A síndrome de Cushing é uma síndrome caracterizada por obesidade centrípeta, hipertensão, hipocalemia e osteoporose devido a um aumento do cortisol endógeno. Pode ser causado por um tumor pituitário ou por um tumor neuroendócrino ectópico que segrega demasiada hormona adrenocorticotrópica (ACTH) para estimular as glândulas supra-renais a secretar cortisol, ou por um tumor adrenal ou hiperplasia que segrega demasiado cortisol por si só, sendo o primeiro chamado síndrome de Cushing dependente de ACTH e o segundo síndrome de Cushing independente de ACTH. O tratamento preferido é a cirurgia, mas na prática clínica, a dificuldade em localizar e diagnosticar a síndrome de Cushing, dependente do ACTH, significa que alguns pacientes não podem ser operados, enquanto que os que se submetem a cirurgia têm uma taxa de remissão de 80% a 90%. Este artigo descreve os tratamentos farmacológicos relevantes actualmente utilizados na prática clínica e o seu progresso na investigação.
Tendo em conta que a síndrome de Cushing é uma doença difícil, existem poucos tipos de medicamentos relevantes. Embora alguns medicamentos tenham sido utilizados durante muito tempo, continuam a ser utilizados devido à sua eficácia positiva, enquanto novos medicamentos desenvolvidos nos últimos anos para o tratamento da síndrome de Cushing necessitam de mais validação clínica. Os medicamentos para o tratamento do hipercortisolismo estão normalmente divididos em três categorias de acordo com o seu local de acção: (1) medicamentos que actuam especificamente sobre adenomas pituitários para inibir a secreção de ACTH; (2) medicamentos que actuam sobre tumores adrenais para inibir a síntese do cortisol; e (3) antagonistas que actuam sobre órgãos-alvo periféricos do receptor do glicocorticóide, como a mifepristona, para aliviar as manifestações clínicas do hipercortisolismo, bloqueando os efeitos periféricos do cortisol.
1 Drogas que actuam sobre a glândula pituitária para inibir a secreção ACTH
1.1 Somatostatinreceptor agonista
Os agonistas receptores inibidores de crescimento são também conhecidos como análogos inibidores de crescimento. Entre os análogos sintéticos inibidores de crescimento, octreotídeo liga-se principalmente ao estr2 e é, portanto, de utilidade limitada no tratamento da doença de Cushing. O pasireotide não só se liga a múltiplos subtipos de receptores inibidores de crescimento (sstr1, 2, 3 e 5), mas a sua actividade funcional (baseada em valores de EC50) em sstr1, sstr3 e sstr5 é 30, 11 e 158 vezes superior à do octreotídeo, respectivamente. Também inibe a secreção ACTH estimulada por CRH através de ensaios in vitro sstr5. O pareotide é actualmente o único análogo inibidor de crescimento a ter sido testado num ensaio clínico de fase III pela sua eficácia na doença de Cushing. Um ensaio multicêntrico randomizado de 6 meses, fase III duplo-cego, SOM230B2305, incluiu 162 doentes com doença de Cushing que foram randomizados para o grupo de pareotide 600μg ou 900μg, e o cortisol urinário livre (UFC) diminuiu em média 50% após 2 meses de tratamento e permaneceu estável até O julgamento foi concluído. A UFC voltou ao normal em 25,6% dos pacientes do grupo 600 μg e em 26,3% dos pacientes do grupo 900 μg. As reacções adversas mais comuns durante o tratamento foram glicemia elevada, associada a hiperglicemia em 72,8% dos doentes, seguida de reacções gastrointestinais como diarreia (58%), náuseas (52%) e cálculos na vesícula biliar em 30% dos doentes. A US Food and Drug Administration (FDA) aprovou o Signifor para o tratamento da doença de Cushing que não pode ser tratada cirurgicamente.
Além disso, há relatórios que sugerem a utilização de análogos inibidores de crescimento para o tratamento de tumores neuroendócrinos ectópicos secretores de ACTH, particularmente em pacientes com resultados positivos de imagens de receptores de inibidores de crescimento.
