Data de aprovação: 15/01/2007
Data da revisão: 26 de Março de 2008
17 de Abril de 2008
09/01/2009
21 de Setembro, 2009
01 de Abril de 2010
03 de Julho de 2012
Ago 02, 2012
23 de Outubro de 2012
29 de Novembro de 2012
23 de Maio de 2014
Fevereiro 09, 2015
03 Mar 2015
07 de Junho, 2016
05 de Julho, 2016
02 de Agosto, 2017
19 de Outubro, 2017
06 de Março de 2018
21 de Agosto de 2018
18 de Setembro, 2018
Instruções para bortezomib para injecção
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação do seu médico.
[Nome da droga].
Nome genérico: Bortezomib para Injecção
Nome comercial: Vanco®
Nome Inglês: Bortezomib para Injecção
Hanyu Pinyin：Zhusheyong Pengtizuomi
Ingredientes
Ingrediente activo: Bortezomib
Nome químico: [(1R)-3-metil-1-[[(2S)-1-oxo-3-fenil-2-[(pirazinecarboxi)amino]propil]amino]butil]ácido borónico
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C19H25BN4O4
Peso molecular: 384,24
Excipientes: manitol, nitrogénio
Propriedades].
Este produto é uma massa ou pó branco ou esbranquiçado.
Indicações
Mieloma múltiplo
Este produto pode ser utilizado em combinação com melfalan e prednisona (regime MP) para o tratamento de doentes com mieloma múltiplo anteriormente não tratados que não são adequados para quimioterapia de alta dose e transplante de medula óssea; ou apenas para o tratamento de doentes com mieloma múltiplo que recaíram após terem recebido pelo menos um ou mais tratamentos.
Linfoma de células estromais
Este produto pode ser utilizado em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina e prednisona para o tratamento de pacientes adultos com linfoma regenerativo, previamente não tratados e impróprios para transplante de células estaminais hematopoiéticas ou para o tratamento de pacientes com linfoma regenerativo recaído ou refractário que tenham recebido pelo menos um tratamento antes da utilização deste produto.
Especificação
3,5mg
Dosagem]
Este produto pode ser administrado através dos seguintes métodos.
– impulso intravenoso (concentração 1 mg/mL) durante 3-5 segundos, ou
– Subcutaneamente (concentração 2,5 mg/mL)
Deve ter-se cuidado ao calcular o volume a ser administrado, pois cada via de administração tem uma concentração diferente de re-dissolução.
A injecção intratérmica pode levar à morte.
Pacientes com mieloma múltiplo não tratado
Este produto é administrado em combinação com melphalan oral e prednisona oral durante 6 semanas cada (como mostra o Quadro 1) para um total de 9 cursos de tratamento. Durante os cursos 1 a 4, este produto era dado duas vezes por semana (dias 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Durante os cursos 5 a 9, este produto é dado uma vez por semana (dias 1, 8, 22 e 29). As duas doses foram administradas com pelo menos 72 horas de intervalo.
Tabela 1: Regime de dose para doentes com mieloma múltiplo não tratado
Dar este produto duas vezes por semana (1ª a 4ª classe) Semana 123456 Este produto
(1,3mg/m2) Dia 1 —- Dia 4 Dia 8 Dia 11 Período de descanso Dia 22 Dia 25 Dia 29 Dia 32 Período de descanso Melphalan
(9mg/m2)
Prednisone
(60mg/m2) Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 —- período de repouso ——– período de repouso Dar este produto uma vez por semana (5ª a 9ª semana) semana 123456 este produto
(1,3mg/m2) dia 1 —— dia 8 período de descanso dia 22 dia 29 período de descanso melphalan
(9mg/m2)
Prednisone
(60mg/m2) Dia 1 Dia 2 Dia 3 Dia 4 – período de repouso —- período de repouso Ajuste da dose para a combinação deste produto com melphalan e prednisone
Antes do início de qualquer curso de tratamento com este produto em combinação com melphalan e prednisone, o paciente deve satisfazer as seguintes condições.
A contagem de plaquetas deve ser ≥ 70 x 109/L , ANC deve ser ≥ 1.0 x 109/L
A toxicidade não hematológica deve ser reduzida para o grau 1 ou níveis de base
Quadro 2: Ajuste da dose para a combinação deste produto com melfalan e prednisona
Toxicidade Ajuste da dose ou toxicidade hematológica durante um curso de doseamento retardado.
Se se observar neutropenia ou trombocitopenia persistente de grau 4, ou trombocitopenia com hemorragia durante o curso anterior, considerar reduzir a dose de melfalanina em 25% no último curso.
Interromper a contagem de plaquetas ≤ 30 x 109/L ou ANC ≤ 0,75 x 109/L no dia da administração (excepto no dia 1). Se este produto for interrompido várias vezes durante um curso de tratamento (≥3 vezes durante 2 regimes de dosagem semanal ou ≥2 vezes durante 1 regime de dosagem semanal) deve ser reduzido de uma dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2) no curso subsequente. Grau 1 ou nível de base. Depois, a dose é reduzida em uma dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2
ou de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2) para reiniciar o tratamento com este produto. Para a dor neuropática e/ou neuropatia periférica associada a este produto, a dose deste produto pode ser suspensa ou ajustada como indicado no Quadro 3. Informação sobre melfalan e prednisona pode ser encontrada nas suas instruções.
Pacientes com mieloma múltiplo recidivante e linfoma de células recidivantes
Agente único
Dose recomendada para tratamento
A dose recomendada deste produto é uma injecção única de 1,3 mg/m2 duas vezes por semana durante 2 semanas (ou seja, injecções nos dias 1, 4, 8 e 11) seguida de 10 dias de descontinuação (ou seja, do dia 12 ao dia 21).
3 semanas é um curso de tratamento, com um mínimo de 72 horas entre doses.
Para a continuação da terapia para além de 8 cursos de tratamento, o regime padrão pode ser administrado. Para doentes com mieloma múltiplo recaído, também é possível um regime de manutenção de 1 dose semanal durante 4 semanas consecutivas (dias 1, 8, 15 e 22) seguido de um período de repouso de 13 dias (dias 23 a 35).
Ajuste da dose e reinício do tratamento
O tratamento com este produto deve ser suspenso quando ocorrer qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou qualquer toxicidade hematológica de grau 4 (excluindo a neuropatia, conforme discutido abaixo). Uma vez resolvidos os sintomas de toxicidade, o tratamento com este produto pode ser reiniciado com uma redução de dose de 25% (por exemplo, 1,3 mg/m2 reduzido para 1,0 mg/m2; 1,0 mg/m2 reduzido para 0,7 mg/m2). Se um paciente desenvolver dor neuropática ou neuropatia sensorial periférica relacionada com o tratamento com este produto, recomenda-se o tratamento com a dose ajustada recomendada na tabela abaixo e o médico tratante deve escolher o regime de ajuste de dose adequado com base na condição real do paciente. Tem havido relatos de interrupção ou interrupção do tratamento devido a neuropatia autonómica grave. Se o paciente tiver neuropatia grave, este produto só deve ser utilizado após pesar os prós e os contras.
Quadro 3: Ajustes de dose recomendados quando ocorre dor neuropática ou doença periférica sensorial ou neuronal motora em associação com o tratamento com este produto
Grau 1 (assintomático; sensação anormal ou perda de reflexos tendinosos profundos) sem dor ou perda de função Sem alteração Grau 1 com dor ou Grau 2 (sintomas moderados; limitação das actividades instrumentais da vida diária (ADL)**) Dose reduzida para 1,0 mg/m2 ou alteração do regime para 1,3 mg/m2 uma vez por semana Grau 2 Com dor ou Grau 3 (sintomas graves; limitação ADL ***) reter o tratamento até que a toxicidade se resolva e retomar o tratamento com uma dose de 0,7 mg/m2 uma vez por semana. Grau 4 (risco de vida; indicação de intervenção urgente) reter o tratamento. * Classificado de acordo com os Critérios de Toxicidade Comum NIC CTCAE v 4.0.
** ADL instrumental: refere-se a cozinhar, comprar peças de roupa, fazer chamadas telefónicas, gerir dinheiro, etc.
*** ADL autónomo: refere-se a tomar banho, vestir e despir-se, comer por conta própria, ir à casa de banho, tomar medicamentos e não necessitar de descanso na cama.
Pacientes com linfoma laparoscópico não tratado
Dose recomendada deste produto em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina e prednisona
Ver secção de monoterapia para dosagem. São necessários 6 cursos de tratamento e recomendam-se mais 2 cursos de tratamento para os pacientes que primeiro registam a remissão no 6º curso.
Prednisona 100 mg/m2 deve ser administrada oralmente nos dias 1, 2, 3, 4 e 5 de cada curso.
Ajuste da dose durante o tratamento para doentes com linfoma não tratado
No primeiro dia de cada curso de tratamento (excepto o curso 1).
A contagem de plaquetas deve ser ≥ 100 x 109 /L e a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) deve ser ≥ 1,5 x 109 /L
A hemoglobina deve ser ≥8g /dL (≥4.96
mmol /L)
A toxicidade não hematológica deveria ter voltado ao grau 1 ou níveis de base
Se ocorrer qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou toxicidade hematológica de grau 3 (excluindo a neuropatia), o tratamento com este produto deve ser suspenso.
Quadro 4: Ajustamentos da dose durante o tratamento em doentes não tratados com linfoma setocitário
Toxicidade Ajuste da dose ou doseamento retardado Toxicidade hematológica
≥ neutropenia de grau 3 com febre, neutropenia de grau 4 com duração superior a 7 dias, contagem de plaquetas <10’109/L
Se a contagem de plaquetas < 25 ‘ 109/L ou ANC < 0,75 ‘ 109/L no dia da administração (excepto no dia 1) suspender o tratamento por um máximo de 2 semanas até o ANC do doente ≥ 0,75 ‘ 109/L e a contagem de plaquetas ≥ 25 ‘ 109/L.
Se a toxicidade não baixar para estes níveis após a suspensão do tratamento, o medicamento deve ser descontinuado.
Se a toxicidade diminuir, ou seja, o ANC do paciente ≥ 0,75 ‘ 109/L e contagem de plaquetas ≥ 25 ‘ 109/L, a dose deste produto deve ser reduzida de uma dose (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2)
O tratamento com este produto deve ser suspenso. ≥ A toxicidade não hematológica de grau 3 deve ser suspensa até que os sintomas de toxicidade tenham baixado para um grau 2 ou inferior. O tratamento pode então ser reiniciado a um nível de dose reduzido (de 1,3 mg/m2 para 1 mg/m2 ou de 1 mg/m2 para 0,7 mg/m2).
Em caso de dor neuropática e/ou neuropatia periférica associada a este produto, a sua administração deve ser suspensa e/ou ajustada conforme descrito no Quadro 3.
Para informações sobre rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina ou prednisona, ver as suas instruções.
Pacientes com deficiência hepática
Os pacientes com ligeira insuficiência hepática não necessitam de ajuste da dose inicial e devem ser tratados na dose recomendada. A dose inicial deve ser reduzida para 0,7 mg/m2 em pacientes com deficiência hepática moderada a grave e subsequentemente aumentada para 1,0 mg/m2 ou ainda reduzida para 0,5 mg/m2, dependendo da tolerância do paciente ao primeiro ciclo.
Tabela 5: Tabela de ajuste da dose inicial recomendada para pacientes com deficiência hepática
Nível de bilirrubina Nível SGOT (AST) Ajuste da dose inicial (dose única 1,3mg/m2 duas vezes por semana) Mild£ 1,0x ULN> ULN inalterado> 1,0x a 1,5x ULN qualquer valor inalterado Moderado> 1,5x a 3x ULN qualquer valor Primeiro ciclo de tratamento dose reduzida a 0,7mg/m2. dependendo da tolerância do paciente, doses de tratamento subsequentes Severe> 3x ULN qualquer valor Abreviaturas: SGOT = soro glutâmico transaminase oxaloacética
AST = Aspartato aminotransferase
ULN = limite superior do normal em doentes com insuficiência renal
A farmacocinética deste produto não é afectada pelo grau de insuficiência renal do doente e, por conseguinte, não é necessário qualquer ajuste de dose em doentes com insuficiência renal. Deve ser dada após o fim da diálise, uma vez que a diálise diminui a concentração deste produto.
Método de administração
Este produto é administrado por via intravenosa ou por via subcutânea. Para administração intravenosa, o produto deve ser administrado por via intravenosa durante 3-5 segundos através de um cateter intravenoso periférico ou central, seguido de lavagem com injecção de cloreto de sódio a 0,9%. Para a administração subcutânea, a solução redissolvida deve ser injectada na coxa (lado direito ou esquerdo) ou no abdómen (lado direito ou esquerdo). Para múltiplas injecções subcutâneas, os diferentes locais de injecção devem ser rodados.
Se ocorrerem reacções locais de injecção após a administração subcutânea deste produto, uma concentração inferior (1 mg/mL em vez de 2,5 mg/mL) desta solução pode ser administrada subcutaneamente ou transferida para administração intravenosa.
Reacções adversas]
Resumo das reacções adversas em ensaios clínicos de administração intravenosa em doentes com mieloma múltiplo recidivante ou refractário
A eficácia e segurança do bortezomib na dose recomendada de 1,3 mg/m2 foi avaliada em três estudos clínicos, incluindo um ensaio aleatório controlado por dexametasona fase III (M34101-039) em 669 doentes com mieloma múltiplo recidivado ou refractário após 1 a 3 linhas de terapia e um ensaio de um único braço, aberto e multicêntrico fase II em 202 doentes que tinham recebido pelo menos 2 doentes que tinham recebido pelo menos 2 tratamentos e que se verificou recentemente a progressão da doença (M34100-025); e um ensaio clínico de fase II avaliando o efeito dose-efeito do bortezomib em doentes com mieloma múltiplo recidivado tratados com bortezomib 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 (M34100-024) que tinham registado progressão ou recidiva da doença durante ou após terapia de primeira linha.
