A síndrome de Cushing refere-se a uma série de consequências clínicas da sobreprodução de glicocorticóides (principalmente cortisol) no contexto clínico. Para além de ser causado pelo sobreconsumo exógeno de glicocorticóides, deve-se principalmente à produção excessiva de glicocorticóides por tumores ou tecidos hiperplásicos ou à produção excessiva de super-hormonas estimulantes de glicocorticóides, tais como a hormona adrenocorticotrópica (ACTH) e a hormona libertadora de adrenocorticóides (CRH) que directa ou indirectamente causam a sobreprodução de glicocorticóides [1]. O cortisol desempenha um papel crucial na manutenção do metabolismo humano normal, mas o hipercortisolismo prolongado causa um estado hipercatabólico no organismo, o que por sua vez leva a uma série de sinais e sintomas clínicos significativos: diminuição da libido, aumento de peso, face à lua cheia, hipertensão, tolerância à glicose diminuída, policitemia, linhas roxas, hirsutismo, distúrbios menstruais, diminuição da força muscular, susceptibilidade às petequias, emagrecimento da pele, e uma série de Sintomas psicossomáticos, tais como a depressão. O retardamento do crescimento é frequentemente encontrado em crianças[2]. A doença de Cushing refere-se ao tipo de síndrome de Cushing dependente da pituitária ACTH e é o tipo clínico mais comum da síndrome de Cushing. A doença de Cushing ocorre nos jovens e o não diagnóstico e controlo precoce dos níveis de cortisol pode ter graves consequências clínicas, aumentando o risco de desenvolver outras doenças graves, tais como doenças cardiovasculares e diabetes mellitus, afectando gravemente a qualidade de vida do paciente e mesmo as suas vidas. Actualmente, a doença de Cushing continua a ser uma das doenças endócrinas mais desafiantes e controversas em termos de diagnóstico e tratamento, e há muitas questões dignas de atenção e consideração no seu diagnóstico e tratamento, especialmente no tratamento e controlo endócrino perioperatório. Du Shiwei, Departamento de Neurocirurgia, Hospital Geral de Polícia Armada
I. Diagnóstico da doença de Cushing
Na prática clínica, há poucos casos com sintomas clínicos atípicos e testes endócrinos. Se um paciente é considerado para o diagnóstico da doença de Cushing, deve submeter-se a uma série de testes laboratoriais endócrinos e de imagem e outros testes relacionados antes de decidir explorar cirurgicamente a área da sela.
1. primeiro passo Clarificar o hipercortisolismo (diagnóstico da síndrome de Cushing)
A secreção de cortisol é regulada pelo ACTH, uma hormona peptídeo segregada pela hipófise anterior e libertada de forma pulsátil, fazendo assim com que os níveis de cortisol no plasma flutuem constantemente e exibam um ritmo circadiano específico. Os níveis normais de secreção de cortisol são geralmente mais elevados de manhã (cerca das 6-8 da manhã) e mais baixos nas primeiras horas da manhã (cerca das 0-2 da manhã). Há normalmente uma queda repentina dos níveis de cortisol entre as 8h-12h, seguida de uma lenta tendência descendente ao longo do dia. A partir de cerca das 2 da manhã os níveis de cortisol começam a subir novamente a partir do seu ponto mais baixo, pelo que a medição das concentrações de cortisol plasmático num determinado momento é de utilidade limitada no diagnóstico do hipercortisolismo. O hipercortisolismo deve ser caracterizado não só por um aumento dos níveis de cortisol no sangue, mas também por uma perda do ritmo de secreção de cortisol. A recolha e medição do cortisol urinário livre de 24 horas (UFC) e os testes de supressão de dexametasona de baixa dose são actualmente os métodos de rastreio de primeira linha para o diagnóstico da síndrome de Cushing, mas recentemente tem havido um interesse crescente no rastreio da síndrome de Cushing através da medição dos níveis de cortisol salivar à meia-noite (LSC). Contudo, recentemente tem havido um interesse crescente na utilização de níveis de cortisol salivar à meia-noite para rastrear a síndrome de Cushing.