1.2 Agonistas receptores de dopamina
O receptor dopaminérgico 2 (D2) é também abundantemente expresso na superfície dos adenomas pituitários ACTH. O receptor dopaminérgico agonista cabergolina é normalmente utilizado para tratar prolactinomas, mas os níveis de ACTH também podem ser reduzidos se a bromocriptina ou cabergolina for aplicada a doentes com doença de Cushing. Em 20 pacientes com doença de Cushing, após a aplicação de cabergolina 1 a 3 mg/semana, 60% dos pacientes mostraram uma diminuição significativa do UFC, tendo 40% deles uma diminuição do UFC normal, e o grau de resposta a este medicamento correlacionado com a expressão dos receptores D2. Para a síndrome ACTH ectópica, também foram relatados bons efeitos terapêuticos dos agonistas receptores de D2. Por exemplo, em três pacientes com a síndrome ACTH ectópica após cirurgia, a aplicação de cabergolina 3,5 mg por semana resultou na normalização completa do UFC em dois pacientes após três meses, mas um deles mostrou fuga.
Dado que tanto sstr como D2 são abundantemente expressos em tumores neuroendócrinos, a aplicação combinada de análogos inibidores de crescimento e agonistas D2 poderia teoricamente melhorar o efeito terapêutico, e estudos in vitro mostraram que para tumores com hormonas de crescimento, o BIM-23A760 (um combinado sstr e agonista D2) mostrou melhores resultados em comparação com o sstr agonista ou agonista D2 sozinho.
1.3 PPARγ agonistas
Um estudo realizado em 2002 demonstrou pela primeira vez que o receptor gama activado pelo proliferador peroxisómico (PPARγ) foi expresso em concentrações mais elevadas não só no fígado e tecido adiposo, mas também no hipotálamo, tecido pituitário e adrenal, além do tecido adenoma ACTH pituitário. Foi demonstrado que concentrações elevadas de agonistas de PPARγ, tais como rosiglitazona [150 mg/(kg・d)], inibiram in vitro a proliferação de células tumorais AtT20 em ratos cultivados in vitro, e em 75% dos ratos com implante de tumor não houve hipercortisolaemia, bem como uma redução de 75% nos níveis de ACTH e uma redução de 96% nos níveis de cortisol. (18-68 anos) com rosiglitazona 8 mg/d e após 30-60 d de tratamento, os níveis de ACTH e cortisol sanguíneo diminuíram em 6 doentes, enquanto os níveis de UFC voltaram ao normal [(1238±211) versus (154±40) nmol/24h, P=0,03], mas 8 doentes não demonstraram eficácia. A imunohistoquímica não mostrou diferença na expressão de PPARγ no tecido adenoma pituitário em cerca de 50% tanto nos pacientes que responderam como naqueles que não responderam à rosiglitazona. Esta discrepância nos resultados dos estudos in vivo e in vitro limita a continuação da utilização do PPARγ agonistas e não é, portanto, amplamente utilizado.
1.4 Ciproheptadina
A ciproheptadina é um antagonista dos receptores de serotonina que, numa dose diária de 24 mg, inibe eficazmente a secreção de ACTH e cortisol em doentes com a doença de Cushing. Este efeito dura vários meses e pode ser invertido após a descontinuação, mas nenhum estudo subsequente demonstrou uma eficácia semelhante e a eficácia deste medicamento no tratamento de pacientes com a doença de Cushing é controversa.
1.5 Valproato de sódio (valproicida)
O valproato de sódio é um inibidor da recaptação de ácido gama-aminobutírico (GABA) que demonstrou inibir a secreção de CRH através do aumento de GABA em ensaios in vitro. Contudo, a sua eficácia em doentes com doença de Cushing não é boa, mas vários relatórios sugerem que o valproato de sódio é eficaz em doentes com síndrome de Nelson e macroadenomas pituitários, reduzindo a secreção de ACTH e o volume do tumor, mas não está associado à inibição da secreção de CRH, uma vez que os dois últimos são derivados da doença de Cushing dependente da pituitária, na qual o CRH é inibido, presumivelmente em relação à inibição directa dos tumores pelo valproato de sódio. O efeito inibitório directo do valproato pode ser relevante.
