As possíveis causas da atresia do esófago incluem pressão intra-uterina elevada, oclusão do epitélio esofágico, anomalias no fornecimento de sangue ao esófago e anomalias na diferenciação e crescimento dos tecidos locais. Tanto o esófago como a faringe derivam do tubo do intestino anterior. Inicialmente, surge um sulco longitudinal no exterior de cada lado do intestino e, por conseguinte, surgem duas cristas longitudinais nos locais correspondentes da superfície luminal do tubo do intestino anterior. À medida que os dois sulcos longitudinais se aprofundam gradualmente, as cristas longitudinais correspondentes tornam-se cada vez mais próximas e acabam por convergir, dividindo o intestino anterior em dois tubos, que ventralmente se tornam o trato respiratório e dorsalmente se tornam o esófago. O esófago tem duas origens e tanto a sua parte superior como a parte superior da traqueia derivam da faringe do intestino anterior. O esófago e a parte inferior da traqueia desenvolvem-se a partir da parte gástrica do intestino anterior. Na 5ª a 6ª semana, um lúmen epitelial proliferativo da endoderme é temporariamente ocluído e, mais tarde, no parênquima, aparecem muitos vacúolos, que se fundem uns com os outros para reaparecerem como uma penetração do lúmen oficial. Se não se formarem vacúolos ou se se formarem vacúolos incompletos numa determinada porção do esófago, forma-se a atresia do esófago.