Em 2010, o sensacional incidente “Ophthalmologygate” em Xangai provocou uma “crise ética” na profissão médica, centrada num medicamento chamado Avastin. Seis meses depois, o artigo “Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration”, publicado na edição online de 28 de abril do New England Journal of Medicine (NEJM), voltou a atrair as atenções. A história do “ophthalmologygate” foi novamente revisitada. Então, o que é o Avastin? Como é que o artigo do NEJM se relaciona com o “Ophthalmologygate” e porque é que este medicamento causou tanta agitação? Ophthalmologygate em Xangai: Avastin = medicamento falso? Em 10 de setembro de 2010, os Serviços Municipais de Saúde de Xangai publicaram um relatório em que se afirmava que uma centena de doentes do departamento de oftalmologia do Primeiro Hospital Popular de Xangai (a seguir designado por “Hospital N.º 1 de Xangai”) tinham recebido tratamento tópico intravítreo para “degenerescência macular relacionada com a idade” alguns dias antes, depois de terem sido injectados com um medicamento chamado “Avastin”. “Nessa manhã, 61 doentes deram entrada no hospital, tendo-lhes sido diagnosticada uma “endoftalmite”. As atenções centraram-se rapidamente no Avastin e no seu processo de injeção, que inicialmente se pensou ser apenas uma questão de infeção intra-operatória. No entanto, para nossa surpresa, a Roche Pharmaceuticals, fabricante do Avastin, informou que o Avastin estava atualmente indicado apenas para tratamento oncológico e que tinha sido aprovado, mas não comercializado oficialmente na China, e muito menos para utilização em doentes oftalmológicos. Como era de esperar, o lote de Avastin, rotulado como sendo produzido pela Roche, foi identificado pelas autoridades competentes como um medicamento “falso”, tendo sido vendido à Clínica Rui’an de Xangai depois de ter sido alterado por várias pessoas, que depois o utilizaram em oftalmologia num hospital da cidade. O nome “medicamento falso” causou imediatamente um alvoroço. Muitos meios de comunicação social e membros do público lançaram palavras como “coração negro”, “orientado para o lucro” e “contrabando” para atacar as irregularidades do primeiro hospital da cidade. No entanto, muitos especialistas da comunidade oftalmológica estão a tentar obter reparação para o Avastin. Sem entrar em pormenores sobre se a endoftalmite destes doentes foi provocada pelo próprio medicamento ou por uma infeção causada durante o processo de dispensa, argumentam que o Avastin é um medicamento que tem um efeito bom e seguro na degenerescência macular relacionada com a idade e é relativamente barato, razão pela qual os oftalmologistas nacionais e estrangeiros o utilizam frequentemente de forma “ilegal”. Em suma, a utilização do Avastin para a degenerescência macular relacionada com a idade é, desde há muito, um “segredo aberto”. O Avastin, também conhecido como Bevacizumab, é um medicamento antitumoral lançado em 2004 pelo gigante biofarmacêutico norte-americano Genentech (atualmente parte da Roche). Atualmente, a indicação aprovada pela FDA para o Avastin está limitada ao tratamento oncológico. Quando os oftalmologistas descobriram o “segredo aberto” de que o Avastin podia tratar doenças oculares, a Genentech inspirou-se para desenvolver um novo medicamento, o Lucentis, também conhecido como Ranibizumab, especificamente para doenças oculares, que foi aprovado pela FDA em 2005. Foi aprovado pela FDA em 2005. No entanto, o Lucentis não foi bem recebido pela comunidade oftalmológica. Qual é o melhor em termos de eficácia, o Avastin ou o Luminol? Se o Avastin for tão eficaz como o Leminux, como muitas práticas clínicas demonstraram, então as acções do Hospital Huyi são justificáveis; se o Avastin não for tão eficaz como o Leminux, então o Hospital Huyi será culpado tanto de “sobre-indicação como de utilização irracional” e será condenado tanto pelas suas competências médicas como pela sua ética. Decisão do NEJM: Avastin = bom medicamento! Em 28 de abril, foi