Quadro 6: Efeitos adversos do bortezomib em ensaios clínicos das fases II e III para mieloma múltiplo recidivante ou refractário
Classificação Sistemática de Órgãos MedDRA
Número de ensaio terminológico preferido M34100-039
(N=331)M34100-024/025
(N=228a)Perturbações do sangue e do sistema linfáticoTrombocitopenia115 (35%)97 (43%)Anemia87 (26%)74 (32%)Neutropenia62 (19%)55 (24%)Leucopenia24 (7%)15 (7%)Linfocitopenia15 (5%)11 (5%)Holocitopenia2 (<1%)6 (3%)Neutropenia febril1 (<1%)1 (<1%)Doença dos órgãos cardíacos Arritmia 4 (1%)2 (<1%)Taquicardia9 (3%)17 (7%)Fibrilação atrial6 (2%)2 (<1%)Palpitações5 (2%)4 (2%)Inicio agudo ou agravamento da insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva7 (2%)8 (4% )Edema pulmonar6 (2%)3 (1%)Choque cardiogénicob1 (<1%)-Fracção de ejecção ventricular esquerda reduzida1 (<1%)-Vibração atrial1 (<1%)-Bradicardia3 (<1%)1 (<1%)Perturbações dos ouvidos e vagaisAudição deficiente1 (<1%)1 (<1%)Perturbações dos órgãos ocularesVisão enevoada9 ( 3%)25 (11%)Infecções conjuntivas e irritação14 (4%)7 (3%)Perturbações gastrointestinaisConstipação140 (42%)97 (43%)Diarreia190 (57%)116 (51%)Náusea190 (57%)145 (64%)Vómito117 (35%)82 (36%)Dores gastrointestinais e abdominais, excepto dor orofaríngea80 (24%)48 ( 21%)dispepsia32 (10%)30 (13%)dor de garganta25 (8%)19 (8%)refluxo gastroesofágico10 (3%)1 (<1%)arroto2 (<1%)4 (2%)distensão abdominal14 (4%)13 (6%)mucosite oral e úlceras da boca24 (7%)10 (4%)disfagia4 (1%)5 (2%)hemorragia gastrointestinal ( tracto gastrointestinal superior e inferior)b7 (2%)3 (1%)hemorragia rectal (incluindo diarreia hemorrágica)7 (2%)3 (1%)úlcera da língua2 (<1%)1 (<1%)vómito seco3 (<1%)2 (<1%)hemorragia gastrointestinal superior1 (<1%)-vómito de sangue1 (<1%)-estase da mucosa oral3 (<1%)-paralisante Obstrução intestinal1 (<1%)2 (<1%)Doença sistémica e várias reacções no local de administração Fraqueza201 (61%)149 (65%) – Fraqueza40 (12%)44 (19%) -Fatiga140 (42%)118 (52%) -Perda de consciência12 (4%)9 (4%) -Discomforto13 (4%)22 (10%)Febre116 (35% ) 82 (36%) Arrepios37 (11%)27 (12%) Inchaço dos membros inferiores35 (11%)27 (12%) Dor neuropática21 (6%)5 (2%) Dor no peito26 (8%)16 (7%) Dor e irritação no local de injecção1 (<1%)1 (<1%)Flebite do local de injecção1 (<1%)1 (<1%)Perturbações do sistema hepatobiliar Hiperbilirrubinemia1 (<1%)-A testes de função hepática normal3 (<1%)2 (<1%)Hepatite2 (<1%) No teste M34101-040c- Perturbações do sistema imunitárioReacções de hipersensibilidade a drogas1 (<1%)1 (<1%)Infecções e infestaçõesInfecções do tracto respiratório superior26 (8%)41 (18%)Nasofaringite45 ( 14%)17 (7%)Infecções respiratórias inferiores e pulmonares48 (15%)29 (13%)Pneumoniab infecciosa21 (6%)23 (10%)Herpes zoster (incluindo polidermal ou difuso)42 (13%)26 (11%)Herpes simplesx25 (8%)13 (6%)Bronquiectasia26 (8%)6 (3%)Dor neuropática pós-terpética4 (1%)1 (<1%)Sinusite14 (4%)15 (7%)Faringite6 (2%)2 (<1%)Candidíase oral6 (2%)3 (1%)Infecções do tracto urinário13 (4%)14 (6%)Infecções relacionadas com cateteres10 (3%)6 (3%)Sepsis e bacteriemiab9 (3%)9 (4%)Gastroenterite7 (2%)-Todos os tipos de lesões, intoxicações e complicações cirúrgicasCatheter Complicações associadas7 (2%)8 (4%)Todos os tipos de testes ALT elevação3 (<1%)10 (4%)AST elevação5 (2%)12 (5%)Elevação da fosfatase alcalina6 (2%)8 (4%)GGT elevação1 (<1%)4 (2%)Metabólicos e perturbações nutricionais Perda de apetite e anorexia112 (34%)99 (43%)Desidratação24 (7%) 42 (18%)Hiperglicemia5 (2%)16 (7%)Hipoglicémia7 (2%)4 (2%)Hiponatremia8 (2%)18 (8%)Perturbações dos tecidos músculo-esqueléticos e conjuntivosDores dos membros50 (15%)59 (26%)Myalgia39 (12%)32 (14%)Artralgia45 (14%)60 (26%)Tumores benignos, malignos e não especificados (incluindo cistos e pólipos)Síndrome de lise tumoral2 (<1%) No ensaio M34101-040c – Perturbações neurológicasNeuropatia periférica
120 (36%)84 (37%)Anormalidades sensoriais e tonturas91 (27%)53 (23%)Tonturas, excluindo vertigens45 (14%)48 (21%)Dores de cabeça85 (26%)63 (28%)Perturbações gustativas17 (5%)29 (13%)Polineuropatia9 (3%)1 (<1%)Síncope8 (2%)17 (7%)Convulsões4 ( 1%)-Perda de consciência2 (<1%)-Perda de gosto2 (<1%)-Perturbações mentaisAnsiedade31 (9%)32 (14%)Perturbações renais e urológicasLesão e falha renal21 (6%)21 (9%)Dificuldade em urinar2 (1%)3 (1%)Hematúria5 (2%)4 (2%)Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinaisEpistaxis21 (6%)23 ( 10%)Tosse70 (21%)39 (17%)Disinorreia65 (20%)50 (22%)Disinorreia com actividade21 (6%)18 (8%)Derrame pleural4 (1%)9 (4%)Rinorreia4 (1%)14 (6%)Hemoptise3 (<1%)2 (<1%)Desordens de pele e tecido subcutâneoRash, que pode ser pruriginosa, eritematosa, ou com manifestação de vasculite de ruptura leucocitária61 (18%)47 (21%)Urticária7 (2%)5 (2%)Doenças vasculares e linfo-vasculares Hipotensão 20 (6%)27 (12%)Hipotensão postural/eréctil14 (4%)8 (4%)Petechiae6 (2%)7 (3%)Hemorragia cerebral1 (<1%)-a Todos os 228 pacientes receberam bortezomib numa dose de 1,3 mg/m2
b Incluindo resultados letais
c Um estudo de bortezomib na dose recomendada de 1,3 mg/m2 para mieloma múltiplo em doentes que tinham recebido pelo menos 4 terapias ou que se tinham deteriorado após terem recebido dexametasona em doses elevadas no regime M34101-039
d Inclui todos os termos preferidos no MedDRA HLT “neuropatia periférica (não classificada de outra forma)”.
Resumo das reacções adversas em ensaios clínicos de administração subcutânea intravenosa versus subcutânea em doentes com mieloma múltiplo recauchutado
A segurança e eficácia da administração subcutânea de bortezomib na dose recomendada de 1,3 mg/m2 foi avaliada num ensaio clínico de fase III. Este foi um ensaio aleatório e controlado de administração subcutânea em comparação com a administração intravenosa em 222 doentes com mieloma múltiplo recidivado.
Tabela 7: Reacções adversas ao bortezomib relatadas em ≥ 10% dos doentes num ensaio clínico fase III de administração intravenosa versus subcutânea para mieloma múltiplo recidivado
Administração intravenosa Administração subcutânea (N=74) (N=147) MedDRA Classificação sistemática dos órgãos Classificação da toxicidade total, n (%) Classificação da toxicidade total, n (%) Termo preferencial n (%) 3 ≥ 4 n (%) 3 ≥ 4 Doenças hematológicas e do sistema linfático Anemia 26 (35) 6 (8) 053 (36) 14 (10) 4 (3) Leucopenia 16 (22) 4 (5 ) 1 (1)29 (20)9 (6)0 neutropenia 20 (27)10 (14)3 (4)42 (29)22 (15)4 (3) trombocitopenia 27 (36)8 (11)6 (8)52 (35)12 (8)7 (5) perturbações gastrointestinais dores abdominais 8 (11)005 (3)1 (1)0 dores epigástricas 8 (11)003 (2) 00Constipação11 (15)1 (1)021 (14)1 (1)0Diarreia27 (36)3 (4)1 (1)35 (24)2 (1)1 (1)1 (1)Náusea14 (19)0027 (18)00Vómito12 (16)01 (1)17 (12)3 (2)0Doenças sistémicas e reacções diversas no local de administração Falta de energia14 (19)4 (5)023 (16 )3 (2)0 Fadiga15 (20)3 (4)017 (12)3 (2)0 Febre12 (16)0028 (19)00Infecção e infestação Herpes zoster7 (9)1 (1)016 (11)2 (1)0Metabolic and nutritional disorders Decreted appetite7 (9)0014 (10)00Musculoskeletal and connective tissue disorders Pain in limbs8 (11)2 (3)08 ( 5)1 (1)0 Perturbações neurológicas Dor de cabeça8 (11)005 (3)00 Dor neuropática17 (23)7 (9)035 (24)5 (3)0 Neuropatia sensorial periférica36 (49)10 (14)1 (1)51 (35)7 (5)0 Perturbações mentais Insónia8 (11)0018 (12)00 Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais Dispneia9 ( 12)2 (3)011(7)2(1)0 Nota: O número de sujeitos em cada grupo foi utilizado como denominador para calcular as percentagens sob “Total” para cada grupo.
O número de sujeitos em cada grupo é utilizado como denominador para calcular a percentagem sob o subgrupo de classificação da toxicidade. Embora os dados globais de segurança para os grupos de tratamento intravenoso e subcutâneo fossem semelhantes, o quadro abaixo destaca as reacções adversas aos medicamentos em que a incidência global diferiu em mais de 10% em ambos os grupos de tratamento.
Quadro 8: Reacções adversas com uma diferença de incidência global de >10% entre os grupos de tratamento intravenoso e subcutâneo no ensaio fase III para mieloma múltiplo recidivado, por classe de toxicidade e se levaram à descontinuação do medicamento
Administração intravenosa Administração subcutânea (N=74) (N=147) MedDRA Classificação de órgãos sistémicos, n (%) Classificação, n (%) MedDRA Termo superior TEAEG ≥ 3DiscTEAEG ≥ 3Disc Todos os sujeitos com TEAE 73 (99) 52 (70) 20 (27) 140 (95) 84 (57) 33 (22 ) Doenças gastrointestinais Diarreia (excepto diarreia infecciosa)27(36)4(5)1(1)35 (24)3(2)1(1) Dores gastrointestinais e abdominais (excepto dor orofaríngea)14(19)009(6)1(1)0 Doenças sistémicas e reacções diversas no local de administração Fraqueza29(39)7 (9)1 (1)40 (27)6 (4)2 (1) Infecções e infestações Infecções do tracto respiratório superior19 (26)2 (3)020 (14)00 Perturbações neurológicas Neuropatia periférica a39 (53)12 (16)10 (14)56 (38)9 (6)9 (6)a Representa termos de alto nível.
A TEAE indica um evento adverso emergente.
G ≥ 3 indica a classificação de toxicidade ≥ 3; Disco indica a descontinuação de qualquer medicamento em estudo. A incidência global de reacções adversas medicamentosas emergentes com grau de toxicidade 3 ou superior foi 13% mais baixa nos doentes que receberam uma dose subcutânea do que no grupo intravenoso (57% versus 70%, respectivamente) e resultou na descontinuação do bortezomib a uma taxa 5% inferior à do grupo intravenoso (22% versus 27%). A incidência global de diarreia (24% no grupo subcutâneo contra 36% no grupo intravenoso), dor gastrointestinal e abdominal (6% no grupo subcutâneo contra 19% no grupo intravenoso), fragilidade (27% no grupo subcutâneo contra 39% no grupo intravenoso), infecções das vias respiratórias superiores (14% no grupo subcutâneo contra 26% no grupo intravenoso) e neuropatia periférica (não classificada de outra forma) (38% no grupo subcutâneo contra 53% no grupo intravenoso) foi 12-15% mais baixo no grupo subcutâneo do que no grupo intravenoso. Além disso, a incidência de neuropatia periférica com grau 3 ou superior de toxicidade foi 10% mais baixa no grupo subcutâneo (6% no grupo subcutâneo contra 16% no grupo sedado) e a taxa de descontinuação devido à neuropatia sensorial periférica foi 8% mais baixa no grupo subcutâneo do que no grupo sedado.
Reacções adversas locais, principalmente vermelhidão, foram relatadas em 6% dos doentes após administração subcutânea. Apenas 2 (1%) sujeitos reportaram reacções graves. Estas graves reacções locais incluíram um caso de prurido e um caso de eritema. Estas reacções raramente levaram a ajustamentos de dose e tudo se resolveu após 6 dias (mediana).
Retratamento de doentes com mieloma múltiplo recidivante
A tabela seguinte resume as reacções adversas ao bortezomib relatadas por pelo menos 10% dos doentes com mieloma múltiplo recidivado recuaram com bortezomib intravenoso (estudo MMY-2036).
Tabela 9: Incidência de reacções adversas ao bortezomib relatadas em ≥ 10% dos doentes (estudo MMY-2036)
Tratamento de Bortezomib (MMY-2036) Classe de toxicidade total 3 ≥4 Conjunto de análises: população de segurança, número 130 Número de indivíduos com reacções adversas aos medicamentos, n (%) 126 (97) Classificação de órgãos do sistema MedDRA Termo preferido Sangue e perturbações do sistema linfático Trombocitopenia 71 (55) 19 (15) 14 (11) Anemia 48 (37) 5 (4) 1 ( 1)Neutropenia23 (18)9 (7)0 Leucopenia20 (15)5 (4)0 Distúrbios do sistema gastrointestinal Diarreia45 (35)9 (7)0 Obstipação36 (28)00 Náusea14 (11)00 Distúrbios do sistema e reacções diversas no local de administração Febre31 (24)2 (2)0 Letargia29 (22)6 (5)0 Fadiga21 (16)00 Periférica edema15 (12)00 Infecção e infecção respiratória invasiva17 (13)3 (2)1 (1)Bronquite13 (10)1 (1)0 Doença neurológica Neuropatia periférica sensorial22 (17)4 (3)0 Neuropatia periférica13 (10)3 (2)0 Doença respiratória, torácica e mediastinal Tosse15 (12)1 (1)0 Dispneia14 (11)1 (1)0 Nota : As percentagens são calculadas utilizando como denominador o número de sujeitos em cada grupo.
Os eventos adversos são comunicados em conformidade com a versão 14.1 do MedDRA.
No estudo MMY-2036, para eventos adversos em que apenas o nível de gravidade foi relatado, o nível de gravidade foi refinado de acordo com o nível de toxicidade NCI CTCAE.
Os eventos adversos com níveis de toxicidade em falta foram contados de acordo com o nível 3.
