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Data da revisão: xxxx xx
Dexzopiclone Tablets Instruções
Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico
Nome da droga]
Nome genérico: Dexzopiclone Tablets
Nome comercial: Auyujing®
Nome inglês: Dexzopiclone Tablets
Hanyu Pinyin: Piano de Youzuopikelong Pian
Ingrediente]
O ingrediente activo deste produto é o Dexzopiclone.
Nome químico: (+)-(7S)-6-(5-cloro-2-piridinil)-7-[(4-metilpiperazina-1-il)carbonil oxi]-5,6-dihidropyrrolo[3,4-b]pirazina-5-ona.
Fórmula da estrutura química.
Fórmula molecular: C17H17ClN6O3
Peso molecular: 388,81
Imóveis
Este produto é uma pastilha revestida por película, que aparece branca ou esbranquiçada após a remoção do revestimento da película.
Indicações
Para o tratamento das insónias.
Especificação
3mg
Dosagem e Administração
A dose inicial recomendada para adultos é de 1mg, que pode ser aumentada para 2mg ou 3mg se clinicamente indicada. 2mg ou 3mg em alguns pacientes podem resultar em níveis elevados de sangue matinal, o que pode aumentar o risco de ressaca na manhã seguinte, ou seja, prejudicar a função de condução ou actividades que exijam acuidade mental (ver [Precauções]).
A dose inicial recomendada para pacientes idosos que se queixam de dificuldades em adormecer é de 1mg antes de dormir, aumentando para 2mg se necessário. 2mg antes de dormir é a dose recomendada para pacientes idosos com distúrbios de manutenção do sono (ver precauções).
Se o dexrazopiclone for tomado imediatamente após uma dieta rica em gordura, existe o risco de absorção lenta do medicamento, resultando num efeito reduzido do dexrazopiclone na latência do sono (ver Farmacocinética).
Populações especiais: Este produto deve ser utilizado com cautela em doentes com graves incapacidades hepáticas com uma dose inicial de 1 mg.
Combinação com inibidores de CYP: Em combinação com inibidores fortes de CYP3A4, a dose inicial deste produto não deve ser superior a 1 mg e pode ser aumentada para 2 mg se necessário.
Tendo em conta o potencial sinergismo depressores do SNC, pode ser necessário ajustar a dose apropriada de dexrazopiclone quando combinado com outros depressores do SNC.
Reacções adversas]
Dado que os ensaios clínicos foram realizados em condições diferentes, a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos não pode ser directamente comparada com a incidência em ensaios clínicos de outros medicamentos, nem podem reflectir directamente a incidência de reacções adversas na utilização clínica real do medicamento.
Cerca de 400 sujeitos normais foram inscritos em estudos clínicos farmacológicos/farmacocinéticos e aproximadamente 1500 pacientes foram inscritos em estudos de eficácia clínica controlados por placebo (equivalente a aproximadamente 263 anos de exposição dos pacientes) no estudo pré-marketing do dexzopiclone. As condições e a duração do tratamento com dexrazopiclone variaram consideravelmente nos estudos pré-comercialização, incluindo ensaios abertos e duplo-cegos (categorias), internamentos e ambulatórios, ensaios a longo e curto prazo, e reacções adversas foram avaliadas através da recolha de eventos adversos e da avaliação dos resultados do exame físico, sinais vitais, peso, testes laboratoriais, electrocardiogramas, etc.
A incidência de reacções adversas é definida como a proporção de ocorrências em que o sujeito teve pelo menos uma das reacções adversas listadas abaixo. Os sujeitos devem ser tratados com urgência para a primeira ocorrência após a avaliação inicial ou se os sintomas originais piorarem.
Eventos adversos que levam à descontinuação do medicamento
Num ensaio controlado com placebo-paralelo em idosos, 3,8% de 208 doentes a tomar placebo, 2,3% de 215 doentes a tomar 2 mg de dexrazopiclone e 1,4% de 72 doentes a tomar 1 mg de dexrazopiclone interromperam o tratamento devido a eventos adversos. Num estudo paralelo controlado de 6 semanas em pacientes adultos, não houve descontinuidades devido a eventos adversos no grupo de tratamento com dexrazopiclone 3mg. Num estudo de ensaio controlado de 6 meses em adultos com insónia, 7,2% de 195 pacientes com placebo e 12,8% de 593 pacientes com 3mg de dexrazopiclone interromperam o ensaio devido a eventos adversos. Em contraste, a incidência de desistência do ensaio por razões que não a ocorrência de um acontecimento adverso foi superior a 2%.
Eventos adversos com uma incidência superior a 2% no ensaio de controlo
O quadro 1 mostra a incidência de eventos adversos em doentes adultos não idosos tratados com 2 mg ou 3 mg de dexrazopiclone num ensaio clínico de 44 dias, fase III, controlado por placebo. Só estão incluídas nesta tabela as reacções adversas com uma incidência de ≥2% no grupo de tratamento dexrazopiclone 2mg ou 3mg e uma incidência mais elevada do que no grupo placebo.
