações do estado mental perturbações neurológicas muito comuns dores de cabeça, tonturas, boca seca, hipergliceridemia, perturbações hipocondríacas Perturbações da atenção amnésia comum, perturbações da memória, síncope, enxaqueca, ataxia, anomalias sensoriais, disfonia, perda do paladar, hipoestesia, hipersensibilidade sensorial, aumento do tónus muscular, sonolência, distracção, tremor, perturbações do paladar neuropatia ocasional, neuropatia periférica epilepsia (convulsões) muito rara hemorragia cerebral, doença isquémica cerebrovascular, encefalopatia, polineuropatia paralisia desconhecida do nervo facial mononeuropatia perturbações oculares perturbações visuais comuns, visão turva, conjuntivite, irritação ocular, dor ocular, visão anormal, perturbações das glândulas lacrimais, olhos secos hemorragia rara da retina, retinopatia (incluindo edema macular), obstrução da artéria da retina, obstrução da veia da retina, neurite óptica, papiledema óptico, perda de visão ou defeitos do campo visual, exsudado da retina perturbações dos ouvidos e vagos vertigens comuns, deficiência auditiva/perda auditiva, zumbido Dores de ouvidos Perturbações cardíacas palpitações comuns, taquicardia enfarte ocasional do miocárdio cardiomiopatia rara, arritmia isquémia miocárdica muito rara isquemia miocárdica derrame pericárdico desconhecido, pericardite Perturbações vasculares hipotensão arterial comum, hipertensão arterial, vasculite rara ruborização isquémia periférica muito rara Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais muito comuns dispneia, tosse rinorreia comum, perturbações respiratórias, obstrução das vias respiratórias, congestão sinusal, congestão nasal, escorrimento Aumento das secreções respiratórias superiores, dor de garganta, tosse seca infiltrados pulmonares muito raros, pneumonia, pneumonia intersticial perturbações gastrointestinais muito comuns diarreia, vómitos, náuseas, dor abdominal estomatite ulcerosa comum, estomatite, úlceras da boca, colite, dor abdominal superior direita, dispepsia, refluxo gastroesofágico, inflamação da língua, labirintite, inchaço, sangramento das gengivas, gengivite, fezes soltas, doença dentária, prisão de ventre, flatulência pancreatite ocasional, oral dor colite isquémica rara colite ulcerativa muito rara doença periodontal desconhecida, doença dentária, pigmentação da língua doença hepatobiliar hepatomegalia comum, icterícia, hiperbilirrubinemia hepatotoxicidade muito rara (incluindo letal) doença de pele e tecido subcutâneo muito comum perda de cabelo, prurido, pele seca, psoríase eruptiva comum, exacerbação da psoríase, eczema, reacções de fotossensibilidade, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea eritematosa, suores nocturnos, hiperidrose dermatite, acne, furúnculos, eritema, urticária, dermatose, contusões, aumento da sudorese, textura anormal do cabelo, lesões nas unhas nódulos cutâneos raros muito raros síndrome de Stevens-Johnson, epidermólise bolhosa tóxica, eritema multiforme perturbações musculoesqueléticas e do tecido conjuntivo
Artralgia muito comum, mialgia, dores musculoesqueléticas Artrite comum, dores nas costas, espasmos musculares, dores nos membros inferiores Dores ósseas ocasionais, fraqueza muscular Rabdomiólise rara, miosite Perturbações renais e urinárias Perturbações renais e urinárias Frequentes comuns urinação, poliúria, micção anormal Insuficiência renal rara, insuficiência renal Síndrome nefrótica muito rara Perturbações reprodutivas e mamárias Comuns em mulheres: amenorreia, menorreia, perturbações menstruais, dismenorreia, dores mamárias Lesões ovarianas, vaginismo. Homens: impotência, prostatite, disfunção eréctil, disfunção sexual (não especificada)
Doenças sistémicas e reacções do local de administração
Inflamação muito comum no local de injecção, reacções no local de injecção refractária, fadiga, arrepios, febre, sintomas semelhantes aos da gripe, fraqueza, irritabilidade Dores comuns no peito, desconforto no peito, edema periférico, desconforto, dor no local de injecção, sensação anormal, sede Edema facial ocasional Necrose no local de injecção rara Exame físico Perda de peso muito comum Murmúrio cardíaco comum
 As reacções adversas comuns só à ribavirina incluem anemia e mal-estar. As reacções adversas menos comuns incluem fadiga, dor de cabeça, insónia, perda de apetite, náuseas, vómitos, diarreia ligeira, obstipação, etc., e podem causar uma diminuição dos glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e hemoglobina.