finalmente divulgado o ensaio clínico CATT (Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatment Trials) sobre o Avastin e o Luminol para o tratamento da degenerescência macular relacionada com a idade. Os resultados do ensaio são um alívio: em termos de resultados a um ano, os dois foram igualmente eficazes no tratamento da mesma utilização. O estudo CATT foi co-liderado pelo National Eye Institute (NEI) e pelos National Institutes of Health (NIH) e foi conduzido através de uma abordagem multicêntrica, aleatória, controlada e simples-cega. Os critérios de inclusão para os sujeitos incluíam ter mais de 50 anos, ter degenerescência macular relacionada com a idade (DMRI, também conhecida como degenerescência macular relacionada com a idade), resultando na presença de neovascularização coroide ativa não tratada num olho, e ter acuidade visual entre 20/25 e 20/320 (medida por um aparelho eletrónico de teste de acuidade visual). Em seguida, os investigadores dividiram os mais de 1000 indivíduos em quatro grupos: injecções regulares de Lemming Eye de 28 em 28 dias (grupo Lemming Eye mensal); injecções regulares de Avastin de 28 em 28 dias (grupo Avastin mensal); injecções de Lemming Eye apenas quando existia neovascularização ativa (grupo Lemming Eye conforme necessário); e grupo Avastin conforme necessário. Para os indivíduos dos dois últimos grupos, são realizados exames oftalmológicos, incluindo tomografia de correlação ótica de domínio temporal (OCT de domínio temporal), acuidade visual e fundoscopia de fluoresceína, de 28 em 28 dias, para verificar a existência de neovascularização ativa e, em caso afirmativo, administrar o medicamento adequado. A dose de cada injeção foi de 0,50 mg para o Lemming Eye e de 1,25 mg para o Avastin, ambos dissolvidos em 0,05 ml de solução injetável. Os valores de acuidade visual após 1 ano de tratamento experimental mostraram que a eficácia do tratamento mensal e a pedido com Lemming Eye era comparável e que a eficácia do tratamento a pedido com Lemming Eye era comparável à do tratamento mensal com Avastin. É de salientar que, embora não tenha havido uma diferença significativa na eficácia entre o tratamento mensal e o tratamento a pedido, o número médio de injecções recebidas nos grupos Avastin e Lemming Eye foi de apenas 7,7 e 6,8 no tratamento a pedido, quase metade do que no grupo de tratamento mensal. A diferença no número de injecções e de medicamentos utilizados também determinou uma enorme diferença no custo do tratamento: o grupo mais caro foi o grupo de tratamento mensal, que custou um total de 200 dólares por ano, e o menos caro foi o grupo de tratamento a pedido, que custou apenas 385 dólares pelo Avastin. Assim, o melhor dos dois mundos – eficácia igual e alívio financeiro significativo – faz do Avastin um “bom medicamento” digno de registo. (Ver NEJM. 2011, Apr 28 online para dados adicionais sobre comparações de ensaios) “Medicamentos falsos”: a alavancagem dos preços é o verdadeiro motor. Nesta altura, a investigação do caso “Ophthalmologygate” em Xangai chegou ao fim. O Avastin, que era considerado um medicamento “falso”, foi “transformado” na principal revista médica NEJM num “bom medicamento” a um bom preço. De facto, a eficácia do Avastin no tratamento da degenerescência macular relacionada com a idade é há muito reconhecida pela comunidade oftalmológica, e o ensaio clínico CATT é apenas um “nome” científico mais credível para o Avastin. No entanto, de acordo com as disposições da Lei da Administração de Medicamentos da República Popular da China, mesmo que o Avastin utilizado pelo Shanghai First Hospital fosse efetivamente produzido pela Roche, tinha sido utilizado a título privado sem aprovação e as indicações utilizadas estavam fora do âmbito geral dos regulamentos, pelo que o Shanghai First People’s Hospital, que goza da reputação de “estrelas no céu, olhos na cidade”, não podia escapar É por causa deste “medicamento falso”. A razão para tal é que o rótulo de “medicamento