A lesão hepática farmacológica é uma doença do fígado, também conhecida como hepatite farmacológica, causada por uma lesão tóxica de um medicamento ou por uma reação alérgica a um medicamento durante o tratamento. Teoricamente, a lesão hepática farmacológica pode ocorrer com qualquer medicamento que seja metabolizado pelo fígado. Durante o uso de drogas anti-tuberculose, o dano hepático induzido por drogas é a complicação mais comum e mais prejudicial, muitos pacientes precisam interromper o tratamento anti-tuberculose, e casos de insuficiência hepática ou mesmo morte causada por drogas anti-tuberculose ocorrem de tempos em tempos, que precisam receber grande atenção dos médicos. 1, a incidência de DILI causada por medicamentos anti-tuberculose A incidência de lesão hepática induzida por medicamentos anti-tuberculose relatada por diferentes países e regiões é diferente, e até varia muito, de 2,5% a 34,9%. Esta variação está relacionada com múltiplos factores, como a etnia, o estatuto socioeconómico, a localização geográfica e os critérios de diagnóstico utilizados pelos investigadores para a DILl, a prevalência de hepatite viral e o tratamento profilático. A maioria dos relatos de DILl provém da Europa, da Ásia e dos EUA, com uma incidência mais elevada na Índia entre os países asiáticos. Diferentes medicamentos anti-tuberculose têm diferentes probabilidades de causar DILI. Para os europeus e americanos, a isoniazida tem uma maior probabilidade de causar DILI. No nosso país, a pirazinamida e a rifampicina são os medicamentos mais comuns que causam DILI. Seguem-se a isoniazida, outras rifamicinas, propiltio-isonicotinamida e ácido p-aminosalicílico. Os fármacos dos grupos II, III e V são menos susceptíveis de causar DILI. 2. Factores de risco associados à DILI devida a fármacos antituberculose Os factores de risco associados à DILI incluem: (1) Sexo e idade: A lesão hepática induzida por fármacos é relativamente mais comum no sexo feminino. Na distribuição etária, os idosos e os recém-nascidos são propensos a lesões hepáticas induzidas por medicamentos. A ocorrência de DILI nos idosos pode estar associada à diminuição da atividade do sistema enzimático microssomal, ao declínio natural da função hepática e renal, bem como ao aumento das comorbilidades, ao aumento das oportunidades de utilização de medicamentos e à maior acumulação de fármacos no organismo. Os recém-nascidos têm um sistema enzimático hepático de metabolização de fármacos subdesenvolvido e, por isso, são mais susceptíveis de desenvolver DILI do que os adultos. (2) Estilo de vida: Estilos de vida pouco saudáveis, como o alcoolismo, ficar acordado até tarde, dietas irregulares, dietas pouco limpas e esforço físico são susceptíveis de levar ao desenvolvimento de DILI. (3) Factores genéticos: Tipos de corpo idiossincráticos ou variações nos factores genéticos podem aumentar a sensibilidade de alguns indivíduos a determinados medicamentos. Por exemplo, os indivíduos com acetilação lenta são propensos a DILl, a taxa de incidência é significativamente mais elevada do que a do tipo de acetilação rápida e propensos a DILl grave; alguns dos polimorfismos genéticos das enzimas relacionadas com o metabolismo dos fármacos (por exemplo, isoenzimas P450) podem levar ao metabolismo do fármaco em alguns indivíduos de uma forma especial. Além disso, os medicamentos ou outros metabolitos actuam como semi-antigénios que se juntam a proteínas específicas do fígado para se tornarem antigénios que causam lesões inflamatórias alérgicas. Portanto, os pacientes que são alérgicos ou têm uma história de alergia a medicamentos são mais propensos a desenvolver hepatite medicamentosa. (4) O efeito das comorbidades na ocorrência de lesão hepática induzida por drogas: a incidência de DILI é maior em pacientes com doença hepática crônica, insuficiência renal e desnutrição. Os medicamentos anti-tuberculose devem ser utilizados durante um longo período de tempo e são uma combinação de vários medicamentos, pelo que deve ser dada especial atenção às comorbilidades do doente, bem como à medicação para as comorbilidades no decurso do tratamento anti-TB. A superposição de um grande número de medicamentos juntos tornará mais difícil julgar se a DILI ocorreu e trará dificuldades para o tratamento de acompanhamento. 