Resumo dos ensaios clínicos em doentes com mieloma múltiplo recidivado tratados com co-administração de bortezomib
A tabela seguinte resume as reacções adversas comunicadas por pelo menos 10% dos doentes que recebem bortezomib em combinação com dexametasona (estudo MMXY-2045) ou bortezomib em combinação com lipossomas de polietilenoglicol doxorubicina (estudo DOXIL-MMY-3001) para o tratamento do mieloma múltiplo recidivado.
Tabela 10: Reacções adversas mais comuns (notificadas por pelo menos 10% dos doentes em qualquer um dos grupos de tratamento) que ocorrem durante o tratamento de acordo com a classe de toxicidade, classificação de órgãos do sistema, classificação terminológica preferida, conjunto de análises de segurança (estudo DOXIL-MMY-3001 e estudo MMY-2045)
Terapia combinada monoterapia bortezomib
Bortezomib + lipossomas de polietilenoglicol doxorubicina
Bortezomib + dexametasona combinada
n (%) nível ≥3 n (%) total
n (%) nível ≥3 n (%) total
n (%) Classe ≥3 n (%) Conjunto de análises: População de segurança 318 318 163 Sujeitos com reacções adversas aos medicamentos 301 (95) 314 (99) 154 (94) Classificação de órgãos sistémicos MedDRA
Termo preferido Desordens do sistema gastrointestinal Diarreia 124 (39)16 (5)145 (46)23 (7)51 (31)7 (4) Náusea 126 (40)3 (1)154 (48)8 (3)20 (12)1 (1) Obstipação 98 (31)2 (1)99 (31)3 (1)50 (31)9 (6) Vómito 69 (22)3 (1)101 (32 ) 13 (4)11 (7)2 (1)Mucosite oral 11 (3)1 (< 1)56 (18)7 (2)1 (1)0 Dor abdominal 24 (8)4 (1)34 (11)2 (1)11 (7)1 (1)Perturbações neurológicas Neuropatia periférica a143 (45)35 (11)133 (42)22 (7)79 (48)23 (14) Dor neuropática63 (20)14 (4)54 (17)9 (3)26 (16)4 (2) Dor de cabeça56 (18)059 (19)3 (1)9 (6)0 Anormalidades sensoriais31 (10)041 (13)1 (< 1)22 (13)2 (1) Tonturas26 (8)4 (1)32 (10)4 (1)14 (9)0 Perturbações sistémicas e administração de drogas Cansaço de várias reacções 88 (28)8 (3)115 (36)22 (7)37 (23)2 (1)febre 71 (22)4 (1)100 (31)4 (1)21 (13)4 (2)mal-estar 56 (18)12 (4)71 (22)19 (6)33 (20)2 (1)edema periférico 27 (8)1 (< 1)32 (10) 1 (< 1)43 (26)3 (2)Sangue e perturbações do sistema linfático Trombocitopenia 89 (28)53 (17)106 (33)76 (24)61 (37)28 (17)Neutropenia 71 (22)51 (16)114 (36)102 (32)12 (7)6 (4)Anemia 68 (21)30 (9)80 ( 25)29 (9)35 (21)16 (10)Infecções e infecções Herpes zoster29 (9)6 (2)34 (11)6 (2)16 (10)1 (1)Bronquite21 (7)3 (1)31 (10)1 (< 1)18 (11)1 (1)Infecções do tracto respiratório superior33 (10)3 (1)33 (10)2 (1)15 (9)3 (2) Dores musculoesqueléticas e de tecido conjuntivo Dores nas costas39 (12)6 (2)39 (12)4 (1)25 (15)2 (1)Dores nos membros48 (15)8 (3)34 (11)1 (< 1)16 (10)2 (1)Artralgia27 (8)5 (2)34 (11)1 (< 1)14 (9)1 (1)Perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais Tosse 38 (12)058 (18)026 (16)1 (1)Dispneia 28 (9)10 (3)34 (11)3 (1)13 (8)3 (2)Perturbações metabólicas e nutricionais Diminuição do apetite 50 (16)1 (< 1)83 (26)8 (3)9 (6)0 Pele e perturbações do tecido subcutâneo Rash 29 (9)3 (1)48 (15)2 (1)8 ( 5)0 Todos os tipos de perda de peso de rastreio12 (4)037 (12)03 (2)0 Distúrbios psiquiátricos insónias43 (14)2 (1)35 (11)018 (11)1 (1)
a Inclui os seguintes termos preferidos: neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, doença periférica dos neurónios motores, neuropatia sensorimotora periférica, polineuropatia. Nota: As percentagens são calculadas utilizando como denominador o número de sujeitos em cada grupo.
Os eventos adversos são comunicados em conformidade com a versão 14.1 do MedDRA.
No estudo MMY-2045, para eventos adversos em que apenas o nível de gravidade foi relatado, o nível de gravidade foi refinado de acordo com o nível de toxicidade NCI CTCAE.
Resumo das reacções adversas em ensaios clínicos em doentes com mieloma múltiplo não tratado
O quadro seguinte apresenta dados de segurança para bortezomib IV (1,3 mg/m2) em combinação com terapia de combinação MP [melphalan (9 mg/m2) e prednisona (60 mg/m2)] em 340 doentes não tratados com mieloma múltiplo num estudo prospectivo da fase III.
Quadro 11: Acontecimentos adversos relacionados com drogas no tratamento comunicados por ≥10% de pacientes em ensaios de bortezomib em combinação com terapia de combinação de MP
Bortezomib em combinação com MP Group
(n=340) Grupo MP
(n=337) MedDRA Classificação Sistemática dos Órgãos Classe de toxicidade total, n (%) Classe de toxicidade total, n (%) Termo preferencial n (%) 3 ≥ 4 n (%) 3 ≥ 4 Doenças hematológicas e do sistema linfático Trombocitopenia 164 (48) 60 (18) 57 (17) 140 (42) 48 (14) 39 (12) Neutropenia 160 (47) 101 (30)33 (10)143 (42)77 (23)42 (12)Anemia 109 (32)41 (12)4 (1)156 (46)61 (18)18 (5)Leucopenia 108 (32)64 (19)8 (2)93 (28)53 (16)11 (3)Linfocitopenia 78 (23)46 (14)17 (5) 51 (15)26 (8)7 (2)Perturbações gastrintestinais Náusea 134 (39)10 (3)070 (21)1 (<1)0 Diarreia 119 (35)19 (6)2 (1)20 (6)1 (<1)0 Vómito 87 (26)13 (4)041 (12)2 (1)0 Obstipação 77 (23)2 (1)014 (4)00 Superior Dor abdominal 34 (10)1 (<1)020 (6)00 Desordens neurológicas Neuropatia periférica 156 (46)42 (12)2 (1)4 (1)00 Dor neuropática 117 (34)27 (8)2 (1)1 (<1)00 Anormalidades sensoriais 42 (12)6 (2)04 (1)00 Desordens sistémicas e reacções diversas no local de administração Fadiga 85 ( 25)19 (6)2 (1)48 (14)4 (1)0 Fraqueza54 (16)18 (5)023 (7)3 (1)0 Febre53 (16)4 (1)019 (6)1 (<1)1 (<1)Infecções e infestações Herpes zoster39 (11)11 (3)09 (3)4 (1)0 Desordens metabólicas e nutricionais Perda de apetite64 (19)6 (2)019 (6)00 Desordens de pele e tecido subcutâneo Erupção cutânea38 (11)2 (1)07 (2)00 Desordens mentais Insónia35 (10)1 (<1)021 (6)00
Reactivação do vírus herpes zoster
Os médicos devem considerar dar profilaxia antiviral aos pacientes que utilizam bortezomib. Nos doentes com mieloma múltiplo não tratados inscritos no estudo de fase III, a reactivação do herpes zoster era mais comum no bortezomib combinado com o grupo MP em comparação com o grupo MP tratado (4% e 14%, respectivamente). No grupo de tratamento bortezomib combinado com MP, 26% dos pacientes receberam profilaxia antiviral e a incidência de herpes zoster foi de 17% nos pacientes que não receberam terapia antivirais profiláctica em comparação com 3% nos pacientes que receberam terapia antivirais profiláctica.
As reacções adversas que podem estar causalmente associadas ao bortezomib em pacientes não tratados com mieloma múltiplo que são candidatos a transplante de medula óssea que recebem bortezomib por via intravenosa (1,3 mg/m2) estão listadas na tabela abaixo. No estudo MMY-3003, 410 pacientes tratados com bortezomib em combinação com doxorubicina e dexametasona foram comparados com 411 pacientes tratados com vincristina, doxorubicina e dexametasona; no estudo IFM2005-01, 239 pacientes tratados com bortezomib em combinação com dexametasona apenas foram comparados com 239 pacientes tratados com vincristina, doxorubicina e dexametasona No estudo MMY-3010, 130 pacientes tratados com bortezomib em combinação com talidomida e dexametasona foram comparados com 126 pacientes tratados com talidomida e dexametasona. Para os três estudos acima mencionados (MMY3003, IFM2005-01 e MMY3010) que foram realizados no âmbito do transplante, as reacções adversas enumeradas no quadro abaixo limitavam-se à fase de indução.
Quadro 12: Incidência de reacções adversas a medicamentos ocorridas em tratamentos com uma incidência de ≥10% durante a fase de indução
Bortezomib Combinado Bortezomib Não Combinado (N=779) (N=776) MedDRA Classificação Sistemática de Órgãos Classe de Toxicidade Total, n (%) Classe de Toxicidade Total, n (%) Termo Preferido n (%)2 ≥ 3n (%)2 ≥ 3 Todos os sujeitos com reacções adversas715 (92) 679 (88) Perturbações Gastrointestinais Obstipação242 (31)89 (11)10 (1 ) 214 (28)67 (9)8 (1) Náusea215 (28)71 (9)22 (3)206 (27)77 (10)9 (1) Diarreia133 (17)29 (4)23 (3)110 (14)26 (3)6 (1) Vómito95 (12)30 (4)18 (2)87 (11)35 (5)6 (1) Perturbações neurológicas Neuropatia periférica 147 (19)53 (7)20 (3)54 (7)11 (1)4 (1) Anormalidades sensoriais 101 (13)24 (3)11 (1)80 (10)15 (2)2 (<1) Neuropatia sensorial periférica 101 (13)41 (5)19 (2)55 (7)13 (2)1 (<1) Dores de cabeça 64 (8)23 (3 ) 4 (1)76 (10)23 (3)1 (<1) Doença sistémica e reacções diversas no local de administração Fadiga158 (20)50 (6)21 (3)161 (21)68 (9)21 (3) Febre153 (20)56 (7)25 (3)159 (20)40 (5)36 (5) Letargia110 (14)33 (4)16 (2) 91 (12)33 (4)10 (1) Sangue e perturbações do sistema linfático Trombocitopenia 239 (31)54 (7)63 (8)171 (22)27 (3)27 (3) Anemia 211 (27)95 (12)55 (7)222 (29)108 (14)77 (10) Leucopenia 196 (25)51 (7)109 (14) 206 (27)53 (7)120 (15) Infecções e infestações Herpes zoster 86 (11)50 (6)24 (3)18 (2)9 (1)5 (1) Desordens metabólicas e nutricionais Hiperglicemia 122 (16)46 (6)26 (3)138 (18)46 (6)31 (4) Hiponatremia 100 (13)2 (<1)29 (4)82 ( 11)6 (1)12 (2) Psiquiatria Insónia 96 (12)32 (4)6 (1)82 (11)30 (4)6 (1) Nota: O número de sujeitos em cada grupo foi utilizado como denominador para calcular a percentagem para cada grupo. Incidência calculada como o número de sujeitos que sofreram pelo menos uma reacção adversa, e não o número de eventos.
Os eventos adversos são comunicados em conformidade com a versão 13.1 do MedDRA.
Reacções adversas em doentes chineses
Este estudo em doentes não tratados com mieloma múltiplo registou 41 doentes chineses, 20 dos quais foram aleatorizados para o bortezomib combinado com o braço de tratamento MP e 21 para o braço de tratamento MP. O quadro abaixo lista os eventos adversos relacionados com drogas que ocorreram em doentes chineses durante o tratamento.
Quadro 13: Acontecimentos adversos relacionados com drogas em doentes chineses em tratamento
Grupo MP Bortezomib em combinação com o grupo MP MedDRA classificação de órgãos de pacientes chineses
n=21 No geral
n=337 doentes chineses
n=20 no total
n=340 Número total de sujeitos com eventos adversos no tratamento n (%) 21 (100) 326 (97) 20 (100) 338 (99) Sangue e doenças do sistema linfático 18 (86) 259 (77) 20 (100) 279 (82) Doenças dos órgãos cardíacos 3 (14) 48 (14) 3 (15) 59 (17) Várias doenças genéticas congénitas, familiares 0001(<1)Doenças do ouvido e do vago 018(5)038(11)Doenças do sistema endócrino 02(1)1(5)10(3)Doenças dos órgãos oculares 028(8)1(5)73(21)Doenças do sistema gastrointestinal 9(43)185(55)18(90)262(77)Doenças sistêmicas e reacções diversas no local de administração 8(38)199(59) 16(80)239(70)Doenças do sistema hepatobiliar2(10)27(8)5(25)31(9)Doenças do sistema imunitário1(5)6(2)05(1)Doenças infecciosas e invasivas10(48)182(54)13(65)234(69)Vários tipos de lesões, intoxicações e complicações cirúrgicas040(12)040(12)Vários tipos de testes2(10)21 (6)1(5)32(9)Perturbações metabólicas e nutricionais6(29)124(37)10(50)159(47)Vários distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo5(24)151(45)7(35)172(51)Tumores benignos, malignos e de natureza desconhecida (incluindo císticos e polipoides)04(1)07(2)Vários distúrbios neurológicos4(19) 122(36)13(65)253(74)Psiquiatria 4(19)76(23)0112(33)Doenças do sistema renal e urinário 4(19)62(18)2(10)54(16)Doenças do sistema reprodutivo e do peito 1(5)15(4)1(5)21(6)Doenças do sistema respiratório, tórax e mediastino 5(24)123(36)8(40) 133(39)Doenças da pele e tecidos subcutâneos1(5)80(24)8(40)140(41)Operações cirúrgicas e médicas diversas03(1)07(2)Doenças dos vasos sanguíneos e dos vasos linfáticos1(5)69(20)6(30)112(33)
Resumo das reacções adversas em ensaios clínicos em doentes com linfoma sarcóide recidea
Num estudo clínico de fase II (M34103-053) a segurança do bortezomib na dose recomendada de 1,3 mg/m2 foi avaliada em 155 pacientes com linfoma sarcoide recidivante. A segurança geral do bortezomib em pacientes com linfoma sarcóide foi semelhante à observada em pacientes com mieloma múltiplo. As diferenças notáveis nos dois grupos de doentes acima descritos foram que os doentes com mieloma múltiplo referiram níveis mais elevados de trombocitopenia, neutropenia, anemia, náuseas, vómitos e febre do que os doentes com linfoma sarcóide, enquanto que os doentes com linfoma sarcóide referiram níveis mais elevados de neuropatia periférica, erupção cutânea e prurido do que os doentes com mieloma múltiplo.