falso” ainda não foi retirado e a embalagem e a distribuição do Avastin estiveram sempre na “obscuridade”, o que aumentou consideravelmente a probabilidade de o medicamento ser infetado. A embalagem original do Avastin era de 100 mg/4 ml apenas para oncologia, e a Roche nunca produziu uma dose separada para oftalmologia, pelo que o medicamento teve de ser dividido a partir de 100 mg. No estudo CATT, cada dose de Avastin era de 1,25 mg, o que mostra o número de vezes que foi dividida. O risco de infeção do medicamento aumenta consideravelmente se o processo de distribuição deste agente adicional não for efectuado de forma estritamente asséptica. Para além disso, o Avastin é uma preparação biológica que requer elevados requisitos de armazenamento, devendo ser conservado a uma temperatura entre 2 e 8°C, sem ser congelado ou agitado, e deve ser utilizado imediatamente após ser desembalado. Por conseguinte, a razão da infeção colectiva dos doentes do primeiro hospital de Xangai deve-se muito provavelmente a problemas de distribuição, armazenamento e transporte. De facto, a verdadeira causa do “eye druggate”, quer se trate de medicamentos falsos ou de infecções, as pessoas com um pouco de bom senso associar-se-ão, portanto, ao fabricante do Avastin – a Roche. Se a Roche tivesse alargado as indicações do Avastin ao domínio oftalmológico e produzido embalagens adequadas ao tratamento oftalmológico, e se as autoridades reguladoras tivessem aprovado o medicamento para utilização “com integridade”, então é altamente improvável que o “Ophthalmologygate” tivesse acontecido. Mas qual é a razão para a Roche estar a insistir num novo medicamento, o Luminol? O Avastin e o Luminol são ambos anticorpos monoclonais anti-VEGF que actuam no mesmo local, mas diferem no peso molecular, na afinidade pelo VEGF, na taxa de eliminação intraocular e no preço. A diferença mais dramática está no preço: em termos de preço por dose, o Avastin custa apenas 50 dólares, enquanto o Lemming Eye custa 2.000 dólares, uma diferença de 40 vezes. Escusado será dizer que qualquer pessoa se sentiria tentada por um ganho comercial tão grande. Esta é a verdadeira razão pela qual os oftalmologistas “conscienciosos” são obrigados a utilizar Avastin “à porta fechada”. É, portanto, a alavancagem do preço que constitui a verdadeira força motriz por detrás deste “ophthalmologygate”. A Roche estava bem ciente de que a utilização generalizada do Avastin teria um impacto nas vendas do Luminol. No entanto, por razões de estratégia de marketing ou de lucro, a Roche não realizou ensaios clínicos do Avastin para a degenerescência macular relacionada com a idade, e muito menos alargou a sua indicação. Como resultado, a Academia Americana de Oftalmologistas e os Institutos Nacionais de Saúde, a pedido dos oftalmologistas, financiaram dezenas de milhões de dólares para realizar este estudo CATT em vez da empresa farmacêutica, com o objetivo, entre outras coisas, de utilizar o padrão de ouro para levar a Roche a fazer justiça ao Avastin mais cedo ou mais tarde. Na história do Avastin, podemos ver o jogo aparentemente calmo, mas sombrio, entre a empresa farmacêutica e a clínica: os clínicos são obrigados a zelar pela saúde e pelo bem-estar financeiro dos seus doentes, enquanto, por vezes, os medicamentos de “bom valor” se tornam não rentáveis para a empresa farmacêutica e esta tenta recusar a produção, reduzir o âmbito da indicação ou torná-lo mais caro. ou para introduzir no mercado medicamentos mais caros. O Avastin foi vítima deste jogo, tendo tanto a empresa farmacêutica como o médico sido fortemente condenados pela opinião pública no caso “Ophthalmologygate”, enquanto os doentes que poderiam ter beneficiado do medicamento perderam a sua já débil visão. “Foi um golpe triplo. Espera-se que o estudo CATT ajude a pôr fim a esta “batalha dos Avastin’s” e traga a verdadeira “luz do sol” aos muitos doentes com degenerescência macular relacionada com a idade que estão à beira de perder a visão.