Quadro 1: Incidência de eventos adversos em doentes adultos não idosos tratados com dexrazopiclone num estudo controlado por placebo durante 6 semanas1
Eventos adversos Grupo Placebo
(n=99) 2 mg grupo de tratamento dexzopiclone (n=104) 3 mg grupo de tratamento dexzopiclone (n=105) Dor de cabeça geral 132117 Infecção viral 133 Sistema digestivo Boca seca 357 Dispepsia 445 Náusea 454 Vómito 130 Sistema neurológico Ansiedade 031 Inconsciência 003 Depressão 041 Vertigem 457 Alucinações 013 Perda de líbido 003 Nervosismo 350 sonolência3108 infecções do sistema respiratório3510 erupções cutâneas134 anomalias sensoriais31734 dismenorreia do sistema geniturinário (feminino) 030 ginecomastia (masculino) 030 Nota 1: Eventos adversos de incidência comparável ou menor no grupo de tratamento com dexrazopiclone do que no grupo placebo não estão listados, excepto para as seguintes reacções adversas, sonhos anormais, traumas acidentais, dores de estômago, diarreia, gripe, mialgia, dor, dor de garganta e rinite.
O quadro 1 mostra um padrão de reacções adversas relacionadas com a dose em pacientes adultos, incluindo infecções virais, boca seca, tonturas, alucinações, infecções, erupções cutâneas e anomalias gustativas, com o padrão mais pronunciado de anomalias gustativas relacionadas com a dose.
O quadro 2 apresenta a incidência de eventos adversos em indivíduos idosos (65-86 anos) tratados com dexrazopiclone 1 mg ou 2 mg num ensaio clínico de 14 dias, fase III, controlado por placebo. Apenas as reacções adversas com uma incidência de ≥2% no grupo de tratamento dexzopiclone 1mg ou 2mg e uma incidência mais elevada do que no grupo placebo estão incluídas nesta tabela.
Quadro 2: Incidência de eventos adversos em indivíduos idosos (65-86 anos) tratados com dexrazopiclone num estudo de 2 semanas controlado por placebo1
Eventos adversos Grupo Placebo
(n=208) 1mg grupo de tratamento dexzopiclone (n=72) 2mg grupo de tratamento dexzopiclone (n=215) Reacções sistémicas Traumatismo acidental 103 Dor de cabeça 141513 Dor 245 Sistema digestivo Diarreia 242 Boca seca 237 Dispepsia 262 Sonhos anormais do sistema nervoso central 031 Tonturas 216 Tensão 102 Neuralgia 030 Prurido cutâneo 141 Anormalidades sensoriais Sabor Anormal 0812 Infecção urinária do sistema geniturinário 030 Nota 1: Os eventos adversos de incidência comparável ou menor no grupo tratado com dexrazopiclone do que no grupo placebo não estão listados, com excepção das seguintes reacções adversas, dor abdominal, fraqueza, náuseas, erupções cutâneas e sonolência. Como se vê no Quadro 2, as reacções adversas da dor, boca seca e sabor anormal estavam relacionadas com a dose em pacientes idosos, sendo o sabor anormal a dose mais relacionada.
Devido às diferenças nas características dos pacientes e outros factores nos ensaios clínicos, estes dados não podem ser utilizados para prever a incidência de eventos adversos na prática médica normal. Do mesmo modo, os dados citados neste ensaio não são comparáveis aos dados de outros ensaios clínicos devido a diferenças nos medicamentos de tratamento, métodos de utilização e avaliadores clínicos. No entanto, estes dados podem fornecer alguma referência para os clínicos.
Outras reacções adversas observadas em estudos de segurança pré-comercialização com comprimidos de dexzopiclone
Segue-se uma lista revista COSTART de termos definidos nas instruções como reacções adversas, derivados de ensaios clínicos de Fase II e Fase III realizados nos EUA e Canadá em aproximadamente 1550 casos tratados com dexrazopiclone nas doses de 1 a 3,5 mg/dia. Todas as reacções relatadas estão incluídas, para além das já enumeradas nas Tabelas 1 e 2 e na rotulagem, bem como algumas reacções menores que são comuns na população em geral e pouco susceptíveis de estarem relacionadas com drogas. Embora as reacções relatadas tenham ocorrido durante o tratamento com comprimidos de dexzopiclone, não foram necessariamente causadas pelo medicamento.
As reacções adversas foram ainda classificadas por sistema corporal e listadas nas seguintes categorias por ordem decrescente de frequência: as reacções adversas comuns foram aquelas com uma incidência de ≥1/100; as reacções adversas ocasionais foram aquelas com uma incidência de ≥1/1000 e <1/100. Raras reacções adversas são aquelas com uma incidência <1/1000. As reacções específicas de género são estatísticas de incidência por género.
Reacções sistémicas: comuns: dores no peito; ocasionais: reacções alérgicas, celulite, edema facial, febre, halitose, insolação, hérnia, atrofia, rigidez do pescoço, fotossensibilidade.
Sistema cardiovascular: comum: enxaqueca; ocasional: hipertensão; rara: tromboflebite.
Sistema digestivo: Ocasional: anorexia, colelitíase, aumento do apetite, fezes negras, úlceras de boca, sede, estomatite ulcerosa; Rara: colite, disfagia, gastrite, hepatite, hepatomegalia, lesões hepáticas, úlceras gástricas, estomatite, edema de língua e hemorragia rectal.
Sangue e sistema linfático: Ocasionalmente: anemia, gânglios linfáticos aumentados.