Contra-indicações
1. contra-indicado em mulheres grávidas, mulheres que podem estar grávidas e os seus parceiros masculinos. É contra-indicado em mulheres que estão a amamentar.
2. contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade aos componentes deste medicamento ou outros análogos nucleósidos (aciclovir, ganciclovir, adenosina, etc.).
3. contra-indicado em doentes com doenças cardíacas difíceis de controlar (enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca, arritmias, etc.).
4. contra-indicado em doentes com hemoglobinopatias (por exemplo, talassemia, anemia falciforme).
5. contra-indicado em doentes com insuficiência renal crónica ou insuficiência renal com clearance de creatinina inferior a 50 ml/min.
6. contra-indicado em pacientes com depressão grave, perturbações psiquiátricas graves, tais como tentativas de suicídio ou ideação suicida, ou em pacientes com um historial de tais perturbações.
7. contraindicado em doentes com descompensação hepática.
8. contra-indicado em doentes com hepatite auto-imune.
9) A combinação com inosina desidroxilada é proibida. Falha hepática fatal, neuropatia periférica, pancreatite, hiperlactatemia, acidose láctica têm sido relatadas em ensaios clínicos.
[Cuidado].
Avisos e Precauções
As reacções adversas graves associadas à ribavirina em combinação com interferão-alfa incluem: depressão grave e ideação suicida, anemia hemolítica, supressão de medula óssea, doenças auto-imunes e infecciosas, doença ocular, doença cerebrovascular, disfunção pulmonar, colite, pancreatite e diabetes mellitus. Por favor leia as instruções para o interferon alfa antes de utilizar ribavirina em combinação com interferon alfa.
1. Ribavirina é utilizada em combinação com interferão alfa para o tratamento da hepatite crónica C. A Ribavirina por si só não é eficaz no tratamento da hepatite crónica C.
2) Gravidez
A Ribavirina pode causar defeitos de nascença e/ou nados-mortos. Foram observados efeitos teratogénicos e/ou fetais letais graves em todas as espécies animais que receberam exposição à ribavirina.
Um teste de gravidez negativo deve ser confirmado antes de se iniciar o tratamento com ribavirina. Deve ser dada especial atenção às mulheres e aos seus parceiros masculinos para evitar a gravidez durante o tratamento com ribavirina e durante 6 meses após a interrupção, para utilizar pelo menos dois métodos contraceptivos eficazes e para realizar testes de gravidez uma vez por mês.
3. anemia
A anemia hemolítica é a principal toxicidade da ribavirina. Aproximadamente 13% dos doentes tratados com ribavirina em combinação com interferão alfa em ensaios clínicos estrangeiros referiram anemia hemolítica. Os níveis de hemoglobina devem ser acompanhados de perto clinicamente e recomenda-se a realização de testes antes do tratamento, na segunda e quarta semana de tratamento, e mais frequentemente dependendo da situação clínica. Ajustar rapidamente a dose ou descontinuar o medicamento, se necessário. Utilização com cautela em doentes com anemia grave.
Tem havido relatos de enfarte do miocárdio fatal e não fatal em doentes com anemia por causa da ribavirina. O estado cardíaco do paciente deve ser avaliado antes de se iniciar a terapia com ribavirina. Os pacientes com doença cardíaca devem ter o ECG monitorizado antes e durante o tratamento e a terapia com ribavirina deve ser suspensa ou descontinuada se houver qualquer deterioração do estado cardiovascular. A ribavirina não deve ser utilizada em doentes com antecedentes de doença cardíaca grave ou instável, porque a anemia pode exacerbar a doença cardíaca.
4. falha do fígado
Os doentes com hepatite C crónica em combinação com cirrose podem estar em risco de falência hepática e de morte com a utilização de interferão alfa. Os pacientes devem ser vigiados de perto quanto a sinais e sintomas clínicos e função hepática durante o tratamento. Os pacientes com insuficiência hepática devem ser descontinuados imediatamente.
5. alergia
Foram relatadas reacções alérgicas agudas graves (incluindo urticária, angioedema, broncoespasmo e reacções anafiláticas) com ribavirina e terapia combinada com interferão alfa e devem ser descontinuadas e tratadas adequadamente assim que ocorram. Foram relatadas reacções cutâneas graves (incluindo erupções cutâneas herpéticas, síndrome de Stevens-Johnson e dermatite esfoliante) em doentes tratados com interferão alfa com ou sem ribavirina. Os sinais ou sintomas de reacções cutâneas graves devem ser descontinuados.