2 Drogas que actuam sobre as glândulas supra-renais para inibir a secreção de cortisol
2.1 Derivados de Imidazole
Os derivados do imidazol, como o cetoconazol e o fluconazol inibem as enzimas dependentes do citocromo P450, como 17α hydroxylase, 11β hydroxylase e enzimas de clivagem da cadeia lateral do colesterol nas células corticais adrenais murinas. O cetoconazol e o fluconazol são frequentemente utilizados na prática clínica para infecções fúngicas, mas se aplicados a 200-600 mg/d, o cetoconazol torna-se um inibidor da síntese de gonadal e esteróides adrenais. Há relatórios que sugerem que o tratamento a longo prazo com cetoconazol em doentes com síndrome de Cushing pode resultar em reduções sustentadas dos níveis de UFC e na melhoria clínica do hipercortisolismo. Tal como o cetoconazol, o fluconazol, um derivado do imidazol antifúngico, também é eficaz na supressão da secreção de cortisol em casos de carcinoma adrenocortical nas doses de 200-400 mg/d. Contudo, numa linha celular de carcinoma adrenocortical de rato cultivado in vitro, o fluconazol não era tão eficaz como o ketoconazol. Quando administrado, o cetoconazol requer ajuste de dose para manter os níveis de cortisol na gama normal e para evitar a insuficiência adrenocortical. Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, vómitos, dor abdominal e prurido. A hepatitetoxicidade também pode ocorrer e a função hepática precisa de ser monitorizada frequentemente durante o tratamento e a descontinuação da droga deve ser considerada quando as transaminases aumentam mais de 3 vezes o limite superior do normal. Teoricamente a eficácia é semelhante em todos os tipos de síndrome de Cushing, mas os primeiros relatórios sugerem que o ketoconazol tem uma duração de eficácia mais longa em doentes com síndrome de Cushing não dependente de ACTH.
2.2 Aminoglutetimida
A aminoglutetimida inibe a conversão do colesterol em pregnenolona através da inibição das enzimas de clivagem da cadeia lateral do colesterol, inibindo assim a síntese de cortisol, aldosterona e andrógenos. A dosagem varia de 500 a 2000 mg/d. Pode ser observada uma diminuição gradual dos níveis de cortisol após a dosagem, e a terapia de substituição do glicocorticóide pode eventualmente ser necessária. Em doentes com síndrome de Cushing dependente de ACTH, a aminoglutetimida pode inibir transitoriamente a síntese de cortisol, mas este efeito é muitas vezes invertido por estimulação com ACTH. Numa grande série de estudos sobre a síndrome de Cushing, o tratamento com aminoglutetimida resultou numa taxa de remissão de 62% em 21 pacientes com carcinoma adrenocortical; uma taxa de remissão de 100% em 5 pacientes com adenoma adrenal; e uma taxa de remissão de 42% em 33 pacientes com doença de Cushing. As reacções adversas ao aminoglutetimida incluem reacções gastrointestinais tais como anorexia, náuseas, vómitos e sintomas neurológicos tais como mal-estar, sonolência e visão turva. Como a aminoglutetimida actua nos primeiros passos da síntese de esteróides, é mais eficaz em carcinomas adrenocorticais que podem produzir múltiplas hormonas como o cortisol, aldosterona e andrógenos ao mesmo tempo. Infelizmente, desde 2007, o fabricante deixou de produzir estes medicamentos e estes já não são utilizados, tanto a nível nacional como internacional.
2.3 Metyrapone
Metyrapone, também conhecido como metyrapone, é um inibidor da hidroxilase 11β. Metyrapone foi originalmente utilizado para o diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing e posteriormente para o tratamento do hipercortisolismo. Doses de 4,5g/d, com inibição ocorrendo em poucas horas, e doses de manutenção de 500-2000mg/d. Os primeiros relatórios sugeriram uma melhoria clínica significativa em 13 pacientes com doença de Cushing após 21 meses de tratamento com mepirona. Pode ser utilizado em casos individuais em doentes com carcinoma adrenocortical metastático e síndrome ACTH ectópico inoperável. Os efeitos adversos são náuseas, vómitos e vertigens, que podem estar associados a uma súbita queda nos níveis de cortisol. Nos doentes com doença de Cushing existem efeitos adversos específicos da acne e do hirsutismo devido ao aumento dos níveis de ACTH resultantes do bloqueio da síntese de hormonas esteróides, que por sua vez estimula o aumento da síntese do bypass androgénico. Em doentes com doença de Cushing, a inibição da actividade de 11 beta hidroxilase leva ao aumento dos níveis de 11 deoxicorticosterona, causando hipertensão e hipocalemia.