Metabólico e nutricional: comum: edema periférico; ocasional: hipercolesterolemia, ganho de peso, perda de peso; raro: desidratação, gota, hiperlipidemia e hipocalemia.
Sistema músculo-esquelético: Ocasional: artrite, bursite, doença articular (principalmente inchaço, rigidez e dor), cãibras nas pernas, fraqueza muscular e convulsões; Rara: artropatia, miopatia, ptose.
Neurológica: ocasional: agitação, apatia, ataxia, alterações de humor, hostilidade, hipertonia, hipersensibilidade, disestesia, insónia, défices de memória, neurastenia, nistagmo, anomalias sensoriais, hiporreflexia, pensamento anormal (principalmente dificuldade de concentração), vertigens; rara: anomalias de marcha, euforia, hipersensibilidade sensorial, hipocinesia, neurite, neuropatia, rigidez da madeira e tremores.
Sistema respiratório: ocasional: asma, bronquite, dispneia, rinorreia, erupção, laringite.
Pele e tecido subcutâneo: Ocasional: acne, alopecia, dermatite de contacto, pele seca, eczema, descoloração da pele, sudação, urticária; Raro: eritema multiforme, furúnculos, herpes zoster, hirsutismo, erupção cutânea maculopapular, erupção bolhosa.
Sensações atópicas: ocasionais: conjuntivite, olhos secos, dor de ouvidos, otite externa, otite média, tinido, desordem vestibular; raras: hipersensibilidade auditiva, irite, pupilas dilatadas, fotofobia.
Sistema geniturinário: Ocasionalmente: amenorreia, inchaço mamário, aumento dos seios, tumor mamário, dores mamárias, cistite, dispareunia, transbordamento mamário, hematúria, cálculos renais, dores renais, mastite, menorragia, hemorragia, disúria, frequência urinária, incontinência urinária, hemorragia uterina, hemorragia vaginal, vaginite; Raramente: oligúria, pielonefrite, uretrite.
Para além das reacções adversas observadas durante os ensaios clínicos, foi notificada uma disfunção olfactiva caracterizada por disfunção olfactiva durante o controlo de segurança pós-comercialização dos comprimidos de dexzopiclone. Uma vez que este acontecimento adverso foi derivado de relatos espontâneos de um grupo de dimensão desconhecida, a frequência desta reacção adversa ainda não pode ser avaliada.
Contra-indicações]
Este produto está contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade conhecida ao dexzopiclone. As reacções alérgicas incluem hipersensibilidade e reacções do tipo anafiláctico (ver [Precauções]). Está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade a este produto e seus componentes, em pacientes com insuficiência respiratória descompensada, em pacientes com miastenia gravis, e em pacientes com síndrome de apneia do sono grave.
[Precauções].
Efeitos depressivos do sistema nervoso central e ressaca da manhã seguinte
O Dexzopiclone é um depressor do SNC e a função diurna pode ser prejudicada em alguns pacientes em doses mais elevadas (2mg ou 3mg), mesmo quando administrado como prescrito. Os prescritores devem monitorizar a ocorrência de depressão excessiva, mas por vezes a deficiência não ocorre com o início dos sintomas (e pode mesmo parecer subjectivamente melhorada) e a deficiência não pode ser detectada com precisão através de exame clínico de rotina (por exemplo, testes psicomotores informais). Devido à possibilidade de resistência farmacodinâmica ao dexrazopiclone ou adaptação aos seus efeitos depressivos adversos do SNC, os doentes que recebem dexrazopiclone 3 mg devem estar conscientes de que a condução ou actividades que exijam acuidade mental não devem ser realizadas após a doseamento.
A administração combinada com outros depressores do SNC (por exemplo, benzodiazepinas, opiáceos, antidepressivos tricíclicos, álcool) pode aumentar o efeito depressivo sobre o SNC, incluindo aplicações diurnas. Ao combinar medicamentos, deve ser considerada uma dose mais baixa de dexrazopiclone e o medicamento combinado (ver [Dosagem e Administração]).
Não se recomenda a administração de dexzopiclone e outros sedativos-hipnóticos à hora de dormir ou a meio da noite.
O risco de ressaca da manhã seguinte aumenta quando dezopiclone é tomado sem dormir adequadamente (7-8h), ou quando dezopiclone é tomado em excesso da dose recomendada, ou quando é combinado com outros depressivos do SNC ou com outros medicamentos que podem causar níveis elevados de dezopiclone no sangue.
Necessidade de avaliação das comorbidades
Dado que as perturbações do sono podem ser uma manifestação clínica de uma perturbação física e/ou psicológica, os pacientes precisam de ser cuidadosamente avaliados antes de iniciar o tratamento sintomático da insónia. Se os sintomas de insónia não se resolverem após 7-10 dias de tratamento, é indicada uma possível doença somática e/ou psiquiátrica primária e deve ser realizada uma avaliação clínica. A exacerbação dos sintomas de insónia ou o desenvolvimento de novas anomalias de pensamento/comportamento podem ser causados por uma desordem física e/ou psicológica primária que ainda não foi reconhecida. Tais reacções foram observadas durante o tratamento com medicamentos sedativos/hipnóticos, incluindo o dexrazopiclone. Considerando que muitos dos importantes efeitos adversos do dexrazopiclone estão relacionados com a dose, é essencial que a dose eficaz mais baixa seja utilizada durante o tratamento, especialmente em pacientes idosos.