6. doença pulmonar
Tem havido relatos de doenças pulmonares (incluindo dispneia, infiltrados pulmonares, pneumonia, hipertensão pulmonar) associadas com ribavirina e terapia de combinação de interferão. Tem havido relatos de casos de pneumonia fatal. Há relatos de doença nodular ou de exacerbação da doença nodular. Se os infiltrados pulmonares ou a função pulmonar anormal se desenvolverem, monitorizar de perto e descontinuar se necessário.
7. supressão da medula óssea
Hemocitopenia completa (redução acentuada de eritrócitos, neutrófilos e plaquetas) e mielossupressão foram relatadas na literatura dentro de 3-7 semanas após o uso combinado de interferão peguilado/ribavirina e azatioprina. Esta melotoxicidade é reversível dentro de 4 a 6 semanas após a interrupção da terapia antiviral do HCV e da terapia combinada com azatioprina. Interferão, ribavirina e azatioprina devem ser descontinuados se se desenvolver a pancitopenia, e o interferão/ribavirina peguilado e a azatioprina não devem ser administrados juntos novamente.
8. pancreatite
A terapia combinada com ribavirina e interferon deve ser suspensa quando o paciente desenvolve sinais e sintomas de pancreatite e deve ser interrompida quando a pancreatite for confirmada.
9. testes laboratoriais
Antes de iniciar a terapia combinada de ribavirina e interferon alfa, são recomendados testes de sangue e bioquímicos de rotina para todos os pacientes, testes de gravidez para mulheres em idade fértil e electrocardiogramas para pacientes com doenças cardíacas.
Após o início do tratamento, recomenda-se a realização de análises sanguíneas de rotina nas semanas 2 e 4, e análises bioquímicas na semana 4. Recomenda-se também um acompanhamento regular durante a duração do tratamento. Os testes da hormona estimulante da tiróide (TSH) são realizados de 12 em 12 semanas. Os testes de gravidez são realizados mensalmente durante o tratamento e durante 6 meses após a interrupção do tratamento.
Testes laboratoriais de linha de base para iniciar a terapia de combinação de ribavirina e interferão-alfa.
1) Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/l
2) Contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l
3) TSH e tiroxina (T4) dentro da gama normal ou a função tiroideia pode ser totalmente controlada
4) Hemoglobina ≥13g/dl para as mulheres e ≥13g/dl para os homens.
Mulheres grávidas e mães lactantes
1. contra-indicado em mulheres grávidas.
Foram observados efeitos teratogénicos e/ou fetais letais graves em todas as espécies animais que receberam exposição à ribavirina. A Ribavirina pode permanecer no plasma sanguíneo por até 6 meses. Portanto, as mulheres e os seus parceiros masculinos devem evitar a gravidez durante o tratamento com ribavirina e durante 6 meses após a descontinuação do medicamento. Um teste de gravidez negativo deve ser confirmado antes de iniciar o tratamento com ribavirina, seguido de testes de gravidez mensais (ver [AVISOS], [PRECAUÇÕES]).
2. não se sabe se a ribavirina é excretada no leite humano. Para evitar a possibilidade de reacções adversas graves em lactentes amamentados, a amamentação deve ser interrompida antes do início do tratamento.
Uso Pediátrico]
Não existem dados sobre a utilização de ribavirina em combinação com interferão-alfa em crianças na China.
Uso geriátrico]
Não recomendado para os idosos.
Interacções medicamentosas
Inibidores da transcriptase reversa dos nucleósidos (NRTIs): Dados in vitro sugerem que a ribavirina reduz a fosforilação da lamivudina, stavudina e zidovudina. A combinação de ribavirina/interferão-alfa e NRTIs deve ser acompanhada de perto quanto à toxicidade relacionada com o tratamento, incluindo disfunção hepática, neutropenia e anemia, e a dose deve ser reduzida ou descontinuada conforme apropriado.
Inosina desidroxilada: a Ribavirina está contra-indicada em combinação com a inosina desidroxilada. Falência hepática fatal, neuropatia periférica, pancreatite, hiperlactataemia e acidose láctica têm sido relatadas em ensaios clínicos.
Azatioprina: A utilização combinada de ribavirina e azatioprina foi relatada na literatura para causar citopenia alogénica e aumentar o risco de toxicidade da medula óssea relacionada com a azatioprina. A ribavirina inibe a inosina desidrogenase, necessária para o metabolismo da azatioprina, levando à acumulação de metabolitos da azatioprina e provocando a supressão da medula óssea. A contagem total de sangue deve ser acompanhada de perto quando se combina ribavirina e azatioprina e a dose ajustada ou descontinuada se necessário.