1.1. Cortisol livre de urina 24 horas
O cortisol urinário livre (UFC) é o resultado da filtração glomerular do cortisol livre no sangue, e o seu nível está positivamente correlacionado com alterações na concentração de cortisol livre fisiologicamente activo no sangue. O cortisol urinário livre é agora medido clinicamente tanto por exoneração como por cromatografia líquida de alto desempenho. O método HPLC é relativamente específico e pode distinguir o cortisol de outros glucocorticoides. O intervalo de cortisol urinário livre de 24 horas medido em sujeitos normais é <50ug/d.[1] A sensibilidade do cortisol urinário livre de 24 horas é alta, mas a especificidade é relativamente baixa, e o diagnóstico da síndrome de Cushing é geralmente feito se o resultado do teste for mais de quatro vezes o limite superior do normal (>250-300ug/d). Três resultados de testes consecutivos de menos de 90ug/d irão basicamente excluir a síndrome de Cushing. Um ligeiro aumento do cortisol livre de urina 24 horas (90-300ug/d) pode ser encontrado no estado de pseudo-Cushing e em mulheres grávidas. A creatinina da urina deve ser medida ao mesmo tempo que o cortisol livre de urina 24 horas, uma vez que podem ocorrer resultados falso-negativos em doentes com síndrome de Cushing com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular <30 ml/min).
1.2 Testes de supressão de pequenas doses de dexametasona (LDDSTs)
A dexametasona pode inibir a secreção de cortisol através de um ciclo de feedback negativo no eixo hipotálamo-pituitário-adrenal (HPA). O teste de baixa dose de dexametasona é um dos mais importantes testes de diagnóstico da síndrome de Cushing e é utilizado para testar a sensibilidade do HPA à inibição de feedback negativo por glicocorticóides. O teste é dividido num método nocturno e num método de 2 dias de supressão de dexametasona de baixa dose. O teste de supressão de dexametasona em baixa dose durante a noite requer dexametasona oral 1mg à meia-noite (23h-12h) e monitorização dos níveis de cortisol no sangue de manhã cedo (8h-9h) do dia seguinte. Um nível sérico de cortisol inferior a 5ug/dl exclui essencialmente um diagnóstico da doença de Cushing. Numa recente conferência internacional sobre a gestão da síndrome de Cushing, chegou-se a um consenso para recomendar a redução do ponto de corte do cortisol sanguíneo para 1,8ug/dl, melhorando assim grandemente a sensibilidade do teste, especialmente para o diagnóstico da síndrome de Cushing ligeira. Contudo, ao mesmo tempo, a sua especificidade diminuiu, o que significa que a taxa de falsos positivos de “pacientes” rastreados neste ponto de corte aumentou. Resultados falso-positivos podem ocorrer em alguns pacientes com elevado metabolismo hepático da dexametasona, o que é comum em pacientes que tomam drogas orais como carbamazepina e fenitoína. A gravidez e a administração oral prolongada de alguns estrogénios exógenos pode aumentar os níveis sanguíneos de proteína de ligação ao cortisol, o que também pode levar a resultados falso-positivos. Nestes casos, a ingestão de dexametasona deve ser ajustada em conformidade para assegurar que níveis adequados podem ser atingidos no plasma e os estrogénios orais devem ser descontinuados durante pelo menos 6 semanas antes de se poder realizar um teste de dexametasona em dose baixa. Em alguns pacientes com estado de pseudo-Cushing e doença crónica, foram observados falsos resultados positivos com o teste de dexametasona de dose baixa.
O teste de supressão de dexametasona de baixa dose de 2 dias envolve a toma oral de 0,5 mg de dexametasona de 6 em 6 horas durante 48 horas e a recolha de urina de 24 horas no dia seguinte para um teste UFC, bem como a medição dos níveis séricos de cortisol 9 e 48 horas após a primeira ingestão de dexametasona. A resposta de supressão normal é um valor de cortisol livre de urina de 24 horas inferior a 10ug/dl e um nível sérico de cortisol matinal inferior a 1,8ug/dl após a última dose de dexametasona. O teste de supressão de dexametasona de 2 dias tem a maior especificidade de todos os testes de rastreio e também pode ser usado como teste de confirmação para a síndrome de Cushing.