2.4 Mitotano
O mitotano, também conhecido como o,p-DDD, tem a mais longa história de utilização entre os fármacos citotóxicos orais e tem demonstrado inibir selectivamente a síntese hormonal adrenocorticotrópica tanto em estudos humanos como em animais. É convertido em cloreto de acilo por hidroxilação mediada por P450 e ligação covalente a bionucleófilos específicos, e também pode estar envolvido em danos oxidativos por peroxidação lipídica através da geração de radicais livres por peroxidação. A actividade do mitotano varia em diferentes espécies, sendo mais eficaz em cães e moderadamente eficaz em humanos.
O mitotano é normalmente utilizado no tratamento de carcinomas adrenocorticais funcionais e não funcionais, mas em doses baixas também pode ser utilizado para tratar a doença de Cushing, inibindo a síntese de hormonas adrenocorticais. Além disso, a combinação de mitotano com radioterapia tem sido relatada como resultando em remissão clínica e bioquímica em 80% dos doentes com a doença de Cushing. Tem um efeito adverso dependente da dose, geralmente com uma dose máxima de 6g/d, com alguns doentes com carcinoma adrenocortical a tolerarem doses mais elevadas durante curtos períodos de tempo. Este fármaco é dependente de lipoproteínas tanto para absorção como para transporte e é, portanto, melhor utilizado com alimentos contendo lipídios. A eficácia é controlada através da medição do UFC e o cortisol sérico é elevado durante o tratamento porque o mitotano aumenta a ligação do cortisol ao CBG. Em doses baixas (2-4g/d), o mitotano raramente afecta a síntese de aldosterona; em doses altas, pode ser necessária uma terapia de substituição com 9α fludrocortisona. As reacções adversas precoces incluem anorexia, náuseas e sonolência. As reacções adversas podem ser revertidas parando o medicamento durante alguns dias, e a reintrodução do medicamento pode ser iniciada em pequenas doses. As reacções adversas raras são erupção maculopapular e dermatite esfoliante. Se ocorrer hepatotoxicidade, o fármaco tem de ser descontinuado devido à potencial teratogenicidade e a contracepção deve ser utilizada durante a administração.
2.5 Etomidato
O etomidato é utilizado como anestésico relaxante muscular. O etomidato pode causar insuficiência adrenocortical aguda e aumentar a mortalidade em doentes críticos. Em indivíduos saudáveis, o etomidato bloqueia de forma dependente da dose o efeito estimulante do ACTH exógeno na síntese do cortisol, sugerindo que inibe a actividade da hidroxilase 11β, reduzindo assim as concentrações de cortisol e aldosterona no sangue, mas aumentando os níveis de ACTH no sangue, 11 níveis de desoxicortisol e deoxicorticosterona. O etomidato foi eficaz num doente com síndrome de Cushing grave com síndrome de ACTH ectópico quando administrado por infusão intravenosa contínua durante até 8 semanas. Numa criança com síndrome de Cushing grave, o etomidato intravenoso (3,0 mg/h) reduziu o cortisol sérico de 1250 nmol/L para 250 nmol/L no prazo de 24 h. A combinação de etomidato e hidrocortisona manteve níveis estáveis de cortisol até 12 d. Globalmente, o etomidato só é indicado para utilização a curto prazo em doentes críticos com co-morbilidades antes de se proceder ao tratamento. Deve ser utilizado apenas durante um curto período de tempo antes de se proceder ao tratamento seguinte.
2.6 Trilostano
O trilostano é um inibidor competitivo do colesterol sintetizado 3-beta hidroxiesteroida-desidrogenase, que bloqueia a conversão da pregnenolona em progesterona, acabando por reduzir a síntese de cortisol, aldosterona e androstenediona. O trilostano reduziu os níveis de esteróides em sete pacientes com doença de Cushing, reduzindo o cortisol sérico e 17-hidroxiesteroides em 50% e o UFC em 70%, mas aumentando os níveis de desidroepiandrosterona, bem como melhorando a pressão arterial e a glicose sanguínea. A tensão arterial e a glicose sanguínea também foram melhoradas. Contudo, outro estudo sugeriu que os níveis de cortisol não diminuíram em cinco doentes tratados com trovatriptano (1440 mg/d). A eficácia deste tratamento é, portanto, controversa.