Resumo dos ensaios clínicos em doentes com linfoma sarcóide não tratado
O quadro 14 descreve os dados de segurança de um estudo prospectivo randomizado no qual 240 pacientes não tratados com linfoma sarcóide receberam bortezomib por via intravenosa (1,3 mg/m2) em combinação com rituximab (375 mg/m2), ciclofosfamida (750 mg/m2), doxorubicina (50 mg/m2) e prednisona (100 mg/m2) (VcR-CAP ) terapia de combinação.
A incidência de eventos de hemorragia de grau ≥3 foi semelhante em ambos os grupos (4 no grupo VcR-CAP e 3 no grupo R-CHOP). todos os eventos de hemorragia de grau ≥3 no grupo VcR-CAP foram resolvidos sem sequelas.
As infecções foram comunicadas por 31% dos pacientes do grupo VcR-CAP e 23% dos pacientes do grupo R-CHOP. Foram relatados eventos infecciosos respiratórios e pulmonares em ambos os grupos, sendo o principal termo preferido a pneumonia infecciosa (8% no grupo VcR-CAP e 5% no grupo R-CHOP).
A incidência da reactivação do herpes zoster foi de 4,6% e 0,8% nos grupos VcR-CAP e R-CHOP, respectivamente. O uso da terapia profiláctica antiviral foi mandatado na versão revista do protocolo do estudo.
Tabela 14: Reacções adversas mais frequentemente relatadas (≥4%) grau 3 e ≥4 no estudo do condiloma comparando VcR-CAP e R-CHOP (estudo LYM-3002, N=482)
VcR-CAP
n=240R-CHOP
n=242 Classificação de órgãos sistémicos
Total de termos preferidos
n(%) Grau 3 de toxicidade
n(%) ≥ toxicidade de grau 4
n(%) Total
n(%) Grau 3 de toxicidade
n(%) ≥ toxicidade de grau 4
n (%) Sangue e perturbações do sistema linfático Neutropenia 209 (87)32 (13)168 (70)172 (71)31 (13)125 (52) Leucopenia 116 (48)34 (14)69 (29)87 (36)39 (16)27 (11) Anemia 106 (44)27 (11)4 (2)71 (29) 23 (10)4 (2)Trombocitopenia 172 (72)59 (25)76 (32)42 (17)9 (4)3 (1)Febrile neutropenia 41 (17)24 (10)12 (5)33 (14)17 (7)15 (6)Linfocitopenia 68 (28)25 (10)36 (15)28 (12)15 (6)2 (1)Perturbações neurológicas diversas Neuropatia sensorial periférica53 (22)11 (5)1 (< 1)45 (19)6 (3)0 Neuropatia periférica18 (8)4 (2)018 (7)2 (1)0 Hiperalgesia14 (6)3 (1)013 (5)00 Confusão sensorial14 (6)2 (1)011 (5)00 Neuralgia25 (10)9 (4) 01 (< 1)00 Doença sistémica e reacções diversas no local de administração Fadiga43 (18)11 (5)1 (< 1)38 (16)5 (2)0 Febre48 (20)7 (3)023 (10)5 (2)0 Letargia29 (12)4 (2)1 (< 1)18 (7)1 (< 1)0 Edema periférico16 (7)1 (< 1)013 (5)00 Perturbações gastrointestinais Náusea54 (23)1 (< 1)028 (12)00 Obstipação42 (18)1 (< 1)022 (9)2 (1)0 Mucosite oral20 (8)2 (1)019 (8)011 (< 1)Diarreia59 (25)11 (5)011 (5)3 (1)1 (< 1)Vómito 24 (10)1 (< 1)08 (3)00 Distensão abdominal13 (5)004 (2)00 Doenças infecciosas e invasivas Pneumonia infecciosa20 (8)8 (3)5 (2)11 (5)5 (2)3 (1)Doenças da pele e do tecido subcutâneo Alopecia31 (13)1 (< 1)1 (< 1)33 (14)4 (2)0 Doenças metabólicas e nutricionais Hiperglicemia10 (4)1 (< 1)017 (7)10 (4)0 Diminuição do apetite36 (15)2 (1)015 (6)1 (< 1)0 Hipocalemia11 (5)3 (1)1 (< 1)6 (2)1 (< 1)0 Desordens vasculares e linfáticas Hipertensão15 (6)1 (< 1)03 (1)00 Desordens psiquiátricas Insónia 16 (7)1 (< 1)08 (3)00 Nota: R-CHOP = Rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisona; VcR-CAP = Vanco, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina e prednisona.
Experiência pós-comercialização
As reacções adversas aos medicamentos que não foram relatadas nos ensaios clínicos acima mencionados mas que foram clinicamente significativas estão listadas no Quadro 15.
A incidência das seguintes reacções adversas baseia-se na experiência global pós-comercialização com bortezomib. As reacções adversas foram classificadas de acordo com a frequência de ocorrência como: muito comuns (≥1/10); comuns (≥1/100 e <1/10); ocasionais (≥1/1000 e <1/100); raras (≥1/10.000 e <1/1000); e muito raras (<1/10.000, incluindo casos isolados).
Os seguintes dados de reacções adversas notificados espontaneamente não avaliam com precisão as taxas de incidência derivadas em ensaios clínicos e estudos epidemiológicos. Não representa as verdadeiras taxas de incidência demonstradas em ensaios clínicos ou estudos epidemiológicos.
Tabela 15: Relatórios de reacções adversas pós-comercialização
Doenças do sangue e do sistema linfático Rara coagulação intravascular difusa Microangiopatia trombótica muito rara Perturbações dos órgãos cardíacos Raro bloqueio atrioventricular completo, tamponamento pericárdico Perturbações do ouvido e do vago Rara surdez bilateral Perturbações dos órgãos oculares Raro herpes ocular, neuropatia óptica, cegueira Rara blefarocitose/eyelidite Perturbações do sistema gastrointestinal Rara colite isquémica, pancreatite aguda Obstrução intestinal ocasional Infecção e infestação Rara herpes meningoencefalite, choque séptico muito raro progressiva leucoencefalopatia multifocal* perturbações raras do sistema imunitário angioedema reacções alérgicas de início rápido muito raras perturbações neurológicas encefalopatias raras, neuropatia autonómica, síndrome da encefalopatia posterior reversível perturbações respiratórias, torácicas e mediastinais raras doenças pulmonares infiltrativas difusas agudas, hipertensão pulmonar perturbações cutâneas e do tecido subcutâneo muito raras Stevens-Johnson síndrome e necrólise epidérmica tóxica rara leucocitose neutrofílica aguda febril (síndrome de Sweet)* caso muito raro de paciente infectado com o vírus John Cunningham (JC) durante o tratamento com bortezomib, resultando em leucomalácia cerebral multifocal progressiva e morte, cuja causa não é clara. [Contra-indicado].
Contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao bortezomib, boro ou manitol.
Precauções]
Deve ser utilizado sob a supervisão de um médico experiente no uso de drogas antineoplásicas e um hemograma completo (CBC) deve ser controlado frequentemente durante a utilização deste produto. Este produto é um medicamento antineoplástico e deve ser preparado com cuidado e luvas para evitar o contacto com a pele.
Foram relatados casos de morte devido à administração inadvertida de bortezomibe por via intratecal. Por este motivo, só deve ser utilizado para administração intravenosa e subcutânea e a injecção intratecal é estritamente proibida.
Globalmente, o perfil de segurança da monoterapia com bortezomib é semelhante ao observado com regimes de tratamento que combinam melfalan e prednisona.
Neuropatia periférica
O tratamento com este produto pode resultar em neuropatia periférica (PN), afectando principalmente os nervos sensoriais, mas também tem sido relatada neuropatia motora grave com ou sem neuropatia sensorial periférica.
Os pacientes que tenham tido sintomas de neuropatia periférica (dormência, dor ou sensação de ardor nos pés ou nas mãos) ou sinais de neuropatia periférica podem experimentar um aumento dos sintomas de neuropatia (incluindo grau ≥3) durante o tratamento com este produto. Recomenda-se a monitorização desses pacientes para sintomas de neuropatia, tais como sensação de ardor, hipersensibilidade sensorial, hiperalgesia, sensação anormal, desconforto, dor ou fraqueza neuropática. Num ensaio de fase III comparando bortezomib intravenoso versus subcutâneo, a incidência de eventos de neuropatia periférica de grau 2 e superior foi de 24% no grupo subcutâneo e 41% no grupo intravenoso (p=0,0124). A incidência de neuropatia periférica de grau 3 e superior foi de 6% no grupo subcutâneo em comparação com 16% no grupo intravenoso (p=0,0264) (Quadro 8). Portanto, com base em taxas de resposta comparáveis entre os grupos intravenoso e subcutâneo, iniciar o tratamento com administração subcutânea pode beneficiar pacientes com neuropatia periférica pré-existente ou com elevado risco de neuropatia periférica.
Se os pacientes desenvolverem uma neuropatia periférica nova ou pior, pode ser necessário ajustar a dose, regime de tratamento ou via de administração à administração subcutânea. Num ensaio de fase III de monoterapia com bortezomib versus dexametasona para mieloma múltiplo, 51% dos doentes com neuropatia periférica de grau 2 e superior referiram melhoria ou desaparecimento da neuropatia periférica com ajustamento da dose. Num ensaio da fase II no mieloma múltiplo, 73% dos doentes que se retiraram devido a neuropatia de grau 2 ou que tinham neuropatia periférica de grau 3 ou superior referiram uma melhoria ou desaparecimento da neuropatia periférica. A regressão a longo prazo da neuropatia periférica não tem sido estudada no linfoma celular definido.
Hipotensão
Nas fases II e III dos ensaios de monoterapia para mieloma múltiplo, a incidência de hipotensão (vertical ou postural e hipotensão não especificada) foi de 11 a 12%. Este fenómeno foi observado ao longo de todo o curso do tratamento. Aconselha-se cautela nos doentes com histórico de síncope, que estejam a tomar medicamentos que possam causar hipotensão, ou que estejam desidratados. A hipotensão vertical ou postural pode ser tratada por ajuste de medicação anti-hipertensiva, reidratação ou uso de corticosteróides salinos e/ou medicamentos simpaticomiméticos.
Doença cardíaca
Foram relatados relatos de insuficiência cardíaca congestiva aguda ou agravamento, e/ou redução da fracção de ejecção ventricular esquerda, incluindo em doentes sem risco de redução da fracção de ejecção ventricular esquerda ou com um factor de risco muito baixo. Os doentes em risco ou com doenças cardíacas devem ser acompanhados de perto. Num ensaio fase III de monoterapia para mieloma múltiplo, a incidência de doença cardíaca súbita foi de 15% no grupo bortezomib e de 13% no grupo dexametasona. A incidência de insuficiência cardíaca (edema pulmonar agudo, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, choque cardiogénico, edema pulmonar) foi semelhante em ambos os grupos, a 5% e 4% respectivamente. Ocorreram casos isolados de prolongamento do intervalo QT, mas não foi estabelecida qualquer relação causal.
Eventos adversos no fígado
Tem havido relatos raros de insuficiência hepática aguda em pacientes que tomam múltiplos outros medicamentos concomitantes e em pacientes com doença subjacente grave. Outros acontecimentos adversos hepáticos incluem enzimas hepáticas elevadas, hiperbilirrubinemia e hepatite. Estas alterações podem ser reversíveis com a descontinuação deste produto. Existe informação limitada sobre a re-administração a estes pacientes.
Doença pulmonar
Foram relatadas nos doentes doenças pulmonares agudas infiltrativas de etiologia desconhecida, tais como pneumonia não infecciosa, pneumonia intersticial, infiltrados pulmonares e síndrome da angústia respiratória aguda (SDRA). Alguns dos eventos acima mencionados foram fatais. O Japão tem uma elevada taxa de relatórios para os eventos acima mencionados. Os doentes com sintomas novos ou agravados de doença pulmonar devem ser diagnosticados rapidamente e tratados prontamente.
Num ensaio clínico, 2 pacientes com leucemia mielóide aguda recaída morreram de SDRA que ocorreu durante a fase inicial do tratamento com infusão contínua de citarabina em doses elevadas (2 g/m2 por dia) combinada com eritromicina e bortezomibe.
A hipertensão pulmonar associada ao bortezomib foi relatada em doentes sem insuficiência cardíaca esquerda associada ou doença pulmonar grave. O desenvolvimento de doenças cardiopulmonares novas ou exacerbadas deve levar a uma avaliação diagnóstica completa.
Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES)
PRES foi relatado em pacientes tratados com bortezomib. PRES é um distúrbio neurológico raro e reversível que se pode manifestar como convulsões, hipertensão, dor de cabeça, letargia, confusão, cegueira, e outros distúrbios visuais e neurológicos. A imagem do cérebro, de preferência a ressonância magnética, pode ser utilizada para confirmar o diagnóstico. O produto deve ser descontinuado em pacientes que se apresentem com PRES. A segurança de reiniciar o tratamento com este produto em pacientes com histórico de PRES não é conhecida.
Investigações laboratoriais
A contagem completa do sangue deve ser acompanhada de perto durante o tratamento com este produto.
Trombocitopenia/neutropenia
Este produto pode causar trombocitopenia e neutropenia, com as plaquetas geralmente caindo ao mínimo no 11º dia de cada curso de tratamento e voltando aos níveis de base no início do próximo curso de tratamento. Este padrão cíclico de redução e recuperação da contagem de plaquetas foi consistente em estudos de mieloma múltiplo e linfoma de células fixadas, e trombocitopenia e neutropenia cumulativas não foram observadas em nenhum dos regimes de dosagem. A contagem das plaquetas deve ser controlada antes de cada dose. O tratamento deve ser interrompido quando a contagem de plaquetas <25,000/µL. Foi relatada hemorragia gastrointestinal ou intracerebral associada a bortezomibe, devendo ser consideradas transfusões de sangue e terapia de apoio em tais pacientes. Num estudo de bortezomib versus dexametasona como monoterapia para o mieloma múltiplo, a contagem média de plaquetas estava a um mínimo de aproximadamente 40% da linha de base. A gravidade da trombocitopenia em relação à contagem de plaquetas pré-tratamento é mostrada no Quadro 16. a incidência de eventos hemorrágicos significativos (grau ≥3) foi semelhante nos grupos dexametasona e bortezomib a 5% e 4% respectivamente.