Drogas metabolizadas por enzimas de citocromo P450
Estudos in vitro demonstraram que a ribavirina não inibe o CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4.
Overdose]
Observou-se hipocalcemia e hipomagnesaemia quando a ribavirina foi administrada acima da dose recomendada, sobretudo por via intravenosa, excedendo a dose máxima diária recomendada para a administração oral por um factor de 4.
Farmacologia e Toxicologia
Efeitos farmacológicos
Mecanismo de acção.
A Ribavirina é um medicamento antiviral com actividade antiviral directa contra uma variedade de vírus RNA in vitro, o mecanismo da sua acção antiviral não é totalmente compreendido. A riavirina aumenta a taxa de mutação de vários vírus RNA, e a ribavirina trifosfato inibe a HCV polimerase.
Actividade antiviral in vitro.
Num sistema modelo de cultura estável de células do HCV (replicação do HCV), a ribavirina inibiu 50% da replicação do RNA do vírus da hepatite C em concentrações (EC50) de 11-21 mcM. No mesmo modelo, o PEG-IFNα-2a inibiu a replicação do RNA do vírus da hepatite C num EC50 de 0,1-3 ng/mL, e a combinação de PEG-IFNα-2a e ribavirina inibiu mais eficazmente a replicação do RNA do vírus da hepatite C.
Resistência às drogas.
Diferentes genótipos do HCV mostraram variações clínicas substanciais no tratamento com PEG-IFN-α e ribavirina. Os genótipos associados às respostas variantes não foram identificados de forma conclusiva.
Resistência cruzada.
A resistência cruzada entre o interferão alfa e a ribavirina não foi observada.
Estudos toxicológicos
Genotoxicidade.
A Ribavirina demonstrou actividade mutagénica num ensaio in vitro de linfoma de rato. Não foi observada actividade de quebra de cromossoma em ensaios de micronúcleo de rato em doses até 2000 mg/kg. No entanto, há relatos de actividade de perturbação cromossómica no teste do micronúcleo do rato quando administrado por via oral em doses até 2000 mg/kg. Os resultados negativos do teste letal dominante em ratos sugerem que se ocorrer uma mutação em ratos, esta não é herdada através dos gâmetas masculinos. No entanto, não se pode excluir um potencial risco carcinogénico para os seres humanos.
Carcinogenicidade
No teste P53 (+/-) de carcinogenicidade em ratos, a ribavirina não foi considerada cancerígena numa dose máxima tolerada de 100 mg/kg/dia. Num teste de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, a ribavirina não foi considerada cancerígena numa dose máxima tolerada de 60 mg/kg/dia. Estas doses são aproximadamente 0,5 e 0,6 vezes a dose humana diária máxima recomendada em termos de área de superfície corporal, respectivamente.
Toxicidade reprodutiva
Num estudo de fertilidade em ratos, foi observada uma ligeira redução na contagem de esperma numa dose de 100 mg/kg/dia, mas não foi observado qualquer efeito na fertilidade. A normalização foi conseguida após 1 ciclo espermatogénico após a descontinuação do medicamento. Em estudos de avaliação da duração e reversibilidade da degeneração testicular induzida pela ribavirina, foram observadas malformações do esperma em ratos aos quais foi administrada ribavirina a 15-150 mg/kg/dia (aproximadamente 0,1-0,8 vezes a dose humana diária máxima recomendada) durante 3 a 6 meses. A toxicidade testicular devida à ribavirina pode ser completamente normalizada dentro de 1-2 ciclos espermatogénicos após a descontinuação do fármaco.
A letalidade embrionária e os efeitos teratogénicos da ribavirina eram evidentes em todas as espécies animais estudadas, com malformações do crânio, palato, olhos, maxilares, membros, ossos, e tracto gastrointestinal. A incidência e gravidade dos efeitos teratogénicos aumentou com a dose administrada. A sobrevivência de fetos e descendentes foi reduzida.
Nos estudos de embriotoxicidade/teratogenicidade em ratos e coelhos, a dose não reactiva estava muito abaixo da dose clinicamente recomendada (0,3 mg/kg/dia tanto em ratos como em coelhos, aproximadamente 0,06 vezes a dose humana diária recomendada). No estudo de toxicidade perinatal em ratos, a dose administrada oralmente sem efeitos tóxicos maternos ou descendentes foi de 1 mg/kg/dia (aproximadamente 0,01 vezes a dose humana diária máxima recomendada).