Reacções alérgicas e anafilácticas graves
Raramente, casos envolvendo angioedema da língua, cordas vocais ou laringe foram relatados após a primeira ou sequencial aplicação de sedativos-hipnóticos, incluindo dexzopiclone. Alguns doentes podem também experimentar outros sintomas de uma reacção alérgica, tais como dispneia, fechamento da garganta, ou náuseas e vómitos sob a forma de uma reacção alérgica. Alguns pacientes terão também de se dirigir ao departamento de urgências para receberem medicação. Se o angioedema envolver a língua, cordas vocais ou laringe, pode ocorrer obstrução das vias respiratórias ou mesmo a morte. Os doentes que desenvolvem angioedema após tratamento com dexrazopiclone não devem ser tratados de novo com este medicamento.
Pensamento anormal ou mudanças de comportamento
Foi relatada uma série de pensamentos anormais e alterações de comportamento com medicamentos sedativos/hipnóticos. Algumas das alterações são semelhantes à diminuição dos efeitos inibidores produzidos pelo álcool e outros depressores do sistema nervoso central, tais como a agressividade e a extraversão inconsistente com a personalidade. Outras alterações comportamentais que têm sido relatadas incluem comportamento bizarro, agitação, alucinações e personalidades divididas; amnésia e outros sintomas neuropsiquiátricos também podem ocorrer sem aviso prévio. O aumento da depressão, incluindo a ideação suicida, tem sido relatado em doentes deprimidos que tomam medicamentos sedativos/hipnóticos.
Foram relatados comportamentos complexos tais como “dormir a conduzir” (ou seja, conduzir sem estar completamente acordado após tomar medicamentos sedativos-hipnóticos, com amnésia); esta reacção pode ocorrer em doentes que estejam a usar medicamentos sedativos-hipnóticos pela primeira vez ou que já tenham usado medicamentos sedativos-hipnóticos. Embora comportamentos complexos como a condução do sono possam ocorrer com doses terapêuticas de dexrazopiclone administradas isoladamente, o risco de tais comportamentos parece aumentar quando o dexrazopiclone é combinado com álcool e outros depressores do SNC, uma vez que a administração concomitante faria com que o dexrazopiclone fosse administrado em doses superiores à dose máxima recomendada. Tendo em conta os riscos para os pacientes e para o público, a interrupção do dexrazopiclone deve ser fortemente recomendada nos pacientes que denunciam comportamentos de “condução do sono”. Outros comportamentos complexos (por exemplo, preparar e comer alimentos, falar ao telefone ou ter relações sexuais) também foram relatados em doentes que não estão completamente acordados após terem tomado medicamentos sedativos-hipnóticos. Tal como na condução do sono, os pacientes esquecem-se normalmente destes eventos.
É difícil determinar se o comportamento anormal descrito acima é induzido por drogas, espontâneo ou o resultado de um distúrbio somático/psicológico subjacente. No entanto, a presença de quaisquer novos sinais ou sintomas de comportamento requer uma avaliação rápida e cuidadosa.
Reacções de retirada
Sinais e sintomas de abstinência semelhantes aos observados com outros depressores do SNC foram relatados com a súbita redução ou descontinuação de doses sedativas/hipnóticas.
Calendário de administração
Dexrazopiclone deve ser tomado imediatamente antes de se deitar. Se for tomada medicação sedativa/hipnótica, permanecer fora da cama pode resultar em défices transitórios de memória, alucinações, distúrbios de coordenação, tonturas e vertigens.
Medicamentos para populações especiais
Idosos e/ou pessoas frágeis
O uso de medicamentos sedativos/hipnóticos em doentes idosos e/ou frágeis deve ter em conta a deficiência motora e/ou cognitiva devido ao uso repetido ou à sensibilidade ao medicamento. Em doentes idosos ou frágeis, a dose diária total de dexrazopiclone não deve exceder 2 mg.
Utilização em doentes com outras condições médicas
A experiência clínica com dexzopiclone em pacientes com co-morbidades é limitada. O dexrazopiclone deve ser utilizado com precaução em doentes com condições concomitantes que afectem o metabolismo ou hemodinâmica do dexrazopiclone.
Num estudo clínico em voluntários saudáveis, não foi observada depressão respiratória em indivíduos que receberam 2,5 vezes a dose recomendada (7 mg) de dexrazopiclone. No entanto, o dexzopiclone deve ainda ser utilizado com precaução em doentes com função respiratória deficiente.
Em pacientes com insuficiência hepática grave, a exposição sistémica a medicamentos é aproximadamente o dobro da dos pacientes normais e o dexrazopiclone não deve ser administrado em doses superiores a 2 mg. Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Não é necessário ajustar a dose em doentes com qualquer grau de insuficiência renal, uma vez que menos de 10% do protótipo é excretado na urina.
A dose de dexrazopiclone deve ser reduzida se os doentes que tomam dexrazopiclone também receberem um potente inibidor de CYP3A4, como o cetoconazol. Também são recomendadas reduções de dose apropriadas quando o dexrazopiclone é administrado em combinação com medicamentos conhecidos por terem efeitos depressivos do SNC.