1.3. cortisol salivar à meia-noite (LSC)
O último teste de rastreio da síndrome de Cushing é o teste do cortisol salivar à meia-noite. O cortisol salivar reflecte os níveis de cortisol no sangue, e o cortisol salivar das 10PM tem uma sensibilidade de 100% e uma especificidade de 84,2%-100% para o diagnóstico da síndrome de Cushing [6]. O espécime é colhido numa altura que representa o nível mais baixo de cortisol sanguíneo humano em condições fisiológicas normais. A vantagem deste teste é que é fácil reter o espécime e é fácil de armazenar à temperatura ambiente durante até 1 semana, o que o torna muito útil para o rastreio de pacientes externos. Além disso, a insuficiência renal tem pouco efeito nos resultados do teste, uma vez que a secreção salivar de cortisol não depende dos rins. Além disso, a sua secreção não é afectada por alterações nos níveis de proteínas de ligação ao cortisol. Outras vantagens incluem a adequação do teste para pacientes pediátricos, evitar alterações hormonais devido a amostra de sangue ou stress, facilidade de repetição de testes, facilidade de diagnóstico em pacientes com elevação intermitente do cortisol e monitorização da recorrência da doença. Tal como no caso do cortisol sanguíneo, podem ocorrer resultados falsos positivos em alguns casos, tais como em mulheres grávidas ou a tomar contraceptivos orais, e em casos de hipertensão, diabetes, e anomalias psiquiátricas[7,8] Actualmente, os resultados do cortisol salivar à meia-noite variam muito dependendo do método e dos reagentes utilizados, e cada laboratório tem os seus próprios padrões. Se o resultado do teste for superior a 350 ng/dl então sugere-se o diagnóstico da síndrome de Cushing, menos de 150 ng/dl então o diagnóstico da síndrome de Cushing pode ser largamente descartado, se o resultado estiver entre os dois então recomenda-se que se faça uma nova amostragem do teste ou combiná-lo com outros testes para análise e diagnóstico.
1.4. estado do Pseudo Cushing
O estado de Pseudocushing refere-se aos efeitos do alcoolismo, ansiedade, depressão e obesidade no eixo HPA, resultando em manifestações clínicas e anomalias bioquímicas relacionadas semelhantes às da síndrome de Cushing leve, que podem ser devidas a uma superprodução de CRH pelo hipotálamo. Ao contrário da verdadeira síndrome de Cushing, os níveis de cortisol em doentes com pseudo-Cushing são suprimidos por um teste de baixa dose de dexametasona, mas a CRH não produz um aumento transitório da secreção de cortisol em doentes com pseudo-Cushing, e os doentes mantêm um ritmo normal de cortisol urinário, características que facilitam a diferenciação clínica.
2. etapa 2 Identificar a síndrome de Cushing dependente de ACTH
A maioria da síndrome de Cushing é dependente do ACTH (80%), e na síndrome de Cushing dependente do ACTH, aproximadamente 80% é doença pituitária dependente do ACTH de Cushing. A maioria da síndrome de Cushing não dependente de ACTH é causada por adenomas supra-renais, e a ocupação pode ser esclarecida por TAC ou ressonância magnética. A medição do ACTH plasmático é um método importante para determinar o local da lesão na síndrome de Cushing. A síndrome típica de Cushing dependente de ACTH tem ACTH plasmático elevado ou normal, com pouca ou nenhuma diminuição. A síndrome de Cushing não dependente de ACTH diminuiu os níveis de ACTH. O diagnóstico da síndrome de Cushing não dependente de ACTH é considerado se o ACTH plasmático for inferior a 10 pg/ml, desde que a síndrome de