A Ribavirina deve ser contra-indicada em pacientes do sexo feminino em risco de parto e em pacientes do sexo masculino cujos parceiros são mulheres em risco de parto, a menos que a paciente e o seu parceiro estejam a utilizar uma contracepção eficaz (dois métodos fiáveis). Dada a meia-vida de 12 dias para doses múltiplas de ribavirina, a contracepção pós-tratamento eficaz deve ser utilizada durante 6 meses (ou seja, 15 meia-vidas para limpar a ribavirina).
Não foram realizados estudos de toxicidade reprodutiva com a co-administração de PEG-IFN-α com a ribavirina. Contudo, foram observadas reacções adversas em cada ocasião em que o PEG-IFN-α e a ribavirina foram administrados sozinhos. Deve assumir-se que os efeitos produzidos por qualquer um dos agentes por si só também ocorrerão com a combinação dos dois fármacos.
Outros
Em estudos de administração a longo prazo em ratos e ratos (18-24 meses em doses de 20-75 mg/kg/dia e 10-40 mg/kg/dia, aproximadamente 0,1-0,4 vezes a dose humana diária máxima recomendada, respectivamente), demonstrou-se que uma maior incidência de lesões vasculares (hemorragias microscópicas) em ratos estava associada à exposição a longo prazo à ribavirina. Nos ratos, a incidência de degeneração da retina foi mais elevada no grupo administrado pela ribavirina do que no grupo de controlo.
Foram observados danos cardíacos em ratos, ratos e macacos quando a ribavirina foi administrada oralmente durante mais de 4 semanas em doses de 30, 36 e 120 mg/kg (equivalente humano: 4,8, 12,3 e 111,4 mg/kg em crianças com 5 kg ou 2,5, 5,1 e 40 mg/kg em adultos com 60 kg. Todos os valores acima referidos são convertidos em área de superfície corporal).
Farmacocinética]
De acordo com a literatura, a ribavirina é rapidamente absorvida após uma única dose oral, com picos de concentração sanguínea que atingem 1,5 horas. Devido à presença do metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 45% a 65%. A ribavirina acumula-se substancialmente após doses múltiplas. O estado estável é alcançado após aproximadamente 4 semanas com duas doses orais diárias de 600 mg de ribavirina, com uma concentração de sangue estável de aproximadamente 2200 ng/ml. após refeições com elevado teor de gordura, a absorção da ribavirina abranda e a biodisponibilidade aumenta. A Ribavirina não está ligada às proteínas plasmáticas e tem um volume de distribuição de aproximadamente 5000 L. A Ribavirina pode entrar nos glóbulos vermelhos através do portador de nucleósidos do tipo es, que está presente em todos os tipos de células, resultando num grande volume de distribuição. A ribavirina é metabolizada por duas vias: (1) uma via de fosforilação reversível e (2) uma via metabólica envolvendo desnuclearização e hidrólise de aminas para produzir um metabolito de ácido carboxílico tripirrolico. A ribavirina e os seus metabólitos são excretados através do rim. A semi-vida terminal da ribavirina é de 120-170 horas após uma única dose oral e aproximadamente 298 horas após doses múltiplas. A ribavirina pode ser transferida para o sémen, e a concentração de ribavirina no sémen é aproximadamente 2 vezes maior do que a concentração de sangue. A aparente depuração da ribavirina é reduzida na insuficiência renal e a hemodiálise não afecta essencialmente a concentração sanguínea de ribavirina. Os parâmetros farmacocinéticos para uma única dose de ribavirina foram semelhantes em doentes com deficiência hepática em comparação com os controlos normais.
Storage】Sealed.
Package】 Embalagem de alumínio-plástico (folha de alumínio farmacêutico/policloreto de polivinilo pastilhas duras farmacêuticas sólidas); 24 pastilhas por caixa, 30 pastilhas por caixa, 60 pastilhas por caixa.
Caducidade date】 18 meses
【Execution Norma
Aprovação Number】 State Drug Administration H10950323
[Detentor de Permissão de Listagem de Drogas
Nome da empresa: Guangdong Huainan Pharmaceutical Group Co.
Endereço registado: Parque Industrial de Informação, Zona Industrial de Xihu, Vila de Shilong, Cidade de Dongguan
Código Postal: 523325
Fabricante
Nome da empresa: Guangdong South China Pharmaceutical Group Co.
Endereço: Information Industry Park, Xihu Industrial Zone, Shilong Town, Dongguan City
Código Postal: 523325
Número de telefone: (0769) 86188305
Número de fax: (0769) 86188080
Endereço web: www.hn-pharm.com