Utilização em doentes deprimidos
Os medicamentos sedativos/hipnóticos devem ser utilizados com cautela em doentes com sinais ou sintomas de depressão. Tais pacientes são suicidas e podem exigir medidas de protecção adequadas. A overdose artificial é comum nesta população e apenas a dose eficaz mais baixa deve ser prescrita de cada vez a esses pacientes.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada. Os doentes com insuficiência hepática grave terão níveis sanguíneos elevados em comparação com os voluntários saudáveis. A dose não deve exceder 2 mg em doentes com insuficiência hepática grave. dexrazopiclone deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática.
Mulheres grávidas e lactantes
Gravidez
Resumo dos riscos
Dados de farmacovigilância validados para dexzopiclone em mulheres grávidas não são suficientes para avaliar a relevância farmacológica de defeitos congénitos graves, aborto espontâneo, e consequências tais como danos maternos ou fetais. Estudos de reprodução animal ao longo da organogénese em ratos e coelhos durante a gestação não revelaram os efeitos teratogénicos deste produto. Todas as doses testadas resultaram em toxicidade nos descendentes após administração de dexzopiclone em ratos durante a gestação e lactação; a dose mais baixa, baseada na extrapolação de mg/m2 , foi aproximadamente 200 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 3 mg/dia.
Não é conhecido o perfil de risco previsto para defeitos de nascença graves e abortos na população descrita. A população de mulheres grávidas já se encontra em risco de defeitos congénitos, aborto espontâneo ou outros eventos adversos. Na população geral dos EUA, os riscos clinicamente reconhecidos de grandes defeitos de nascença e aborto durante a gravidez são de aproximadamente 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.
Aleitamento materno
Resumo dos riscos
Não existem dados disponíveis sobre este produto no leite humano ou animal e sobre os efeitos na lactação e na produção de leite. Os efeitos benéficos para o desenvolvimento e a saúde do aleitamento materno devem ser considerados no contexto da necessidade clínica materna de dexzopiclone e de quaisquer riscos potenciais deste produto para o aleitamento materno ou para a condição materna subjacente.
Uso Pediátrico]
A segurança e eficácia deste produto em doentes pediátricos e adolescentes menores de 18 anos não foi estabelecida e este medicamento não é recomendado.
Uso Geriátrico]
Ao administrar o medicamento, começar com pequenas doses incrementais a fim de obter a dose apropriada para o doente, ver item [Dosagem].
Num estudo clínico duplo cego, paralelo e controlado por placebo, que incluiu 287 casos tratados com dexrazopiclone, os sujeitos tinham entre 65 e 86 anos de idade. No estudo de 2 semanas, indivíduos idosos (idade média de 71 pares) tiveram um perfil geral de efeitos adversos semelhante ao dos adultos não idosos após a administração de 2 mg de dexzopiclone ao deitar. Dexrazopiclone 2mg reduziu significativamente a latência do sono e melhorou a manutenção do sono em pacientes idosos. O Dexrazopiclone tem um tempo de eliminação mais longo e uma maior exposição a drogas em adultos mais velhos com 65 anos ou mais em comparação com adultos não idosos. Por conseguinte, a dose deve ser reduzida de forma apropriada em doentes idosos.
Interacções medicamentosas]
Agonistas do sistema nervoso central
Álcool: Foram observados efeitos acrescidos na actividade psicomotora quando o dexzopiclone é combinado com o álcool.
Olanzapina: A combinação de dexzopiclone e olanzapina diminuiu a pontuação de DSST. Houve uma interacção farmacodinâmica entre os dois e nenhum efeito entre a farmacocinética.
Inibidores ou indutores de CYP3A4
Inibidores de CYP3A4 (ketoconazol)
O dexrazopiclone é metabolizado principalmente por CYP3A4. A combinação de dexrazopiclone com o potente inibidor de CYP3A4 ketoconazol aumenta os níveis sanguíneos deste produto. Efeitos semelhantes podem ocorrer em combinação com outros inibidores potentes do CYP3A4 (itraconazol, claritromicina, nefazodona, dexrazoxano, ritonavir, nelfinavir). São necessárias reduções de dose quando o dexrazopiclone é combinado com inibidores potentes de CYP3A4.
CYP3A4 indutores (rifampicina)
A exposição de zopiclone racémico foi reduzida em 80% quando combinada com a potente rifampicina indutora CYP3A4. Foi postulado que o dexrazopiclone pode ter um efeito semelhante. Portanto, quando usado em combinação com um potente indutor de CYP3A4, a exposição ao dezopiclone pode ser reduzida e a sua eficácia reduzida.
[Overdose de drogas].
Em ensaios clínicos de dexzopiclone, foi relatada uma recuperação completa num doente com uma overdose de 36 mg de dexzopiclone. Desde a sua introdução, houve também uma recuperação completa num doente com uma overdose espontânea de dexzopiclone 270 mg (equivalente a 90 vezes a dose máxima recomendada deste produto). As mortes associadas à overdose de dexzopiclone só foram relatadas quando o dexzopiclone foi combinado com outras drogas do sistema nervoso central ou álcool.