Quadro 16: Severidade da trombocitopenia em relação à contagem de plaquetas pré-tratamento num ensaio fase III de bortezomibe versus dexametasona
Contagem de plaquetas no pré-tratamento* Número de pacientes (N=331)** Número de pacientes com contagem de plaquetas <10,000/µL (%) Número de pacientes com contagem de plaquetas 10,000/µL a 25,000/µL (%) ≥75,000/µL 3098 (3%) 36 (12%) ≥50,000/µL ~<75,000/µL 142 (14% )11 (79%)≥10,000/µL ~<50,000/µL71 (14%)5 (71%)* Uma contagem de plaquetas de 50,000/µL é um requisito de elegibilidade para este teste
**1 doente com dados de base em falta Um estudo de bortezomib em combinação com rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina e prednisona (VcR-CAP) em doentes com linfoma sarcóide anteriormente não tratados mostrou uma incidência de 32% de eventos adversos de grau ≥4 trombocitopenia no grupo VcR-CAP em comparação com rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina A incidência de eventos adversos sangrentos de grau ≥3 nos grupos VcR-CAP e R-CHOP foi de 1,7% (4 pacientes) e 1,2% (3 pacientes), respectivamente.
Não houve mortes devido a eventos de hemorragia em nenhum dos grupos. não houve eventos de hemorragia do sistema nervoso central (SNC) no grupo VcR-CAP e um evento de hemorragia do SNC no grupo R-CHOP. foram realizadas transfusões de plaquetas em 23% e 3% dos pacientes nos grupos VcR-CAP e R-CHOP, respectivamente.
A incidência de neutropenia de grau ≥4 foi de 70% e 52% nos grupos VcR-CAP e R-CHOP, respectivamente, e a incidência de neutropenia febril de grau ≥4 foi de 5% e 6% nos grupos VcR-CAP e R-CHOP, respectivamente. Setenta e oito e 61% dos pacientes dos dois grupos receberam tratamento de apoio com factores estimulantes da colónia, respectivamente.
Acontecimentos adversos gastrintestinais
O tratamento com este produto pode causar náuseas, diarreia, obstipação e vómitos, necessitando por vezes de tratamento com antieméticos e agentes antidiarreicos. Se o paciente estiver desidratado, os fluidos e electrólitos devem ser substituídos. Os pacientes devem ser aconselhados a tomar medidas apropriadas para evitar a desidratação, pois podem sofrer vómitos e/ou diarreia como resultado do tratamento com este produto. Os pacientes devem ser aconselhados a consultar o seu médico se sentirem vertigens, dor de cabeça ligeira ou coma.
Síndrome de lise tumoral
Como este produto é citotóxico e mata células malignas rapidamente, podem surgir complicações da síndrome de lise tumoral. Os doentes com uma elevada carga tumoral antes do tratamento correm o risco de síndrome de lise tumoral e devem ser acompanhados de perto e tomadas as devidas precauções.
Pacientes com deficiência hepática
Este produto é metabolizado por enzimas hepáticas e a exposição é aumentada em doentes com deficiência hepática moderada a grave. Tais pacientes devem ser tratados com uma dose inicial mais baixa e devem ser monitorizados de perto quanto à toxicidade.
Efeitos sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas
Este produto pode causar fadiga, tonturas, vertigens, vertigens ou visão turva. A condução e operação de máquinas não é recomendada em doentes com estes sintomas.
Manter fora do alcance das crianças.
Para Mulheres Grávidas e Lactantes
Utilização em mulheres grávidas
As mulheres em idade fértil devem evitar a concepção durante o tratamento com este produto.
Estudos pré-clínicos de toxicologia mostraram que o bortezomib na dose de teste mais elevada de 0,075mg/kg (0,5mg/m2) em ratos e 0,05mg/kg (0,6mg/m2) em coelhos durante a organogénese não produziu malformações. Estas doses eram aproximadamente metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 (com base na área de superfície corporal).
As coelhas grávidas administradas 0,05 mg/kg (0,6 mg/m2) durante a organogénese mostraram abortos significativos e redução da viabilidade fetal. O peso corporal das ninhadas viáveis foi significativamente reduzido. A dose acima é aproximadamente metade da dose clínica de 1,3 mg/m2 (com base na área de superfície corporal).
O Bortezomib não foi estudado para determinar se atravessa a barreira placentária. Não foram realizados estudos formais adequados em mulheres grávidas. Se este produto for utilizado durante a gravidez ou se a concepção ocorrer durante o tratamento, as mulheres grávidas devem ser informadas dos possíveis perigos para o feto.
Durante o tratamento com este produto, os pacientes são aconselhados a utilizar contraceptivos eficazes e a evitar amamentar.
Utilização em mulheres que amamentam
Não se sabe se o bortezomib é segregado através do leite humano. Tendo em conta o facto de muitos medicamentos serem segregados através do leite humano e os efeitos adversos potencialmente graves que podem resultar da alimentação de uma criança com leite contendo este produto, as mulheres que amamentam devem ser aconselhadas a não amamentar durante o tratamento com este produto.
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia deste produto no tratamento do mieloma múltiplo e do linfoma laparoscópico não foram estabelecidas em doentes pediátricos.
Uso geriátrico]
Dos 669 pacientes do estudo do mieloma múltiplo recaído, 245 (37%) tinham ≥65 anos de idade: 125 (38%) no grupo bortezomib e 120 (36%) no grupo dexametasona. O tempo médio de progressão da doença e a duração média da remissão foram mais longos no grupo bortezomib do que no grupo dexametasona (tempo médio de progressão da doença: 5,5 versus 4,3 meses, duração média da remissão: 8,0 versus 4,9 meses) para os doentes ≥65 anos de idade. A remissão (CR+PR) ocorreu em 40% (n=46) dos pacientes avaliáveis com idade de ≥65 anos no grupo bortezomib em comparação com 18% (n=21) no grupo dexametasona. A incidência de eventos adversos de grau 3 e 4 nos doentes ≤50, 51-64 e ≥65 anos de idade no grupo bortezomib foi de 64%, 78% e 75%, respectivamente.
Entre os doentes tratados com bortezomib, não houve diferença geral na segurança e eficácia entre doentes ≥65 anos de idade e doentes mais novos; contudo, não se pode excluir que alguns doentes mais velhos com mieloma múltiplo e linfoma sarcóide fossem mais sensíveis ao bortezomib.
[Interacções medicamentosas].
Estudos in vitro e animais ex vivo mostraram que o bortezomib é um fraco inibidor das enzimas citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Uma vez que o CYP2D6 tem um efeito limitado no metabolismo do bortezomib (7%), pode esperar-se que o fenótipo de metabolização lenta CYP2D6 não afecte a distribuição global do bortezomib.
Num estudo de interacção medicamentosa avaliando o efeito do cetoconazol (um potente inibidor do CYP3A4) na farmacocinética do bortezomib, os dados de 12 pacientes resultaram num aumento médio de 35% na AUC do bortezomib. Por conseguinte, os pacientes devem ser acompanhados de perto quando o bortezomib é combinado com inibidores de CYP3A4 (por exemplo, cetoconazol, ritonavir).
Num estudo de interacção medicamentosa avaliando o efeito do omeprazol (um potente inibidor do CYP2C19) na farmacocinética do bortezomib, os resultados dos dados de 17 pacientes não mostraram qualquer efeito significativo na farmacocinética do bortezomib.
Num ensaio de interacção medicamentosa avaliando o efeito da rifampicina (um forte indutor de CYP3A4) na farmacocinética do bortezomib, os dados de 6 pacientes mostraram uma redução média de 45% na AUC do bortezomib. Os indutores de CYP3A4 tais como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e hipericão não são recomendados para combinação com indutores fortes de CYP3A4, uma vez que a sua eficácia pode ser reduzida. O efeito do CYP3A4 dexametasona indutor fraco foi também avaliado neste ensaio de interacção medicamentosa e os dados de 7 pacientes não mostraram qualquer efeito significativo na farmacocinética do bortezomib.
Num estudo de interacção medicamentosa que avaliou o efeito da terapia combinada de melphalan e prednisone no bortezomibe, dados de 21 pacientes mostraram um aumento médio de 17% na AUC do bortezomibe. Este resultado não foi considerado clinicamente relevante.
Em ensaios clínicos, foram relatadas hipoglicémias e hiperglicémias em doentes diabéticos, na sequência de agentes hipoglicémicos orais. Ao tratar com este produto, os níveis de glicose no sangue dos pacientes que tomam agentes antidiabéticos orais devem ser acompanhados de perto e deve ter-se o cuidado de regular a dose do agente antidiabético.
Aconselhar os pacientes a serem cautelosos ao combinar medicamentos que podem causar neuropatia periférica (por exemplo amiodarona, antivirais, isoniazida, furantoína ou estatinas) e medicamentos que causam uma diminuição da pressão sanguínea.
[Overdose de drogas].
Estudos farmacológicos de segurança cardiovascular em macacos e cães mostraram que doses intravenosas (aproximadamente 2 a 3 vezes a dose clinicamente recomendada em mg/m2) estão associadas ao aumento da frequência cardíaca, diminuição da contratilidade, hipotensão e morte. A contratilidade cardíaca reduzida e a hipotensão podem ser tratadas com agentes inotrópicos ou anti-hipertensivos positivos. Foi observado um ligeiro aumento no intervalo QT após a administração de doses letais a cães. Em macacos administrados a 3,0 mg/m2 ou mais (aproximadamente o dobro da dose clinicamente recomendada), a hipotensão desenvolveu-se 1 hora após a dosagem e a morte ocorreu 12-14 horas após a dosagem.
Foram relatados episódios agudos de hipotensão sintomática ou trombocitopenia associada em doentes que foram doseados em doses superiores a 2 vezes a dose recomendada, e pode ocorrer uma regressão letal.
Não há antídoto específico para uma overdose deste produto. No caso de uma overdose, os doentes devem ser monitorizados quanto a sinais vitais e deve ser administrada terapia de apoio para manter a pressão arterial (por exemplo, re-hidratação, agentes anti-hipertensivos e/ou agentes inotrópicos positivos) e a temperatura corporal.
[Ensaios clínicos].
Estudos clínicos de mieloma múltiplo recidivante ou refractário após receber pelo menos dois tratamentos
Foi realizado um estudo clínico aberto, de braço único e multicêntrico (M34100-025) para avaliar a segurança e eficácia deste produto em 202 pacientes que tinham recebido pelo menos dois tratamentos anteriores e que tinham sido recentemente considerados como tendo uma doença progressiva. O número médio dos tratamentos anteriores foi 6. O Quadro 17 resume a informação básica e as características da doença dos pacientes no momento da inscrição.
O produto foi administrado por via intravenosa na dose de 1,3 mg/m2 duas vezes por semana e foi descontinuado durante 10 dias após 2 semanas de injecção contínua (ou seja, 21 dias para 1 curso) para um máximo de 8 cursos. A dose foi ajustada no estudo para ter em conta a toxicidade. Os pacientes que demonstraram eficácia no tratamento com este produto foram autorizados a continuar no ensaio de continuação.
Quadro 17: Resumo da população de doentes e características da doença*
Número de casos = 202 Idade média das características do doente (variação) 59 (34, 84) Sexo: masculino / feminino 60% / 40% Etnia: caucasiano / preto / outros 81% / 10% / 8% Pontuação do estado físico Carlsbad ≤7020% Hemoglobina <100g/L 44% Contagem de plaquetas <75 x 109/L 21% Características da doença Tipo de mieloma múltiplo (%) IgG / IgA / cadeia ligeira60%/24%/14% Mediana β2-microglobulina (mg/L)3,5 Mediana de eliminação de creatinina (ml/min)73,9 Citogenética anormal35% Cromossoma 13 eliminação15% Mediana de duração desde o diagnóstico de mieloma múltiplo (anos)4,0 Tratamento anteriorAny steroid e.g. dexametasona, VAD99% Qualquer agente alquilante, por exemplo mercaptopurina, VBMCP92% Qualquer antraciclina, por exemplo VAD, mitoxantrone81% Qualquer tratamento com talidomida83% Recebeu pelo menos dois dos acima98% Recebeu pelo menos três dos acima92% Recebeu os quatro acima66% Qualquer transplante de células estaminais/outro tratamento de dose elevada64% Participou num ensaio ou outro tipo de tratamento44%* Baseado em Número de pacientes com dados sobre as condições subjacentes. A eficácia da monoterapia com este produto é mostrada no Quadro 18. A taxa de remissão para este produto foi determinada por um comité de revisão independente com base nos critérios publicados por Bladé et al. A remissão completa requereu menos de 5% de células plasmáticas na medula óssea, uma redução de 100% na proteína M e um teste de electroforese de imunofixação negativo (IF-). As taxas de remissão determinadas utilizando os critérios SWOG são também apresentadas no Quadro 18. A remissão SWOG requereu uma redução de ≥75% na proteína M sérica e/ou uma redução de ≥90% na proteína M urinária. A eficácia foi avaliada em 188 pacientes. 9 pacientes não puderam ser avaliados quanto à eficácia devido a doença não mensurável. 5 pacientes foram excluídos da avaliação da eficácia devido a um baixo número de tratamentos prévios.
Noventa e oito por cento dos doentes receberam a dose inicial de 1,3 mg/m2 administrada por via intravenosa. Destes pacientes, 28% mantiveram esta dose durante todo o ensaio e 33% reduziram a dose ao longo do ensaio. 63% dos pacientes mantiveram pelo menos uma dose ao longo do estudo. Normalmente, após a confirmação da remissão completa, os pacientes continuaram a receber mais 2 cursos de tratamento com este produto. A média dos regimes de dosagem era de 6.
O tempo médio para o início da acção foi de 38 dias (intervalo 30-127 dias).
O tempo médio de sobrevivência para todos os pacientes foi de 16 meses (intervalo de 1 a 18 meses).
Quadro 18: Resumo dos resultados da doença
Análise da eficácia (monoterapia com este produto) N=188N (%) (95% CI) Taxa de remissão global (Bladé) (CR+PR) 52 (27,7%) (21, 35) Remissão completa (CR) 15 (2,7%) (1, 6) Remissão parcial (PR) 247 (25%) (19, 32) Remissão clínica (SWOG) 333 (17,6%) (12 24) Kaplan-Meier estima a duração média da remissão (95% CI) 365 dias (224, NE) 1 Remissão completa: requer menos de 5% de plasmócitos na medula óssea, 100% de redução na proteína M e teste de electroforese de imunofixação negativa (IF-).
2 Remissão parcial: requer ≥90% de redução da proteína M do soro e/ou ≥90% de redução da proteína M urinária medida duas vezes num período mínimo de 6 semanas; doença estável do cálcio e dos ossos.
3 Remissão clínica (SWOG): ≥75% de redução na proteína M do soro e/ou ≥90% de redução na proteína M urinária, medida pelo menos duas vezes em 6 semanas; doença estável do cálcio e dos ossos.
Neste estudo, a taxa de remissão para este produto foi independente do número e do tipo de tratamento alguma vez recebido. A possibilidade de taxas de remissão reduzidas existia em doentes com >50% de células plasmáticas na medula óssea ou com anomalias citogenéticas. Observou-se que o produto era eficaz em pacientes com anomalias cromossómicas do cromossoma 13 no ensaio.
