A doença pulmonar intersticial difusa apresenta-se frequentemente com um agravamento progressivo da dispneia como o seu sintoma mais proeminente. A exacerbação após a actividade, o aumento da frequência respiratória e da frequência cardíaca podem aparecer no início da doença. A maioria dos doentes apresenta também uma tosse seca de intensidade variável, frequentemente irritante, com exacerbações de curta duração, que podem ser desencadeadas pelo esforço e pela inspiração profunda, por vezes com uma pequena quantidade de expectoração mucosa branca, que aumenta de volume e se torna amarela se estiver presente uma infecção secundária. Alguns doentes têm dores no peito, suores nocturnos, perda de apetite, perda de peso, emagrecimento, fraqueza, etc. e são propensos a pneumotórax espontâneo recorrente. A grande maioria dos doentes tem uma evolução progressiva e acaba por morrer de insuficiência respiratória. No caso da fibrose pulmonar intersticial secundária, existem também manifestações extra-pulmonares, como o fenómeno de Raynaud.