Sinais e sintomas
A amplificação dos efeitos farmacológicos pré-clínicos pode ser considerada como um sinal e sintoma de uma overdose de depressores do SNC. Isto pode manifestar-se em vários graus de perda de consciência, desde sonolência até coma. Também tem havido relatos raros de mortes por overdose desde a introdução do Zopiclone na Europa, e tais eventos têm sido associados a overdoses de outros depressores do SNC.
Tratamento recomendado
A lavagem gástrica, o tratamento sintomático e de apoio deve ser administrado o mais rapidamente possível. Reidratação intravenosa se necessário, o flumazenil pode ser útil. Em todos os casos de overdose, o paciente deve ser monitorizado quanto à respiração, pulso, tensão arterial e outros sinais apropriados, com alguma terapia de apoio sistémico, e a hipotensão e a depressão do sistema nervoso central devem ser monitorizadas e tratadas em conformidade. O tratamento da diálise para overdose de drogas não é conhecido.
Tal como em todas as medidas de gestão de overdose, deve ser considerada a possibilidade de ingestão múltipla de drogas. Os médicos podem considerar contactar um centro de controlo de venenos para obter as últimas informações sobre a gestão da overdose de produtos de medicamentos hipnóticos.
Abuso e dependência de drogas
Em estudos de abuso realizados em indivíduos com um histórico conhecido de abuso de benzodiazepina, 6mg e 12mg de dexzopiclone produziram efeitos eufóricos semelhantes aos produzidos pelo diazepam 20mg. Estudos demonstraram que o dexrazopiclone e o diazepam produzem amnésia e alucinações relacionadas com a dose e alucinações em doses de duas ou mais vezes a dose máxima recomendada, e a incidência aumenta com o aumento da dose.
Não foram relatados sintomas graves de retirada nos resultados dos ensaios clínicos de dexzopiclone. Contudo, em ensaios clínicos em que a terapia de substituição com placebo foi dada após o último tratamento, as seguintes reacções adversas incluídas nos Critérios de Diagnóstico Psiquiátrico Americanos-IV ocorreram no prazo de 48 horas após a terapia de substituição com placebo: ansiedade, sonhos anormais, náuseas e perturbações gástricas. A incidência destas reacções adversas foi de 2% ou menos. O uso de benzodiazepinas e drogas similares pode levar à dependência física e psicológica. O risco de abuso e dependência aumenta com o aumento da dose e da duração do tratamento e com o uso combinado de outras drogas psicotrópicas. Os pacientes com antecedentes de abuso de álcool ou drogas ou com antecedentes de distúrbios psiquiátricos estão também em maior risco. Estes pacientes devem ser acompanhados de perto enquanto recebem dexrazopiclone ou qualquer outro fármaco hipnótico.
Farmacologia e Toxicologia]
Mecanismo de acção
O mecanismo exacto de acção do dexrazopiclone como hipnótico não é conhecido, mas geralmente pensa-se que se deve à sua acção no complexo receptor GABA acoplado ao receptor benzodiazepínico. Dexrazopiclone é um hipnótico não-benzodiazepínico, derivado pirrolizidina de ciproheptadina, que tem uma estrutura química não relacionada com pirazolopyrimidinas, imidazolopiridinas, benzodiazepinas, barbitúricos ou outras drogas conhecidas por terem propriedades hipnóticas.
Estudos toxicológicos
De acordo com a literatura estrangeira.
Efeitos cancerígenos
Num estudo de carcinogenicidade em ratos, não foi observado qualquer aumento de tumores após 97 semanas (ratos machos) ou 104 semanas (ratos fêmeas) de administração oral de dexrazopiclone, e os níveis de acumulação de dexrazopiclone plasmático na dose mais elevada (16 mg/kg/d) foram aproximadamente 80 vezes (ratos fêmeas) e 20 vezes (ratos machos) os níveis de acumulação de plasma alcançados na dose humana máxima recomendada de 3 mg/d. No entanto, num estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos a que foi administrado zopiclone racemico oralmente (1, 10 ou 100 mg/kg/d), verificou-se um aumento da incidência de adenocarcinoma mamário (fêmeas) e adenoma de células foliculares e carcinoma da tiróide (machos) no grupo de dose mais elevada. Nesta dose, os níveis de acumulação de dexrazopiclone plasmático foram aproximadamente 150 vezes (ratos fêmeas) e 70 vezes (ratos machos) os níveis de acumulação de plasma alcançados na dose humana máxima recomendada. O mecanismo para o aumento da incidência de adenocarcinoma mamário não é conhecido. O aumento da incidência do adenoma das células foliculares da tiróide pode ser devido ao aumento do metabolismo da hormona tiroidiana em circulação e níveis secundários elevados de TSH, um mecanismo que não é relevante nos seres humanos.
Num estudo de 2 anos de carcinogenicidade em ratos, dado zopiclone racémico (1, 10 ou 100 mg/kg/d) oralmente, houve um aumento da incidência de carcinoma pulmonar e adenoma que complica o cancro (ratos fêmeas) e fibroma dérmico e sarcoma (ratos machos) no grupo de dose mais elevada. Os tumores cutâneos resultam de danos de pele causados por comportamentos invasivos, um mecanismo que não tem qualquer relevância para os seres humanos. A dose neste estudo de carcinogenicidade em ratos foi até 100 mg/kg/d. Embora a dose neste estudo não tenha atingido a dose máxima tolerada em ratos para permitir uma avaliação completa da carcinogenicidade deste produto, os níveis sanguíneos resultantes desta dose eram já aproximadamente 90 vezes os níveis plasmáticos acumulados alcançados na dose máxima recomendada em humanos (12 vezes mais elevados do que no estudo racémico) e não foi observado qualquer aumento na incidência de tumores pulmonares ou cutâneos. Não foi observado qualquer aumento na incidência de cancro do pulmão ou de tumores de pele.