3, o mecanismo de ocorrência e as manifestações clínicas de DILl causadas por drogas antituberculose A maioria das drogas precisa ser metabolizada pelo fígado depois de entrar no corpo, incluindo reações químicas como oxidação, redução, hidrólise, hidroxilação, dessulfuração ou descarboxilação, e depois excretada pelo sistema biliar. Por conseguinte, o mecanismo de lesão hepática dos medicamentos inclui: o efeito tóxico direto dos metabolitos dos medicamentos no sistema hepatobiliar, o processo metabólico e a lesão hepática alérgica induzida pelo produto. Não há diferença especial no mecanismo de lesão hepática entre os fármacos anti-tuberculose e outros fármacos, que se dividem em: (1) lesão hepática tóxica: os fármacos anti-tuberculose sofrem ação do citocromo P450 no fígado, e metabolitos como radicais electrofílicos, radicais livres e oxigénios ligam-se a moléculas como proteínas, ácidos nucleicos e lípidos e têm efeitos tóxicos nas células hepatobiliares, levando a danos celulares ou mesmo à morte. Este tipo de DILI tende a ser dose-dependente em relação à dose administrada e pode ter um efeito cumulativo. (2) Lesão hepática metabólica: o próprio fármaco anti-tuberculose ou os seus metabolitos actuam como semi-antigénios que se ligam a proteínas específicas do fígado, tornando-se antigénios, que são processados por macrófagos e reconhecidos por células imunologicamente activas, levando a uma reação metabólica. Este tipo de DILI também é frequente, independentemente da dose do medicamento, e é influenciado principalmente pelo estado de sensibilização do organismo e pelas diferenças genéticas individuais. É frequentemente acompanhada de manifestações de hipersensibilidade sistémica ou local. A maioria das DILI causadas por fármacos anti-tuberculose ocorre no prazo de 2 meses após o início do tratamento anti-tuberculose, e alguns doentes aparecem nas fases intermédia e tardia do tratamento, ou mesmo após o fim do tratamento anti-tuberculose. A forma de apresentação clínica não é significativamente diferente da DILI induzida por medicamentos. Alguns doentes não apresentam sintomas clínicos e apenas a função hepática anormal é detectada em exames de rotina; nestes doentes, o grau de lesão hepática é ligeiro, frequentemente com elevação transitória das transaminases. Com o agravamento da lesão hepatocelular ou com o aumento da bilirrubina, começam a surgir sintomas clínicos como sintomas gastrointestinais, como desconforto epigástrico, náuseas, anorexia, bem como coloração amarela da pele e da esclerótica e aprofundamento da cor da urina. Se a lesão continuar a progredir, surgem manifestações de insuficiência hepática, incluindo agravamento da iterícia, ascite, hipoproteinémia, perturbações da coagulação, encefalopatia hepática e insuficiência de múltiplos órgãos. Em alguns doentes, a DILI deve-se a uma reação de hipersensibilidade do organismo e as manifestações de hepatite são acompanhadas por fenómenos de hipersensibilidade local e sistémica, como erupção cutânea, febre alta, mal-estar, dores musculares, linfonodomegalia superficial, hepatoesplenomegalia, artrite e miocardite, etc. Em casos graves, ocorre a combinação de anemia hemolítica, dermatite esfoliativa e insuficiência renal aguda, etc. O exame laboratorial revela geralmente eosinofilia e Podem ser detectados anticorpos antidroga. Diagnóstico e tratamento da DILl causada por fármacos anti-tuberculose O diagnóstico da DILI causada por fármacos anti-tuberculose baseia-se principalmente no diagnóstico de exclusão e, de acordo com as suas características clínicas, os principais pontos de diagnóstico incluem: (1) A DILI aparece após o início do tratamento anti-tuberculose, geralmente cerca de 2 meses, e alguns doentes podem aparecer nas fases intermédia e tardia do tratamento. (2) A função hepática melhora