3 antagonistas dos receptores de glicocorticóides
O único antagonista dos receptores glucocorticoides actualmente disponível é o mifepristone, um receptor de progesterona e um antagonista dos receptores glucocorticoides tipo II com três vezes mais afinidade para os glucocorticoides e dez vezes mais afinidade para o cortisol endógeno do que a dexametasona. Mais estudos confirmaram a eficácia da mifepristona na doença de Cushing crónica e recorrente, e também tem sido utilizada no tratamento paliativo da síndrome ACTH ectópica e do carcinoma adrenocortical secretor de cortisol. A mifepristona é altamente ligada a proteínas com uma meia-vida média de 85h para doses múltiplas e demora aproximadamente 2 semanas a limpar da circulação após a descontinuação da droga. A dose máxima recomendada é de 1200 mg/d, mas para pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min) ou insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose máxima é de 600 mg/d. O ensaio SEISMIC avaliou mifepristone em 50 pacientes com síndrome de Cushing (43 doença de Cushing, 4 síndrome ACTH ectópica e 3 carcinomas adrenocorticais). A eficácia e segurança da mifepristona foi avaliada em 50 doentes com síndrome de Cushing (43 doentes com doença de Cushing, 4 com síndrome ACTH ectópica e 3 com carcinoma adrenocortical). Os pacientes mostraram uma melhoria de 87% nos sintomas clínicos (p<0,0001< span="">). Em comparação com a linha de base, a perda de peso foi de 5,7% (P<0,001< span="">“), com mais de 50% dos sujeitos a perderem ≥5% do seu peso corporal a partir da linha de base; 60% dos pacientes com anomalias concomitantes da glucose tiveram uma diminuição de ≥25% da área sob a curva da glucose no teste de tolerância à glucose oral, a hemoglobina glicosilada diminuiu de 7,43% na linha de base para 6,29% (P<0,001< span=""". >), e 38% dos pacientes com hipertensão arterial tiveram uma redução média da pressão arterial diastólica de ≥5 mmHg (1 mmHg=0,133 kPa) (P<0,05< span="">).
A 17 de Fevereiro de 2012, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou o Korlym (mifepristone) para o tratamento de adultos com síndrome de Cushing endógena que tenham combinado diabetes tipo 2 ou intolerância à glucose, e que não sejam candidatos a cirurgia ou para os quais a cirurgia não seja eficaz, numa dose regular de 300 mg, um comprimido por dia com refeições, que pode ser aumentado de uma vez por dia para uma dose máxima de 1200 mg por dia, dependendo da resposta clínica e da tolerabilidade. A dose pode ser aumentada de 300mg uma vez por dia para uma dose máxima de 1200mg diários, com um máximo de 600mg uma vez por dia para pacientes com insuficiência renal e insuficiência hepática ligeira a moderada.
Para além dos medicamentos acima mencionados, foram também notificados o tratamento bem sucedido da doença de Cushing com ácido retinóico e o alívio do macroadenoma invasivo pituitário refratário da doença de Cushing com temozolomida, mas estes são relatos de casos e, portanto, não revistos neste artigo. Em resumo, entre os fármacos que inibem a secreção ACTH, os agonistas sstr e os agonistas D2 produzem todos uma boa eficácia, enquanto que os agonistas PPARγ, a cicloheximida e o valproato de sódio não são amplamente utilizados devido a incoerências na eficácia. O Ketoconazol e a metilprednisolona são os fármacos mais eficazes e mais utilizados para inibir a síntese do cortisol; o mitotano só é aprovado para doentes com carcinoma adrenocortical devido ao elevado número de efeitos adversos; o etomidato é o único fármaco intravenoso que pode ser utilizado para a ressuscitação da doença grave de Cushing. A mifepristona, o único antagonista dos receptores glucocorticóides, tem uma eficácia duradoura e definitiva, mas carece de indicadores de monitorização e a eficácia é avaliada principalmente com base em sintomas clínicos. As características de acção dos vários medicamentos estão resumidas no Quadro 2, e o tratamento clínico deve ser individualizado através da selecção do medicamento adequado de acordo com o estado do paciente.