Não foi observado qualquer aumento na incidência de tumores em ratos transgénicos p53 administrados por via oral em doses até 300 mg/kg/d.
Efeitos mutagénicos
Dexrazopiclone testado positivo em células de mamíferos in vitro (células do linfoma do rato e aberrações cromossómicas). O teste de mutação bacteriana in vitro (Ames) e o teste in vivo do micronúcleo do rato foram negativos.
O teste do metabolito de dexrazopiclone (S)-N-demethyl-zopiclone foi positivo para aberrações cromossómicas em células de mamíferos in vitro. O teste de mutação bacteriana in vitro (Ames), a aberração cromossómica in vivo e o teste de micronúcleo em ratos foram todos negativos.
Toxicidade reprodutiva
A administração oral contínua de dexrazopiclone (até 45 mg/kg/d em machos e 180 mg/kg/d em fêmeas) a ratos machos e fêmeas antes do acasalamento, durante o acasalamento e até ao 7º dia de gravidez mostrou uma fertilidade reduzida em ambos os sexos; não ocorreu qualquer gravidez em fêmeas na dose mais elevada dada a ambos os sexos. Ciclos de cio prolongados foram vistos em fêmeas na dose mais elevada. Diminuição da contagem e motilidade do esperma, bem como aumento do número de espermatozóides teratogénicos, foram observados em ratos machos em doses moderadas a altas. A dose que não produziu efeitos adversos em ratos (5 mg/kg/d) foi 16 vezes a dose humana máxima recomendada.
Não foram observados efeitos teratogénicos na dose mais elevada em estudos com dexzopiclone administrado oralmente a ratos grávidos (62,5, 125 ou 250 mg/kg/d) e coelhos (4, 8 ou 16 mg/kg/d) durante a organogénese embrionária. Observou-se uma redução do peso fetal e um aumento da incidência de alterações esqueléticas e/ou ossificação retardada nas doses intermédia e mais elevada. A dose sem efeitos adversos no desenvolvimento embrionário, extrapolada de mg/m2, é 200 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 3 mg/d. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrionário no estudo do coelho, onde a dose máxima a mg/m2 foi aproximadamente 100 vezes a dose humana máxima recomendada.
A administração oral de dexrazopiclone (60, 120 ou 180 mg/kg/d) a ratos durante toda a gestação e lactação foi associada a um aumento da incidência de incapacidade de concepção, baixo peso fetal e sobrevivência, e a um aumento da resposta de início das crias em todos os grupos de dose. A dose mais baixa a mg/m2 foi calculada para ser 200 vezes a dose humana máxima recomendada. Não foram observados efeitos sobre outros parâmetros de desenvolvimento ou função reprodutiva da descendência no ensaio.
Farmacocinética]
A farmacocinética do dexrazopiclone foi estudada em voluntários saudáveis (adultos e idosos) e em doentes com doenças hepáticas ou renais. O perfil farmacocinético do produto foi investigado em indivíduos saudáveis em doses únicas até 7,5 mg administradas uma vez por dia durante 7 dias, seguidas de doses de 1, 3 e 6 mg, respectivamente. É rapidamente absorvido, com as concentrações de sangue a atingir um pico de aproximadamente 1 hora (tmax) e uma semi-vida terminal (t1/2) de 6 horas. A dosagem contínua de dexrazopiclone em adultos saudáveis não resultou em acumulação, e a exposição ao fármaco estava linearmente relacionada com as gamas de dose de 1 a 6 mg.
Absorção e distribuição
O produto é rapidamente absorvido após administração oral. O pico das concentrações de plasma é atingido aproximadamente 1 hora após a administração oral. A ligação da proteína plasmática é baixa em 52%-59%. Absorção não selectiva pelos glóbulos vermelhos.
Metabolismo
Após administração oral, o produto é metabolizado principalmente por oxidação e desmetilação, sendo os principais metabolitos plasmáticos N-oxidado dexzopiclone e N-desmetil dexzopiclone. n-Desmetil dexzopiclone liga-se ao receptor GABA a uma taxa muito inferior à da dexzopiclone, e o N-oxidado dexzopiclone não se liga firmemente ao receptor GABA. Estudos in vitro mostraram que o metabolismo do dexzopiclone estava associado ao CYP3A4 e CYP2E1. O Dexzopiclone não mostrou inibição de CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 em hepatócitos criopreservados.
Eliminação
Após absorção oral, a meia-vida de eliminação do dexzopiclone é de aproximadamente 6 horas. Com a eliminação oral de zopiclone, aproximadamente 75% da dose é excretada como um metabolito na urina. A eliminação do dexzopiclone é semelhante à do zopiclone, sendo a excreção urinária do protótipo de droga menos de 10% da dose oral.