Cushing tenha sido claramente identificada, e ACTH dependente de ACTH se o ACTH plasmático for superior a 20 pg/ml. Em geral, quando os níveis de ACTH são muito elevados (>500 pg/ml), a tendência é para apoiar um diagnóstico heterogéneo. É necessária uma maior diferenciação entre 10 e 20 pg/ml usando outros testes, tais como o teste de estimulação CRH. Além disso, o ACTH decompõe-se muito rapidamente em amostras de sangue, pelo que as amostras devem ser armazenadas a -20°C e o tempo entre a colheita e os testes deve ser mantido o mais curto possível para reduzir a possibilidade de resultados falsos negativos
3 Etapa 3 Identificar a fonte do ACTH
3.1 Teste de supressão de dexametasona de alta dose (HDDST)
O teste de supressão de dexametasona em doses elevadas pode ser utilizado para identificar a doença de Cushing a partir da síndrome de Cushing causada pela secreção de tumores ectópicos de ACTH. Em cerca de 80-90% dos doentes com doença de Cushing, a secreção ACTH pode ser suprimida por dexametasona de dose elevada, enquanto alguns tumores ectópicos como os tumores carcinoides do brônquio, pâncreas e timo, e o carcinoma medular da tiróide não são, na sua maioria, suprimidos por dexametasona. Além disso, a superprodução autocrina de cortisol causada por tumores adrenais não é normalmente inibida por testes de dexametasona de alta dose. O teste de alta dose de dexametasona pode ser realizado utilizando o método padrão de 2 dias, que é essencialmente o mesmo que o teste de supressão de dexametasona de baixa dose, excepto que cada dose oral de dexametasona é de 2 mg. Como o método de 2 dias é pesado, foi proposto um teste de 8 mg de dexametasona durante a noite ou um teste de supressão de dexametasona intravenoso de alta dose (4-7 mg de dexametasona). Se os resultados dos testes mostrarem uma supressão dos níveis de cortisol urinário livre de mais de 90%, isto sugere fortemente um diagnóstico da doença de Cushing [13].
3.2. teste de estimulação CRH
A teoria por detrás do teste de estimulação CRH é que os adenomas de ACTH pituitário ainda respondem à CRH e que a injecção de CRH causa um aumento do ACTH plasmático e do cortisol, enquanto que os adenomas adrenais e os tumores ectópicos de ACTH em grande parte não, pelo que este teste pode ser utilizado no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing dependente de ACTH. Existe uma considerável sobreposição entre sujeitos normais e doentes com doença de Cushing em resposta ao teste de estimulação CRH, pelo que não é suficiente para confirmar o diagnóstico da doença de Cushing, mas pode ser utilizado para identificar a causa da síndrome de Cushing. Antes do teste, o ACTH basal e cortisol deve ser medido, seguido de uma injecção de 1ug/kg ou 100ug CRH, e o sangue deve ser recolhido aos 15, 30, 60, 90 e 120 minutos após a administração para medir os níveis de ACTH e cortisol. Um aumento de 50% ou mais no ACTH e de 20% ou mais no cortisol é indicativo de um diagnóstico da doença de Cushing. Se o ACTH não aumentar mais de 50% em relação aos valores basais ou se o cortisol sanguíneo não aumentar mais de 20%, sugere-se o diagnóstico de síndrome de Cushing ectópico ou derivado de adrenalina. Se o aumento do ACTH exceder 100% ou o aumento do cortisol sanguíneo exceder 50%, o diagnóstico da síndrome de Cushing ectópica pode ser excluído. o teste de estimulação CRH combinado com a amostragem bilateral de sangue do seio subxifóide (BIPSS) pode melhorar significativamente a exactidão do teste.
