A principal causa de um risco elevado de trissomia do cromossomo 21 é basicamente genética, e um risco elevado de trissomia do cromossomo 21 é um tipo de rastreio da síndrome de Down. A presença de um risco elevado de trissomia do cromossoma 21 também pode ser causada por um vírus, como o vírus da rubéola, durante a gravidez, ou pela exposição a químicos externos, ou pela predisposição genética de ambos os cônjuges. Se isto for encontrado, poderá ser necessária uma amniocentese para diagnosticar melhor a condição.