gradualmente após a interrupção dos medicamentos anti-tuberculose. (3) Excluir outra coadministração de drogas. (4) Reação positiva após a re-administração de medicamentos. De acordo com este critério de diagnóstico, a maioria dos casos pode ser esclarecida. O uso de drogas anti-tuberculose é uma combinação de múltiplas drogas, e muitas vezes há uma combinação de drogas, então o comprometimento da função hepática durante o tratamento anti-tuberculose nem sempre é DILI induzida por drogas anti-tuberculose, devido aos tipos limitados de drogas anti-tuberculose, a descontinuação da droga tem um impacto maior no tratamento anti-tuberculose atual e subsequente, portanto, no diagnóstico de DILI induzida por drogas anti-tuberculose, devemos prestar atenção especial para excluir outras causas, que incluem (1) Comorbilidades: hepatite viral, doença hepática alcoólica, esquistossomose, doença hepática autoimune, etc. Estas causas são relativamente fáceis de identificar. Estas causas são relativamente fáceis de identificar, muitas vezes com anomalias da função hepática que ocorrem antes do tratamento, e podem ser encontradas provas directas de atividade viral e anticorpos imunológicos elevados. Em alguns doentes, a lesão hepática devida a cálculos hepáticos e biliares, tumores, infecções, etc., ocorre durante o tratamento e é também fácil de determinar com base na história. (2) Medicação para comorbilidades: Alguns doentes com tuberculose tomam há muito tempo medicamentos à base de plantas, imunossupressores, hormonas e até medicamentos para a quimioterapia de tumores devido a comorbilidades, e são estes os medicamentos que podem provocar DILI. Além disso, os doentes podem também tomar medicamentos para a gripe e constipação, antibióticos, etc., durante o tratamento de seis meses ou mesmo mais, o que também pode levar à ocorrência de DILI. (3) Estilo de vida: Para alguns doentes, especialmente os que desenvolvem anomalias da função hepática nas fases intermédias e finais do tratamento anti-tuberculose, é necessário verificar se existem causas de danos hepáticos relacionadas com o estilo de vida. Ficar acordado até tarde, abuso de álcool, esforço, stress mental, dieta e outras causas podem levar a danos na função hepática. (4) Tuberculose hepática: Uma condição menos comum é a anormalidade da função hepática devido a lesões de tuberculose no próprio fígado, como tuberculose disseminada hematogênica combinada com tuberculose hepática, abscesso tuberculoso hepático, etc. Neste caso, o tratamento anti-tuberculose pode causar anormalidade da função hepática. Neste caso, o tratamento anti-tuberculose promove a recuperação da função hepática. Se ocorrer uma anomalia da função hepática durante o tratamento anti-tuberculose, o tratamento deve ser ajustado de acordo com o grau de lesão da função hepática e avaliar exaustivamente a doença tuberculosa do doente, os factores de risco relacionados e o estado sistémico. Se apenas a ALT <3 vezes estiver elevada e não existirem sintomas óbvios e iterícia, os medicamentos anti-TB podem ser descontinuados e o tratamento de proteção do fígado pode ser efectuado sob observação atenta e monitorização das alterações da função hepática. Os medicamentos com maior probabilidade de provocar lesões hepáticas podem também ser descontinuados, se necessário, e os restantes medicamentos podem ser mantidos. Se a ALT estiver >3 vezes elevada ou a bilirrubina total estiver >2 vezes elevada, todos os fármacos anti-TB do regime original devem ser imediatamente descontinuados e deve ser administrada uma terapêutica hepatoprotectora ativa com observação atenta. Se a doença tuberculosa for mais grave, é preferível utilizar os fármacos com menor probabilidade de lesão da função hepática, como os fármacos do segundo grupo, do terceiro grupo e do quinto grupo. Neste caso, o princípio anti-TB da “terapia combinada” deve ser cumprido, não sendo recomendada a utilização de medicamentos isolados. Se a lesão hepática continuar a agravar-se, deve ser utilizada uma terapia hepatoprotectora mais agressiva, com a