3.3. ressonância magnética da zona da sela
Uma ressonância magnética da região da sela em doentes com síndrome de Cushing dependente de ACTH pode revelar adenomas pituitários em cerca de 60% dos doentes. Se os achados endócrinos forem consistentes com alterações na doença de Cushing e a ressonância magnética da região da sela mostrar adenomas pituitários, o diagnóstico da doença de Cushing é essencialmente claro e os testes patológicos pós-operatórios podem esclarecer se o tumor é do tipo secante de ACTH. A maior parte da doença de Cushing é um microadenoma pituitário, que aparece na RM como um sinal baixo dentro da glândula pituitária. Na RM simples, o sinal baixo de adenomas pituitários correlaciona-se com o tempo de relaxamento do sinal dentro do tumor. Na RM melhorada, a diferença de tempo entre o melhoramento do tecido pituitário e o melhoramento do adenoma pituitário é obtida não só por injecção do melhorador, mas também pela imagem melhorada de ambos. Como o tecido pituitário é mais rico em fluxo sanguíneo do que o adenoma pituitário, o melhoramento do tecido pituitário é anterior ao do adenoma pituitário durante o melhoramento. Se a sequência de melhoramento dos dois pode ser diferenciada, a lesão pode ser mostrada mais claramente, melhorando assim o diagnóstico do microadenoma pituitário. No entanto, como a ressonância magnética simples é digitalizada depois de todo o intensificador ter sido injectado, a diferença entre os dois não é por vezes capturada, enquanto a ressonância magnética dinâmica é digitalizada enquanto o intensificador é injectado continuamente, mostrando assim a diferença de tempo entre os dois intensificadores de forma atempada. Em doentes com um diagnóstico da doença de Cushing sobre apresentação clínica e exame endocrinológico, a utilização da RM dinâmica pode melhorar a taxa de detecção de adenomas pituitários quando estes não são detectados por RM simples e melhorada.
3.4 Amostragem bilateral de sangue do seio subxifóide (BIPSS)
O BIPSS é um teste invasivo que é um teste de confirmação da doença de Cushing. É de grande importância no diagnóstico clínico, particularmente no diagnóstico e diagnóstico diferencial de pacientes com síndrome de Cushing que não podem ser localizados por imagem e que têm dificuldade em identificar a causa por técnicas endócrinas comuns. As veias do lado direito e esquerdo da glândula pituitária fluem de volta para o seio cavernoso ipsilateral e depois, posteriormente, para o seio subclávio e depois directamente para a veia jugular. Como o seio infundibular recebe sangue directamente da hipófise para o seio cavernoso, a amostra de sangue desta área tem o nível mais elevado de secreção hormonal da hipófise e é a amostra ideal para monitorizar as alterações nas concentrações hormonais da hipófise. Em doentes com doença de Cushing, os níveis de ACTH são significativamente mais elevados no sangue do seio submural do que no sangue periférico, enquanto que não há diferença significativa na secreção ectópica. Tem sido sugerido que o BIPSS combinado com testes de estimulação CRH pode melhorar a sensibilidade do teste. Quando a razão basal central para periférico ACTH (IPS:P) é ≥2:1, ou após o teste de estimulação CRH (IPS:P) ≥3:1, sugere hipersecreção de ACTH derivada da hipófise, e se a razão diminui, é geralmente secreção ectópica de ACTH. Se a proporção de ACTH no seio subclávia de um lado for ≥1.4 em comparação com o lado contralateral, considera-se que o tumor está parcialmente localizado de um lado.
É importante notar que os resultados mais fiáveis são obtidos apenas na presença de cortisol sanguíneo elevado. Como o eixo HPA não é inibido a níveis normais de cortisol no sangue, o ISP:P é um resultado falso positivo. Podem portanto obter-se falsos resultados positivos em doentes com síndrome de Cushing nas seguintes situações: (1) quando o cortisol é reduzido ao normal pela medicação. (2) Síndrome de Cushing Intermitente num estado normal de secreção de cortisol. (3) A presença de secreção ectópica de CRH. Por conseguinte, em doentes com cortisolismo cujo cortisol sanguíneo é actualmente normal, a amostragem do seio sublítico deve ser repetida para determinar os resultados.
Gestão perioperatória da doença de Cushing
Uma vez estabelecido o diagnóstico da doença de Cushing, a cirurgia do seio transesfenoidal é o tratamento de eleição. O objectivo da cirurgia é remover completamente o tumor e corrigir o estado hiper-ACTHémico e hipercortisolismo, preservando ao mesmo tempo a função pituitária tanto quanto possível. Num pequeno número de pacientes com sinais e sintomas óbvios de cortisolismo, onde as descobertas endócrinas sugerem uma origem pituitária e a imagem da área da sela pterigóides não revela um tumor, a exploração pituitária trans-pterigóidea é também o método de escolha seguro, fiável e eficaz.