Num estudo de relação dose-efeito (M34100-24) em 54 doentes com mieloma múltiplo, este produto foi injectado a 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 por injecção duas vezes por semana durante 2 semanas com 1 semana de descontinuação. Foi observada uma remissão completa em ambas as doses, com taxas globais de remissão (CR+PR) de 30% (8/27) e 38% (10/26), respectivamente.
Estudo clínico aleatório e aberto do mieloma múltiplo recidivado após receber pelo menos um ou mais tratamentos
A melhoria no tempo para a progressão da doença (TTP) foi comparada com a alta dose de dexametasona num ensaio clínico internacional, prospectivo, aleatório (1:1), estratificado e aberto de fase III [M34101-039 (APEX)], que incluiu 669 doentes com mieloma múltiplo progressivo que tinham recebido um a três tratamentos anteriores. Os pacientes refractários a altas doses de dexametasona e aqueles com neuropatia periférica de grau 2 e superior ou contagem de plaquetas <50,000/µL na linha de base não eram elegíveis para o ensaio. Um total de 627 pacientes foram avaliados quanto à sua eficácia.
Os factores de estratificação incluíram o tipo de tratamento recebido (1 vs. mais de 1), o tempo entre o tratamento anterior e a progressão da doença (progressão da doença durante ou dentro de 6 meses após a cessação do último tratamento vs. recaída após 6 meses do último tratamento) e o rastreio β2 – níveis de microglobulina (≤2.5 mg/L vs. >2.5 mg/L).
Os valores de base e as características da doença dos pacientes na linha de base são apresentados no Quadro 19.
Quadro 19: Valores de base e características da doença dos pacientes na linha de base no ensaio da fase III
Características do paciente
Este produto
N=333 Dexametasona
N=336 Idade média (variação) 62,0 (33, 84) 61,0 (27, 86) Sexo: masculino / feminino 56% / 44% 60% / 40% Raça: caucasiano / preto / outros 90% / 6% / 4% 88% / 7% / 5% Pontuação de estado físico Carlson ≤ 7013% 17% Hemoglobina & lt;100g/L 32% 28% Contagem de plaquetas & lt;75×109/L6%4%Características da doençaTipo de mieloma (%): IgG / IgA / cadeia leve60% / 23% / 12%59% / 24% / 13%Mediana β2-microglobulina (mg/L)3,73,6Mediana albumina (g/L)39,039,0Desminagem de creatinina £30ml/min [n (%)]17 (5%)11 ( 3%) Duração média desde o diagnóstico de mieloma múltiplo (anos) 3.53.1 Número médio de tratamentos já recebidos22 um tratamento 40% 35% mais de um tratamento 60% 65% todos os pacientes (N=333) (N=336) já receberam algum esteróide, por exemplo dexametasona, DVA 98% 99% já receberam alguma antraciclina, por exemplo DVA, mitoxantrona 77 76% tinha recebido qualquer agente alquilante, por exemplo, mercaptopurina, VBMCP91%92% tinha recebido qualquer talidomida48%50% tinha recebido vincristina74%72% tinha recebido transplante de células estaminais/outro tratamento de alta dose67%68% tinha recebido tratamento experimental ou outro tipo de tratamento3%2%
Os doentes deste grupo receberam 3 cursos de tratamento (5 semanas cada) após 8 cursos de tratamento (3 semanas cada). No tratamento de 3 semanas, 1,3 mg/m2 deste produto foi administrado sozinho por via intravenosa como 2 injecções semanais durante 2 semanas (ou seja, injecções nos dias 1, 4, 8 e 11) seguidas de 10 dias de descontinuação (ou seja, do dia 12 ao dia 21). No tratamento de 5 semanas, o produto foi administrado sozinho por via intravenosa a 1,3 mg/m2 uma vez por semana durante 4 semanas (ou seja, injecções nos dias 1, 8, 15 e 22) seguidas de 13 dias de descontinuação (ou seja, do dia 23 ao dia 35).
Os pacientes do grupo de dexametasona receberam 5 cursos de tratamento (4 semanas cada) após 4 cursos de tratamento (5 semanas cada). No tratamento de 5 semanas, a dexametasona 40 mg/dia foi administrada oralmente nos dias 1 a 4, 9 a 12 e 17 a 20, após o que foi interrompida por 15 dias (ou seja, dos dias 21 a 35). A dexametasona oral 40 mg/dia foi administrada nos dias 1 a 4 do tratamento de 4 semanas, seguido de uma retirada de 24 dias (ou seja, dos dias 5 a 28). Os pacientes que desenvolveram progressão da doença com dexametasona oral foram incluídos em outros ensaios relevantes nos quais o produto foi administrado em doses e métodos padrão.
A administração de dexametasona foi descontinuada no grupo das dexametasonas após uma análise provisória planeada do tempo para a progressão da doença. Todos os pacientes aleatorizados para o grupo das dexametasonas foram transferidos para tratamento com este produto, independentemente da doença. A análise estatística final foi realizada na altura da interrupção do ensaio. A mediana do seguimento dos pacientes sobreviventes (n=534) foi fixada em 8,3 meses por causa do fim precoce do ensaio.
Durante todos os 8 cursos de tratamento (3 semanas por curso) no grupo de produtos, 34% dos pacientes receberam pelo menos 1 dose deste produto e 13% dos pacientes receberam pelo menos 1 dose deste produto durante todos os 11 cursos. O número médio de doses administradas neste ensaio foi de 22, variando de 1 a 44. 40% dos pacientes receberam pelo menos 1 dose de dexametasona durante os 4 cursos de dexametasona (5 semanas cada) e 6% dos pacientes receberam pelo menos 1 dose de dexametasona ao longo dos 9 cursos.
A análise temporal e as taxas de remissão para os ensaios da Fase III acima descritos são apresentadas no Quadro 20. A remissão e a progressão foram avaliadas utilizando os critérios da European Bone Marrow Transplant Collaboration (EBMT). Remissão completa (CR): requer menos de 5% de plasmócitos na medula óssea, uma redução de 100% na proteína M do soro e um teste de electroforese de imunofixação negativa (IF-). Remissão parcial (RP): requer pelo menos dois testes de 6 em 6 semanas, ≥50% de redução na proteína M do soro e/ou ≥90% de redução na proteína M urinária; cálcio normal e doença óssea estável. A remissão quase completa (nCR) foi definida como cumprindo todos os critérios para a remissão completa, incluindo uma redução de 100% nos resultados da electroforese da proteína M, mas a proteína M (IF+) ainda era mensurável nos testes de electroforese por imunofixação.
Quadro 20: Análise da eficácia dos ensaios clínicos aleatórios da fase III
Todos os pacientes tinham recebido um tratamento tinham recebido mais de um tratamento este produto dexametasona este produto dexametasona este produto dexametasona eficácia ponto final n=333n=336n=132n=119n=200n=217 para a progressão da doença –
Eventos n (%)
147(44)
196(58)
55(42)
64(54)
92(46)
132(61)
Mediana a (95% CI) 6,2 meses
(4,9, 6,9)3,5 meses
(2,9, 4,2) 7,0 meses
(6,2, 8,8)5,6 meses
(3,4, 6,3)4,9 meses
(4.2, 6.3)2.9 meses
(2,8, 3,5) Raciocínio de risco
(95% CI) 0,55
(0.44, 0.69)0.55
(0.38, 0.81)0.54
(0,41, 0,72) p-valor c< 0,00010,0019< 0,0001 Sobrevivência global
Evento (morte) n (%)
51(15)
84(25)
12(9)
24(20)
39(20)
60(28) Relação de risco b
(95% CI) 0,57
(0.40, 0.81)0.39
(0.19, 0.81)0.65
(0,43, 0,97) p-valor c,d<0,05<0,05<0,05 taxa de remissão
Número de casos n = 627
n=315
n=312
n=128
n=110
n=187
n=202CRf n (%)20(6)2(<1)8(6)2(2)12(6)0(0)PRf n (%)101(32)54(17)49(38)27(25)52(28)27(13)nCRf,g n (%)21(7)3(<1)8(6)2(2)13(7)1(<1) CR + PRf n (%) 121 (38)56 (18)57(45)29(26)64(34)27(13) p-valor h<0,0001 0,0035<0,0001 Duração média do relevo n CRf9,9 mês NEi9,9 mês NE6,3 mês NAjnCRf11,5 mês 9,2 mês NENE11,5 mês 9,2 mês CR + PRf8,0 mês 5,6 mês 8,1 mês 6,2 mês 7,8 mês 4,1 mês uma avaliação Kaplan-Meier.
b Os rácios de risco foram obtidos a partir de modelos de risco proporcional COX utilizando o tratamento como uma variável independente. Uma relação de risco inferior a 1 indica uma vantagem para este produto.
Os valores de p foram obtidos a partir de um teste de estratificação de log-rank incluindo factores de estratificação aleatórios.
d Não é possível obter valores de p exactos.
e Número de casos avaliados em remissão, incluindo pacientes com doença avaliável na linha de base e que tenham recebido pelo menos um tratamento neste ensaio.
f Critérios EBMT; nCR cumpre todos os critérios EBMT para CR, mas testes positivos para IF. Nos critérios EBMT, o nCR está incluído no PR.
g Em 2 pacientes, SE os resultados são desconhecidos.
h O valor de p para a taxa de remissão (CR + PR) foi obtido a partir do teste Qui-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel corrigido para factores de estratificação.
Não avaliado.
j Não aplicável, nenhum paciente nesta classificação.
Estudo clínico aleatório e aberto do mieloma múltiplo não tratado
Um ensaio clínico internacional multicêntrico, prospectivo, randomizado (1:1), fase aberta III [MMY-3002 (VISTA)] em 682 doentes para investigar se este produto (1,3 mg/m2) em combinação com a terapia combinada MP melhora o tempo de progressão da doença (TTP) em doentes com mieloma múltiplo não tratado em comparação com a terapia combinada MP. A duração máxima do tratamento é de 9 cursos (aproximadamente 54 semanas), com término antecipado em caso de progressão da doença ou toxicidade intolerável. Os valores de base e as características da doença dos doentes na linha de base são apresentados no Quadro 21.
Quadro 21: Valores de base e características da doença de base dos pacientes no ensaio VISTA
Características do paciente Grupo MP em combinação com este produto
N=344 MP grupo
N=338 Idade média (variação) 71,0 (57, 90) 71,0 (48, 91) Sexo: masculino / feminino 51% / 49% 49% / 51% Raça: Caucasiano / Asiático / Negro / Outro 88% / 10% / 1% / 1% 87% / 11% / 2% / 0% Pontuação do estado físico Carlsbad ≤7035%33% Hemoglobina <100 g/ L37%36% contagem de plaquetas <75 × 109/L<1%1% características da doença tipo mieloma múltiplo (%): IgG/IgA/cadeia leve 64% / 24% / 8%62% / 26% / 8% b2-microglobulina mediana (mg/L)4,24,3 albumina mediana (g/L)33,033,0 creatinina clearance £30 ml/min [n (%)]20 (6%)16 (5%)
Análise provisória pré-estabelecida com um seguimento mediano de 16,3 meses, o ponto final do estudo primário – ao tempo para a progressão da doença foi alcançado e os pacientes do grupo MP atravessaram para receber tratamento no grupo MP em combinação com este produto. Foi feita uma actualização final dos dados de sobrevivência com um seguimento mediano de 60,1 meses. Foi observado um benefício de sobrevivência estatisticamente significativo no grupo MP em combinação com este produto (HR=0,695; p=0,00043), apesar da utilização do regime de quimioterapia com base no produto no tratamento de seguimento. foi prevista uma sobrevivência média de 43,1 meses no grupo MP e 56,4 meses no grupo MP em combinação com este produto. os resultados da eficácia são mostrados na Tabela 22.
Quadro 22: Resumo da análise da eficácia do ensaio VISTA
Efficacy endpoint Benzedrine em combinação com o grupo de deputados
n=344 MP grupo
n=338 Tempo para a progressão da doença
Eventos n (%)
101 (29)
152 (45) Mediana (95% CI) 20,7 meses
(17,6, 24,7) 15,0 meses
(14.1, 17.9) Raciocínio de risco
(95%CI)0,54
(0,42, 0,70) p-valuec0,000002 Sobrevivência sem progressão
Eventos n (%)
135 (39)
190 (56) Mediana (95% CI) 18,3 meses
(16,6, 21,7) 14,0 meses
(11.1, 15.0) Raciocínio de risco
(95%CI)0,61
(0,49, 0,76) p-valuec0,00001 Sobrevivência global h
Eventos (mortes) n (%) 176 (51,2) 211 (62,4) Mediana (95% CI) 56,4 meses
(52,8, 60,9) 43,1 meses
(35,3, 48,3) Raciocínio de risco
(95%CI) 0,695
(0,567, 0,852) p-valuec 0,00043 Taxa de remissão
Número de casos n = 668n=337n=331CRf n (%)102 (30)12 (4)PRf n (%)136 (40)103 (31) nCR n (%)5 (1) 0CR + PRf n (%)238 (71)115 (35)p-valorizado
<10-10 Diminuição da proteína soro-M
Número de casosg n=667n=336n=331>=90% n (%)151 (45)34 (10) Tempo para a primeira remissão em casos de RC e RP Mediana 1,4 meses 4,2 meses Mediana da duração da remissãoa CRf24,0 meses 12,8 meses CR + PRf19,9 meses 13,1 meses para o tratamento seguinte
Eventos n (%) 224 (65,1) 260 (76,9) Mediana (95% CI) 27,0 meses
(24,7, 31,1) 19,2 meses
(17,0, 21,0) Ratiobo de risco
(95% CI) 0,557
(0,462, 0,671) p-valuec(< 0,000001) Nota: Todos os resultados baseados numa análise de seguimento mediana de 16,3 meses, excepto a análise utilizada para a sobrevivência global que se baseou num seguimento mediano de 60,1 meses.
uma avaliação de Kaplan-Meier.
Os rácios de bRisco foram obtidos com base num modelo de risco proporcional COX corrigido para factores de estratificação (β2-microglobulina, albumina e região). Um rácio de risco inferior a 1 indica uma vantagem no grupo MP quando este produto é combinado.
Os valores de p foram obtidos com base num teste estratificado de log-rank corrigido para factores de estratificação (β2-microglobulina, albumina e região).
d
Os valores de p para a taxa de remissão (CR + PR) foram obtidos a partir do teste Qui-quadrado Cochran-Mantel-Haenszel corrigido por factores estratificados.
e
Casos de remissão, incluindo pacientes com lesões avaliáveis na linha de base.
f Critérios EBMT.
g
Todos os pacientes aleatorizados com doença secretora.
hUpdated para sobrevivência com base num período de seguimento mediano de 60,1 meses.