Efeito dos alimentos
A administração oral de 3 mg de dexzopiclone após alimentos ricos em gordura em adultos saudáveis resultou em nenhuma alteração na AUC, uma redução de 21% na Cmax média e um atraso de 1 hora na tmax. A meia-vida permaneceu inalterada e foi de aproximadamente 6 horas. O efeito do dexzopiclone na latência do sono pode ser reduzido se administrado com uma refeição ou imediatamente após uma dieta rica em gorduras/sobredose.
Dosagem em populações especiais
Idade
Em comparação com os adultos não idosos, os pacientes com mais de 65 anos têm um aumento de 41% na AUC, uma meia-vida ligeiramente prolongada de aproximadamente 9 horas e nenhuma alteração significativa na Cmax. Por conseguinte, a dose não deve exceder 2 mg em doentes idosos.
Género
Os parâmetros farmacocinéticos eram semelhantes em machos e fêmeas.
Etnicidade
A análise dos dados de todos os sujeitos da clínica fase I para dexzopiclone mostrou resultados farmacocinéticos semelhantes para todas as raças.
Lesão hepática
A farmacocinética de 2 mg de dexrazopiclone foi estudada em 16 voluntários saudáveis e 8 doentes com doenças hepáticas leves, moderadas e graves. Os doentes com lesões hepáticas graves tiveram um aumento de 2 vezes na exposição em comparação com voluntários saudáveis, sem qualquer alteração em Cmax e tmax. Não é necessário ajuste de dose em doentes com lesões hepáticas leves a moderadas. Devem ser feitas reduções de dose apropriadas em doentes com lesões hepáticas graves. Dexrazopiclone deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática.
Lesões renais
Foi realizado um estudo farmacocinético em 24 pacientes com insuficiência renal ligeira, moderada ou grave. A AUC e Cmax em doentes com insuficiência renal eram semelhantes aos de indivíduos saudáveis. Apenas menos de 10% da dose oral de dexzopiclone foi metabolizada na urina, pelo que não foi necessário ajustar a dose em doentes com insuficiência renal.
Interacções medicamentosas
O Dexzopiclone é metabolizado por oxidação e desmetilação via CYP3A4 e CYP2E1. Não há interacções farmacocinéticas ou farmacodinâmicas entre dexzopiclone e paroxetina. Quando o dexzopiclone e a olanzapina são combinados, não há efeito sobre a sua farmacocinética, mas há um efeito farmacodinâmico sobre as medidas da função psicomotora. Quando o dexzopiclone foi utilizado em combinação com lorazepam, o Cmax de ambos foi reduzido em 22%. Quando dexzopiclone 3mg foi combinado com o potente inibidor de CYP3A4 cetoconazol 400mg/dia durante 5 dias, a exposição total a dexzopiclone aumentou 2,2 vezes. Cmax e t1/2 aumentaram 1,4 vezes e prolongaram 1,3 vezes, respectivamente. Presumivelmente, o dexzopiclone não altera a eliminação de drogas através do metabolismo da enzima CYP450 comum.
Paroxetina: Não houve interacção farmacocinética ou farmacodinâmica entre doses únicas de dexzopiclone e paroxetina quando as duas foram administradas em combinação. A ausência de interacção após a administração de dose única não significa que não haja qualquer interacção farmacodinâmica com a administração a longo prazo.
Lorazepam: Não há efeitos clinicamente relevantes sobre a eficácia e farmacocinética de uma única dose de dexrazopiclone em combinação com lorazepam. A ausência de interacção após administração de dose única não significa que a administração a longo prazo esteja também completamente livre de interacções farmacodinâmicas.
Drogas com índices terapêuticos estreitos
Digoxina: Digoxina 0,5 mg/dose duas vezes/dia no primeiro dia, seguida de 0,25 mg/dia durante 6 dias, não afectou a farmacocinética de uma dose única de 3 mg de dexrazoxano.
Warfarin: Dexzopiclone, 3 mg/dia durante 5 dias, não afectou os parâmetros farmacocinéticos de (R) e (S) warfarin; uma única dose oral de warfarin 25 mg também não afectou a farmacodinâmica do dexzopiclone.
Drogas com forte ligação de proteínas plasmáticas
O Dexzopiclone tem uma baixa taxa de ligação de proteínas plasmáticas (52%-59%). Presume-se, portanto, que as alterações na ligação proteica não têm efeito na distribuição deste produto. Os doentes que tomam um fármaco fortemente ligado a proteínas com 3 mg de dexrazopiclone não sofrerão uma alteração na concentração sanguínea livre de nenhum dos dois medicamentos.
Armazenamento
Selar e guardar num local seco.
Embalagem
Blister de alumínio-plástico, 7 mesa/placa x 1 caixa de placas, 7 mesa/placa x 2 placas/caixa, 14 mesa/placa x 1 placa/caixa.
[Data de expiração
24 meses
Padrão de Execução
Aprovação Number】
Autenticação de Medicamentos do Estado H20120001
Fabricante
Nome da Empresa: Shanghai ShangPharma Chinese and Western Pharmaceutical Co.
Endereço de produção: No. 446, Estrada Wai-Qingsong, Distrito de Jiading, Xangai
Código Postal: 201806
Número de telefone: 800-720-5277 021-51653688
Número de fax: 021-51653689
Sítio Web: www.zhongxisunve.com