Tal como com outros procedimentos pituitários transesfenoidais, os antibióticos orais e o cloranfenicol são necessários durante três dias antes da cirurgia, mas ao contrário de outros procedimentos de adenoma pituitário, os pacientes com doença de Cushing não necessitam de glicocorticóides antes e durante a cirurgia para facilitar a avaliação do resultado do procedimento. A maioria dos adenomas encontrados durante a cirurgia são de textura suave e a patologia pós-operatória desempenha um papel crucial na clarificação do diagnóstico. Para os microadenomas, foi sugerido que, além do tumor em si, a maioria da hipófise perineural deveria ser ressecada para reduzir a recorrência do tumor, embora possa ocorrer uma hipofunção pós-operatória transitória da glândula alvo, mas esta é normalmente restaurada com terapia de substituição. Após a ressecção de um grande número de tumores secretores de ACTH, os níveis de cortisol sanguíneo descem rapidamente abaixo do limite baixo do normal, ou mesmo indetectáveis, dentro de 48 horas na maioria dos pacientes, tornando os níveis de cortisol sanguíneo pós-operatório um indicador aceite da eficácia da cirurgia e um preditor da probabilidade de recidiva a longo prazo. É agora geralmente aceite que o nível de cortisol no sangue de um paciente inferior a 2ug/dl ou mesmo indetectável nas 72 horas pós-operatórias é indicativo de uma cirurgia bem sucedida e que a taxa de recidiva de 10 anos pode ser inferior a 10%. O teste de dexametasona de baixa dose de UFC pós-operatório de 24 horas também proporciona uma boa avaliação do estado endócrino do paciente após a cirurgia. No entanto, se o paciente pós-operatório continuar a apresentar uma redução nula ou insignificante dos níveis de cortisol sanguíneo abaixo do limite baixo do normal, isto é uma indicação de possível tumor residual ou um risco elevado de recidiva. No caso de tumores recorrentes ou residuais, a reoperação continua a ser a primeira opção quando o diagnóstico é claro.
Em pacientes com doença de Cushing, a terapia de reposição do glicocorticóide não é administrada nos primeiros 2-3 dias após a cirurgia, a fim de observar e avaliar o resultado da cirurgia. Devido ao hipercortisolismo pré-operatório prolongado e à rápida queda pós-operatória do cortisol no sangue, os pacientes podem desenvolver sintomas de abstinência de glicocorticóides, incluindo náuseas, vómitos, aumento da frequência cardíaca, diminuição da pressão arterial e anomalias mentais. Observou-se que os sintomas clínicos e os parâmetros hemodinâmicos permanecem relativamente estáveis mesmo após a cirurgia quando o cortisol sanguíneo cai para 5ug/dl. Quando os sintomas são ligeiros, apenas o tratamento sintomático, tal como assegurar o equilíbrio hidroelectrolítico do paciente, abrandar o ritmo cardíaco e manter a tensão arterial, é necessário sem a suplementação hormonal, mas quando a reacção de abstinência é grave, o paciente deve ser tratado com uma suplementação de glucocorticóides de dose elevada de forma atempada quando há uma queda grave na tensão arterial ou mesmo choque. Após uma grave reacção de retirada, a dose deve ser afilada a uma dose de substituição durante o primeiro mês após a cirurgia. Devido à supressão prolongada do eixo HPA, a recuperação pós-operatória é lenta e normalmente leva 11-18 meses para que o cortisol atinja níveis normais, durante os quais os pacientes podem ser atormentados por complicações associadas a níveis baixos de cortisol. Em caso de situações stressantes como doença, cirurgia, etc., a dose de glicocorticóides deve ser aumentada em 2-4 vezes para prevenir crises supra-renais. Uma vez que a cirurgia também afecta outras funções endócrinas da glândula pituitária, as funções da tiróide e gonadal também devem ser avaliadas perioperatoriamente e, se necessário, deve ser administrada terapia de substituição. Embora o tratamento cirúrgico da doença de Cushing tenha uma taxa de cura de 65-90%, os pacientes devem estar cientes de que esta “cura” pode voltar a ocorrer e é altamente provável, pelo que a monitorização endócrina ao longo da vida é essencial e necessária.