utilização de fígados artificiais, se disponíveis. Quanto ao tratamento hepatoprotector propriamente dito, existe uma grande variedade de medicamentos disponíveis, cada um com as suas próprias vantagens, sendo, em princípio, suficiente escolher dois ou três medicamentos com efeitos diferentes para serem utilizados em combinação. É de notar que os medicamentos hepatoprotectores também podem causar danos no fígado e que os efeitos dos medicamentos hepatoprotectores não devem ser exagerados. É muito importante dar ao fígado danificado descanso suficiente e ajustamento funcional. Um tipo de DILI causada por medicamentos anti-tuberculose é a lesão hepática alérgica. Para estes doentes com febre alta, erupção cutânea generalizada, aumento rápido da função hepática num curto período de tempo e sem outras condições especiais, a utilização da terapia hormonal tem frequentemente efeitos terapêuticos inesperados. Com a melhoria da função hepática, a utilização dos fármacos anti-TB no programa original deve ser diferenciada consoante a situação específica. (1) Se a lesão hepática do doente for muito grave e até a insuficiência hepática ameaçar a vida, a reutilização dos fármacos do regime original apresenta um grande risco e deve ser interrompida, devendo ser escolhidos outros fármacos alternativos. (2) Os doentes com lesões hepáticas menos graves e uma recuperação mais rápida da função hepática após o tratamento ativo devem ponderar os prós e os contras e considerar a utilização dos medicamentos do regime original, mas devem evitar os medicamentos com maior probabilidade de lesões hepáticas no regime original, sendo os mais comuns a pirazinamida e a rifamicina (especialmente a rifampicina). (3) Doentes com elevação transitória da função hepática, que rapidamente regressa ao normal após o tratamento, alguns doentes têm uma reação transitória devido ao aumento da carga da função hepática, e todos os medicamentos do regime original podem ser utilizados no tratamento subsequente, mas as alterações da função hepática devem ser monitorizadas de perto e devem ser evitados outros factores que conduzam a danos na função hepática. (5) Para os doentes cuja função hepática apresenta melhorias evidentes, mas nunca regressa totalmente ao normal. A maioria destes doentes tem uma doença hepática subjacente, como a hepatite B viral. Para além do tratamento ativo das comorbilidades, a utilização de medicamentos anti-tuberculose subsequentes deve basear-se no princípio de que não deve conduzir a um aumento significativo da função hepática com base nos medicamentos existentes, devendo ser evitada a reutilização de medicamentos com maior probabilidade de lesão hepática no regime original. 6, Resumo O prognóstico da DILI devida a medicamentos anti-TB está relacionado com o tipo de manifestações clínicas e é influenciado por factores individuais, medicamentosos e ambientais. A maioria dos doentes com DILI pode ser curada após deteção atempada da DILI, preservação do fígado e tratamento de apoio sintomático. No entanto, quando ocorre separação das enzimas biliares, insuficiência hepática e encefalopatia hepática, o prognóstico é extremamente mau. A DILI induzida por fármacos anti-TB é clinicamente mais comum e prejudicial, se o tratamento profilático de proteção do fígado pode trazer benefícios para os doentes não tem atualmente uma base definida, o grupo atual do autor está a liderar o estudo do tratamento profilático de proteção do fígado do glicirrizinato de diamina, com a participação de várias unidades no país, e os resultados do estudo são dignos de antecipação. Em conclusão, durante o curso do tratamento anti-tuberculose, as alterações da função hepática devem ser monitorizadas por rotina, especialmente em doentes com doença hepática crónica combinada, idade avançada, gravidez e doentes idiopáticos, uma vez detectada a lesão hepática, deve prestar-se muita atenção às alterações do estado e deve ser administrado um tratamento ativo, se necessário, interrompendo a medicação anti-tuberculose e o tratamento ativo de proteção do fígado.