NE: Não avaliado
Resumo dos dados de eficácia em doentes chineses
O estudo do mieloma múltiplo não tratado descrito acima inscreveu 41 doentes chineses, dos quais 20 foram aleatorizados para este produto em combinação com o braço de tratamento MP e 21 para o braço de tratamento MP. Os resultados da análise da eficácia para o subgrupo de doentes chineses são apresentados no Quadro 23.
Quadro 23: Resultados da análise da eficácia para o subgrupo de doentes chineses no ensaio VISTA
Eficácia do grupo de deputados do ponto final
n=21 grupo MP em combinação com este produto
n=20 Tempo para a progressão da doença
Eventos n (%) 14(67) 9(45) Mediana (95% CI) 11,1 meses
(8,4, 15,7) 14,8 meses
(7.2, NE) Relação de risco
(95% CI) 0,468
(0,183; 1,199) p-valor 0,10676 Sobrevivência sem progressão
Eventos n (%) 19 (90) 12 (60) Mediana (95% CI) 9,7 meses
(7,3, 12,6) 9,6 meses
(6.2, NE) Relação de risco
(95% CI) 0,604
(0,279; 1,309) p-valor 0,1975 Sobrevivência global
Acontecimentos n (%) 9 (43) 4 (20) Taxa de risco
(95% CI) 0,385
(0,117; 1,259) p-valor 0,10135 Taxa de remissão CR n (%)0 (0)8(40)PR n (%)5(24)5(25)CR + PR
n (%) 5 (24) 13 (65) Rácio de dominância 6,1 (1,4, 27,2) p-valor 0,01112NE: não avaliado
Nota: Todos os resultados no quadro são baseados numa análise de seguimento mediana de 16,3 meses.
Fase II, estudo clínico de um único braço em linfoma laparoscópico recidivado
A segurança e eficácia deste produto foi avaliada num ensaio aberto, de braço único e multicêntrico [M34103-053 (PINNACLE)] para o tratamento de pacientes com linfoma de inserção recaída ou refractário em 155 pacientes que tinham recebido pelo menos um tratamento prévio e cuja doença tinha progredido. A idade média dos pacientes era de 65 anos (42-89 anos), 81% eram homens e 92% brancos. 75% dos pacientes tinham uma ou mais lesões extranodais e 77% tinham linfoma de fase IV. 91% dos pacientes tinham um tratamento prévio com um antibiótico antraciclínico ou mitoxantrona, ciclofosfamida e rituximab. 37% dos pacientes eram resistentes à última linha de tratamento prévio. Resistente. A dose recomendada deste produto é de 1,3 mg/m2 duas vezes por semana durante 2 semanas (dada nos dias 1, 4, 8 e 11, seguida de um intervalo de 10 dias). O número médio de ciclos de tratamento para todos os pacientes tratados com este produto foi de 4 (intervalo: 1-17) e o número médio de ciclos para os pacientes com uma resposta significativa a este produto foi de 8. As taxas de remissão após o tratamento com este produto no ensaio são apresentadas no Quadro 24 [International Workshop Response Criteria (IWRC) e baseadas no CT scan As taxas de remissão após tratamento com este produto, conforme determinado pelos Critérios de Resposta de Workshop Internacional (IWRC) e com base na avaliação independente de imagem.
O seguimento mediano dos pacientes sobreviventes foi superior a 13 meses, a sobrevida mediana ainda não estava disponível, a avaliação de Kaplan Meier da sobrevida de 1 ano foi de 69%, a avaliação de Kaplan Meier da sobrevida de 1 ano foi de 94% nos pacientes que conseguiram a remissão, e a avaliação de Kaplan Meier da sobrevida de 1 ano foi de 100% nos pacientes que conseguiram RC ou CRu .
Quadro 24: Resumo dos resultados dos ensaios da fase II do linfoma laparoscópico
uma análise da eficácia (N = 141) N (%) 95% CI taxa de remissão global (IWRC) (CR + CRu + PR) 47 (33) (26, 42) taxa de remissão completa (CR + CRu)
11 (8)(4, 14) CR9 (6)(3, 12) CRu2 (1)(0, 5) Remissão parcial (PR)36 (26)(19, 34) Mediana 95% CI Avaliação Kaplan-Merier da duração da remissão Duração da remissão CR + CRu + PR (N = 47) 9,2 meses (4,9, 13,5) CR + CRu ( N = 11)13,5 meses (13,5, NE) Kaplan-Meier avaliou o tempo de progressão (N = 155)6,2 meses (4,0, 6,9) ** Kaplan-Merier avaliou o intervalo de descontinuação CR + CRu (N = 11)13,8 meses (13,4, NE) Tempo médio para o próximo tratamento CR + CRu + PR ( N = 47) 12,7 meses (9,33, NE) CR + CRu (N = 11) 19,4 meses (17,8, NE)a Baseado nos Critérios de Remissão de Workshop Internacional (IWRC). Os doentes utilizados para análise da eficácia foram os que apresentavam lesões mensuráveis no rastreio e que tinham pelo menos 1 avaliação pós-base do tumor (incluindo lesões mensuráveis ou avaliáveis) (N=141).
CRu = remissão completa sem confirmação
NE = não avaliável
**Análise adicional
Estudo clínico do linfoma laparoscópico não tratado
Foi realizado um estudo aleatório, aberto, fase 3 (LYM-3002) em 487 doentes adultos com linfoma sarcóide anteriormente não tratado (fase II, III ou IV) para determinar se a combinação deste produto, rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina e prednisona (VcR-CAP) era comparada com a combinação de rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina e prednisona ( R-CHOP) em comparação com o facto de melhorar a sobrevivência sem progressão (PFS). Este estudo clínico utilizou um método de confirmação patológica independente e um método independente de avaliação da remissão por imagem.
Os doentes do grupo VcR-CAP receberam administração intravenosa deste produto (1,3 mg/m2) nos dias 1, 4, 8 e 11 e descontinuação nos dias 12-21; os doentes receberam rituximab (375 mg/m2), ciclofosfamida (750 mg/m2) e doxorubicina (50 mg/m2) no primeiro dia do ciclo de tratamento de 21 dias e prednisona (100 mg/m2 ). Os pacientes que primeiro registaram a remissão no ciclo 6 receberam mais 2 ciclos de tratamento.
A idade média dos pacientes era de 66 anos, 74% eram homens, 66% eram brancos e 32% eram de origem asiática. sessenta e nove por cento dos pacientes tiveram resultados positivos de MCL na aspiração de medula óssea e/ou biópsia de medula óssea, 54% tiveram uma pontuação de Índice Prognóstico Internacional (IPI) de 3 (intermediário a alto risco) e acima, e 76% tiveram doença em estádio IV. o número médio de ciclos de tratamento nos grupos R-CHOP e VcR-CAP foi de 6, e 17% e 14% dos pacientes nos dois grupos de tratamento, respectivamente, receberam um adicional de 2 ciclos de tratamento. o R -A maioria dos pacientes do grupo CHOP (83%) e do grupo VcR-CAP (84%) receberam ≥6 ciclos de tratamento.
O principal parâmetro de eficácia foi a sobrevivência sem progressão, avaliada por um comité de revisão independente (IRC). Os parâmetros secundários incluíram tempo para a progressão da doença (TTP), tempo para o próximo tratamento anti linfoma (TNT), intervalo livre de tratamento (TFI), taxa de remissão global (ORR) e taxa de remissão completa (CR/CRu), sobrevivência global (OS) e duração da remissão. Os critérios de remissão utilizados para a avaliação da eficácia foram desenvolvidos com base no Workshop Internacional sobre a Normalização dos Critérios de Eficácia do Linfoma Não-Hodgkin (IWRC).
Foram observados benefícios estatisticamente significativos no grupo de tratamento VcR-CAP em termos de PFS, TTP, TNT, TFI, taxa global de remissão completa e sobrevivência global. com um seguimento mediano de 40 meses, o valor mediano do parâmetro primário PFS foi 59% mais longo no grupo VcR-CAP (24,7 meses) em comparação com o valor mediano no grupo R-CHOP (14,4 meses) (hazard ratio [HR] = 0,63; p <0,001). a duração mediana da remissão completa no grupo VcR-CAP (42,1 meses) foi maior do que a do grupo R-CHOP (18 meses) mais do dobro do tempo e a duração média global da remissão foi 21,4 meses mais longa do que no grupo R-CHOP. Com um seguimento mediano de 40 meses, o SO mediano (56,3 meses no grupo R-CHOP, não alcançado no grupo VcR-CAP) foi favorável para o grupo VcR-CAP (HR estimado=0,80; p=0,173). Houve também uma tendência a favor do grupo VcR-CAP em termos de sobrevivência global prolongada; as taxas de sobrevivência estimadas de 4 anos foram de 53,9% e 64,4% para os grupos R-CHOP e VcR-CAP, respectivamente. No Quadro 25 são apresentados resultados de eficácia diferentes do SO com um tempo médio de seguimento de 40 meses.
Uma análise final do SO foi realizada após um tempo de seguimento mediano de 82 meses. o SO mediano no grupo VcR-CAP foi de 90,7 meses, aproximadamente três anos mais do que o SO mediano no grupo R-CHOP (55,7 meses) (HR=0,66; p=0,001).
Os resultados da eficácia estão resumidos no Quadro 25
Quadro 25: Resumo dos resultados de eficácia do estudo da fase 3 (LYM-3002) em doentes com tratamento primário do linfoma laparoscópico
Ponto final de eficácia VcR-CAP
R-CHOP
n: Pacientes ITT 243244 Sobrevivência livre de progressão (IRC)a
Eventos n (%) 133 (54,7) 165 (67,6) HRd (95% CI) = 0,63 (0,50;0,79)
p-valor e
< 0,001 mediana valorec (95% CI) (meses) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) Sobrevivência sem progressão (investigador)b evento n (%) 128 (52,7) 179 (73,4) HRd (95% CI) = 0,51 (0,41; 0,65)
p-valuee < 0,001 Valor mediano (95% CI) (meses) 30,7 (25,1; 37,3) 16,1 (14,0; 18,4) Tempo para a progressão da doença evento n (%) 114 (46,9) 148 (60,7) HRd (95% CI) = 0,58 (0,45; 0,74)
p-valor e < 0,001 mediana c (95% CI) (meses) 30,5 (22,9; 40,9) 16,1 (13,7; 18,1) Tempo para o próximo evento de tratamento anti linfoma n (%) 94 (38,7) 145 (59,4) HRd (95% CI) = 0,50 (0,38; 0,65)
p-valor e < 0,001 mediana c (95% CI) (meses) 44,5 (38,8; NE) 24,8 (22,1; 27,5) sem intervalo de tratamento n: todos os pacientes tratados 240242 eventos n (%) 93 (38,8) 145 ( 59,9) HRd (95% CI) = 0,50 (0,38; 0,65)
p-valor e < 0,001 mediana valorec (95% CI) (meses) 40,6 (33,6; NE) 20,5 (17,8; 22,8) Sobrevida global num tempo de seguimento mediano de 82 meses n: pacientes ITT 243244 eventos n (%) 103 (42,4) 138 (56,6) HRd (95% CI)=0,66 (0,51; 0.85)
p-valor e = 0,001 Valor mediano c (95% CI) (meses) 90,7 (71,4; NE) 55,7 (47,2; 68,9) Taxa de remissão n: pacientes com remissão avaliável 229228 Remissão total completa (CR+CRu)h n (%) 122 (53,3) 95 (41,7) ORf (95% CI) = 1,688 (1,148; 2.481)
p-valor g =0,007 Remissão radiológica global (CR+CRu+PR)i n (%) 211 (92,1)204 (89,5) ORf (95% CI)=1,428 (0,749; 2,722)
p-valor g = 0,275 duração da remissão duração da remissão completa (CR+CRu) jn = pacientes com remissão avaliável 12295 valor mediano c (95% CI) (meses) 42,1 (30,7; 49,1) 18,0 (14,0; 23,4) duração da remissão (CR+CRu+PR) kn: pacientes com remissão avaliável 211204 valor mediano c ( 95% CI) (meses) 36,5 (26,7; 46,7) 15,1 (12,5; 17,0) Nota: Todos os resultados do quadro acima baseiam-se em análises realizadas num tempo de seguimento médio de 40 meses, excepto os resultados da análise de sobrevivência global.
Com base na avaliação do IRC (utilizando apenas dados radiológicos).
Com base na avaliação do investigador.
Com base nas estimativas de limite de produto de Kaplan-Meier.
Estimativas do rácio de risco calculado utilizando um modelo Cox estratificado pelo risco de IPI e estádio de doença. Um rácio de risco inferior a 1 indica um tratamento favorável para VcR-CAP.
Teste de classificação de registo com base na estratificação por risco de IPI e fase de doença.
As estimativas de Mantel-Haenszel do rácio comum foram utilizadas na tabela de estratificação, sendo o IPI e a fase da doença utilizados como factores de estratificação na estimativa. Um rácio (OR) >1 indica tratamento favorável para VcR-CAP.
Os valores de p são do teste Qui-quadrado Cochran Mantel-Haenszel, testado com IPI e fase da doença como factores de estratificação.
Inclui todos os CR+CRu determinados pelo IRC (com medula óssea e LDH).
Inclui todos os CR+CRu+PR radiológicos determinados pelo IRC (confirmados ou não pela medula óssea ou LDH).
Calculado como o tempo entre a primeira remissão completa (CR+CRu com medula óssea e LDH determinada pelo IRC) e a DP ou morte devido à DP.
Calculado como o tempo entre a primeira remissão (incluindo todos os CR+CRu+PR radiológicos determinados pelo IRC) e a DP ou a morte devido à DP.
IRC = Comité de Revisão Independente; IPI = Índice Prognóstico Internacional; LDH = desidrogenase láctica; CR = remissão completa; CRu = remissão completa sem confirmação; PR = remissão parcial; CI = intervalo de confiança; HR = rácio de risco; OR = rácio de risco; ITT = intenção de tratamento; PD = progressão da doença
Estudo clínico aleatório e aberto comparando a administração intravenosa e subcutânea deste produto em doentes com mieloma múltiplo recidivado
Um estudo aberto, randomizado, fase 3 não-inferioritária (MMY-3021) comparou a eficácia e segurança da administração subcutânea versus intravenosa deste produto. Este estudo inscreveu 222 pacientes com mieloma múltiplo recaído que foram aleatoriamente atribuídos numa proporção de 2:1 para receber 8 ciclos de 1,3 mg/m2 de dexametasona subcutânea ou intravenosa. Os pacientes com neuropatia periférica de grau 2 ou uma contagem de plaquetas <50,000/µL na linha de base foram excluídos. Um total de 218 pacientes estavam disponíveis para avaliação da resposta ao tratamento.
