A causa exacta da espondilite anquilosante ainda não é clara, acreditando-se atualmente que pode estar relacionada com factores imunitários, ambientais, infecciosos, genéticos, profissionais e outros.
A espondilite anquilosante é uma doença imunitária reumática e, embora a causa da doença seja desconhecida, a investigação descobriu que a doença tem uma agregação familiar, pelo que pode estar relacionada com genes. Além disso, a investigação também descobriu que a doença está relacionada com infecções crónicas dos tratos gastrointestinal e geniturinário, que são principalmente causadas por Shigella, Salmonella, Chlamydia trachomatis e outros agentes patogénicos.
Além disso, os doentes com espondilite anquilosante também têm um nível mais elevado de factores imuno-inflamatórios do que as pessoas normais, e verificou-se que existem mais de 100 tipos de quimiocinas e citocinas envolvidas na resposta inflamatória da espondilite anquilosante, pelo que esta doença também está relacionada com factores imunitários. As profissões com ambientes frios e húmidos e as que exigem estar sentado durante longos períodos de tempo também podem ser factores desencadeantes da espondilite anquilosante.
É aconselhável que as pessoas com espondilite anquilosante consultem um médico atempadamente para descobrir a causa da doença, de modo a evitar qualquer atraso.