Os factores de estratificação baseavam-se no número de linhas de tratamento anteriores que o paciente tinha recebido (linha de tratamento anterior e mais além) e na fase do Sistema Internacional de Estratificação (ISS) (contendo β2 níveis de microglobulina e albumina; fase I, II ou III). O quadro 26 resume as características de base do doente e da doença.
Quadro 26: Resumo das características do doente de base e da doença no ensaio de administração intravenosa e subcutânea de Fase 3 deste produto (MMY-3021)
Características do paciente Dosagem intravenosa
N=74 Administração subcutânea
N=148 Idade média, anos (variação) 64,5 (38,86) 64,5 (42,88) Género: masculino / feminino 64% / 36% 50% / 50% Raça: caucasiano / asiático 96% / 4% 97% / 3% Karnofsky escore de estado físico ≤ 7016% 22% Características da doença Tipo de mieloma múltiplo (%): IgG/IgA/cadeia ligeira 72% / 19% / 8%65% / 26% / 8% ISS stagea I/II/III (%)27/41/3227/41/32 Mediana β2-microglobulina (mg/L) 4.254.20 Mediana albumina (g/L) 3.603.55 Depuração de creatinina ≤ 30 mL/min [n (%)]2 (3%)5 (3%) do diagnóstico Duração média da doença no mieloma múltiplo (anos) 2.932.68 Número de linhas previamente tratadas 1 linha 65% 62% Anteriormente recebida >1 linha 35% 38%a O estadiamento do ISS baseava-se em dados de laboratório central de base.
Este estudo atingiu o seu objectivo principal de não-inferioridade nas taxas de remissão (CR+PR) após 4 ciclos de monoterapia com as vias subcutânea e intravenosa de administração deste produto em comparação com a administração intravenosa, com 42% em ambos os grupos. Além disso, os parâmetros de eficácia secundários relacionados com a remissão e o tempo para o evento mostraram resultados consistentes entre a administração subcutânea e intravenosa (Quadro 27).
Quadro 27: Resumo da análise de eficácia para administração subcutânea e intravenosa deste produto (MMY-3021)
Administração intravenosa Administração subcutânea Resposta ao tratamento população avaliável an=73n=1454 Taxa de remissão após ciclo ORR (CR+PR)31 (42)61 (42) p-valor b0,00201CR n (%)6(8)9(6)PR n (%)25(34)52(36)nCR n (%)4(5)9(6)8 Taxa de remissão após ciclo ORR ( CR+PR)38(52)76(52)p-valor b0,0001CR n (%)9 (12)15 (10)PR n (%)29(40)61(42)nCR n (%)7(10)14(10)População com intenção de tratamento cn=74n=148 Tempo médio de progressão da doença, meses 9,410,4 (95% CI)(7,6,10,6 )(8.5,11.7) Rácio de risco (95% CI) d
p-valor e0,839 (0,564,1,249)
0,38657 Sobrevivência sem progressão, meses 8,010,2 (95% CI) (6,7,9,8) (8,1,10,8) Rácio de risco (95% CI) d
p-valor e0,824 (0,574,1,183)
0,295 Taxa de sobrevivência de 1 ano (%)f76,772,6 (95% CI)(64,1,85,4)(63,1,80,0)a Todos os indivíduos de subgrupos aleatorizados que tinham recebido pelo menos uma dose não nula de medicamento em estudo tinham doença mensurável na entrada do estudo
b O valor p aborda a seguinte hipótese de não-inferioridade: as taxas de remissão no grupo subcutâneo poderiam ser pelo menos 60% das do grupo intravenoso.
c 222 sujeitos foram inscritos no estudo; 221 sujeitos foram tratados com este produto
d As estimativas do rácio de risco baseiam-se em modelos Cox corrigidos para os seguintes factores de estratificação: fase de ISS e número de linhas de tratamento anteriores recebidas.
e Teste de classificação de registo corrigido para os seguintes factores de estratificação: fase de ISS e número de linhas previamente tratadas.
f O tempo médio de seguimento foi de 11,8 meses
Farmacologia e Toxicologia]
Efeitos farmacológicos
O bortezomib é um inibidor reversível da actividade semelhante à quimotripsina do proteasoma 26S, um grande complexo proteico que degrada as proteínas ubiquitinadas, em células de mamíferos. O canal de protecção da ubiquitina desempenha um papel importante na regulação da concentração intracelular de proteínas específicas para manter a homeostase intracelular. A hidrólise de proteínas afecta múltiplas cascatas de sinalização intracelular, e esta perturbação dos mecanismos homeostáticos normais pode levar à morte celular. A inibição do proteasoma 26S previne esta hidrólise proteica orientada. Testes in vitro demonstraram que o bortezomib é citotóxico para muitos tipos de células cancerosas. Ensaios in vivo em modelos de tumores pré-clínicos demonstraram a capacidade do bortezomib para retardar o crescimento de tumores, incluindo o mieloma múltiplo.
Dados in vitro, ex vivo e modelos animais indicam que o bortezomib promove a diferenciação do osteoblasto e aumenta a sua actividade e inibe a função do osteoclasto. Estes efeitos foram observados em doentes com mieloma múltiplo que sofriam de lesões osteolíticas avançadas tratadas com este produto.
A inibição máxima de 20S de actividade proteasoma no sangue total (em relação à linha de base) ocorreu 5 minutos após a administração de 1 mg/m2 e 1,3 mg/m2 doses duas vezes por semana (n=12 por nível de dose). A inibição máxima varia de 70% a 84% e 73% a 83% para as doses de 1 mg/m2 e 1,3 mg/m2 , respectivamente.
Estudos toxicológicos
A toxicidade observada em estudos com animais utilizando doses semelhantes às recomendadas para os doentes e a frequência de dosagem (ou seja, 2 doses por semana durante 2 semanas seguidas de uma semana de repouso) incluiu anemia grave e trombocitopenia, bem como toxicidade sistémica gastrointestinal, neurológica e linfóide. A neurotoxicidade do bortezomib em estudos com animais incluiu inchaço axonal e alterações degenerativas nos nervos periféricos, raízes nervosas espinhais, e tractos da medula espinal. Além disso, foram observadas hemorragias multifocais e necroses no cérebro, olhos e coração.
Toxicidade cardiovascular.
A administração de aproximadamente duas vezes a dose clinicamente recomendada de bortezomib aos macacos resultou num ritmo cardíaco elevado seguido de hipotensão progressiva severa, bradicardia e morte 12 a 14 horas após a administração. Doses maiores ou iguais a 1,2 mg/m2 induzem alterações proporcionais da dose em vários parâmetros cardíacos. Estudos demonstraram que o bortezomib é distribuído à maioria dos tecidos do corpo, incluindo o miocárdio. Hemorragia miocárdica, inflamação e necrose foram observadas em testes de toxicidade de administração repetida em macacos.
Genotoxicidade.
Um teste in vitro de aberrações cromossómicas em células de ovários de hamsters chineses mostrou que o bortezomib tem actividade indutora de fissão (aberrações cromossómicas estruturais). os resultados do teste Ames e o teste in vivo de micronúcleo em ratos não indicaram que o bortezomib era genotóxico.
Toxicidade reprodutiva.
Os efeitos reprodutivos não foram estudados, mas os tecidos reprodutivos foram avaliados em testes toxicológicos gerais. Testes toxicológicos de 6 meses mostraram que o bortezomib degenerou os ovários na dose ≥0.3 mg/m2 (1/4 da dose clinicamente recomendada), e foram observadas alterações degenerativas nos ovários na dose de 1.2 mg/m2. Este produto pode ter efeitos potenciais sobre a fertilidade em homens ou mulheres.
Carcinogenicidade.
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com bortezomib.
[Farmacocinética].
Após administração intravenosa de bortezomib a 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2 a 11 doentes com mieloma múltiplo, as concentrações médias máximas de sangue na primeira dose (dia 1) foram de 57 e 112 ng/mL, respectivamente. 120ng/mL (grupo de dose 1,3mg/m2). A meia-vida média de eliminação do bortezomib após múltiplas dosagens foi de 40 a 193 horas. A autorização após a primeira administração de bortezomib foi mais rápida em comparação com as doses subsequentes. A média da folga global após a primeira administração de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2 foi de 102 e 112 L/h, respectivamente, enquanto a média da folga global para as doses subsequentes nos grupos de 1,0 mg/m2 e 1,3 mg/m2 variou de 15 a 32 L/h.
No estudo PK/PD do ensaio fase III, a exposição sistémica total (AUClast) após doses múltiplas de 1,3 mg/m2 foi comparável em doentes com mieloma múltiplo após receberem uma única dose intravenosa ou dosagem subcutânea (n = 14 no grupo da sedação e n = 17 no grupo da dosagem subcutânea). A concentração máxima de sangue após administração subcutânea (20,4 ng/mL) foi mais baixa do que após administração de sedativos (223 ng/mL). a relação dos meios geométricos de AUClast foi de 0,99 com um intervalo de confiança de 90% de 80,18% a 122,80%.
Distribuição
O volume médio de distribuição em doentes com mieloma múltiplo após doses únicas ou múltiplas de 1,0 mg/m2 ou 1,3 mg/m2 de bortezomibe variou de 489 a 1884 L/m2, indicando que o bortezomibe está amplamente distribuído aos tecidos periféricos. A ligação média do bortezomib às proteínas de plasma humano foi de 83% em concentrações de 100-1000 ng/mL.
Metabolismo
Estudos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos e ácido desoxirribonucleico complementar (cDNA)-expressores do citocromo P450 isozimas mostraram que o bortezomib é metabolizado principalmente pela oxidação do citocromo P450 enzimas 3A4, 2C19 e 1A2, e em menor grau por 2D6 e 2C9. A principal via metabólica é a desborylação, formando dois metabolitos desborylados, que por sua vez formam vários metabolitos através da hidroxilação. Os metabólitos bortezomibais desbotados não inibiram a actividade do proteasoma 26S. dados plasmáticos de 8 pacientes aos 10 e 30 minutos após a administração intravenosa mostraram concentrações mais baixas dos metabólitos no plasma do que o protótipo do medicamento.
Eliminação
A via de eliminação do bortezomib em humanos não foi estudada.
Idade, sexo e etnia
Foram também utilizados dados de 104 pacientes pediátricos (com idades compreendidas entre 2 e 16 anos) após 2 infusões intravenosas semanais de 1,3 mg/m2 de bortezomib, para analisar o perfil farmacocinético do bortezomib. A análise farmacocinética da população mostrou que a depuração de bortezomib aumentou com o aumento da área de superfície corporal. A média geométrica (%CV) de eliminação foi de 7,79 (25%) L/hr/m2 , o volume de distribuição em estado estável foi de 834 (39%) L/m2 e a semi-vida de eliminação foi de 100 (44%) horas. Após correcção para a área de superfície corporal, outros dados demográficos, tais como idade, peso e sexo, não tiveram um efeito clinicamente significativo na depuração do bortezomib. Observou-se que a depuração de Bortezomib corrigida pela superfície corporal era semelhante à dos adultos em doentes pediátricos.
O efeito do género e etnia na farmacocinética do bortezomib não foi avaliado.
Pacientes com deficiência hepática
O efeito sobre a farmacocinética do bortezomib foi avaliado em 60 pacientes com cancro e incapacidade hepática em ensaios que variaram entre 0,5 e 1,3 mg/m2 . A AUC do bortezomib após a normalização é aumentada em cerca de 60%. Recomenda-se que a dose inicial seja reduzida em pacientes com deficiência hepática moderada ou grave e que seja realizado um controlo rigoroso.
Pacientes com insuficiência renal
Num estudo farmacocinético, os pacientes com diferentes graus de insuficiência renal foram agrupados por depuração de creatinina (CrCL): normal (CrCL ≥60 mL/min/1,73 m2, n=12), suave (CrCL=40-59 mL/min/1,73 m2, n=10), moderada (CrCL=20-39 mL/min/1,73 m2, n=9) e grave (CrCL < 20 mL/min/1,73 m2, n=3). O estudo incluiu 8 pacientes que necessitaram de diálise e receberam bortezomib no final da diálise. Bortezomib foi administrado por via intravenosa na dose de 0,7 a 1,3 mg/m2 duas vezes por semana. A exposição (dose normalizada AUC e concentração máxima de sangue) do bortezomib foi comparável entre os grupos acima referidos.
Armazenamento
Manter afastado da luz e não exceder 30 ºC.
Embalagem
Embalado em frascos de vidro; 1 frasco/caixa.
Data de expiração
24 meses
Padrão de Execução
JX20180195
Número de registo de drogas importadas
3,5mg: H20171086
[Sub-aprovação n.
3,5mg: Certificado Estatal de Drogas J20171067
Fabricante
Nome da empresa: BSP Pharmaceuticals S.p.A.
Endereço de produção: Via Appia Km 65, 561, 04013 Latina, Itália
[Dispense Company
Nome da empresa: Xi’an Janssen Pharmaceuticals Co.
Endereço de produção: No. 34 Wanshou North Road, Distrito de Xincheng, Xi’an, Província de Shaanxi
Código Postal: 710043
Número de telefone: 400 888 9988
Website: http://www.xian-janssen.com.cn
Introdução à utilização]
Este produto não contém conservantes antimicrobianos. A solução preparada deve ser armazenada a 25ºC e utilizada dentro de 8 horas após a preparação. A solução preparada não deve ser deixada no recipiente ou seringa original durante mais de 8 horas e não deve ser exposta à luz interior durante mais de 8 horas.
O produto não aberto deve ser armazenado abaixo dos 30ºC e não deve ser removido da sua embalagem original à prova de luz.
Precauções de manuseamento
Este produto é um medicamento anti-tumor e, portanto, deve ser manuseado e preparado com cuidado e com a prática asséptica apropriada. Recomenda-se o uso de luvas e vestuário de protecção durante a preparação para evitar o contacto com a pele. Em ensaios clínicos, foi relatada irritação cutânea local em 5% dos doentes, mas não ocorreram danos nos tecidos.
Foram comunicados casos de morte devido a injecção inadvertida de bortezomibe por via intratecal. Por conseguinte, destina-se apenas à administração intravenosa e subcutânea e a injecção intratecal é estritamente proibida.
Redissolução/configuração para administração intravenosa e subcutânea
Dissolver o produto usando uma solução de cloreto de sódio a 0,9% de acordo com a tabela abaixo. A solução preparada deve ser clara e transparente. A observação visual da cor da solução e das partículas é necessária antes da utilização deste medicamento, na medida em que a solução e o recipiente o permitam. Se for observada uma mudança na cor ou nas partículas, o produto não deve ser utilizado.
Administração intravenosa Administração subcutânea 1mg deste produto 3,5mg deste produto 3,5mg deste produto Solução dissolvida (solução de NaCl 0,9%) por frasco 1,0mL 3,5mL 1,4 mL Concentração final após preparação (mg/mL) 1,0mg/mL 1,0mg/mL 2,5mg/mL