Sucesso inicial com terapia sem interferão De facto, em 2012, foram publicados os resultados do primeiro estudo de prova de conceito demonstrando que a RVS poderia de facto ser alcançada com terapia combinada sem interferão da DAA em pacientes com hepatite crónica C.4 Os medicamentos envolvidos neste estudo foram o daclatasvir, um inibidor da proteína não-estrutural do HCV 5A, e o asunaprevir, um inibidor da protease da proteína não-estrutural do HCV 3. daclatasvir e asunaprevir, um inibidor da protease da proteína não estrutural do HCV 3. O estudo foi realizado em doentes infectados com o genótipo 1a ou 1b do vírus do HCV e anteriormente não respondedores às terapias baseadas em IFN-α que receberam PEG (polietilenoglicol)-IFN-α2a (interferon alfa 2a)-ribavirina (ribavirina), daclatasvir e asunaprevir durante 24 semanas ou uma combinação de daclatasvir e asunaprevir apenas. A terapia quádrupla curou com sucesso todos os 10 pacientes com infecção pelo HCV. Este é um resultado excelente dada a baixa taxa de cura em não-respondedores que recebem PEG-IFN-α, ribavirina, telaprevir (telaprevir) ou boceprevir (boceprevir). No grupo de terapia sem interferão com daclatasvir e asunaprevir, o RNA do HCV foi rapidamente reduzido em todos os doentes, tendo a RVS ocorrido em quatro dos 11 doentes, e dois dos doentes infectados com o genótipo 1b com HCV conseguiram eliminar o vírus. Um estudo no Japão utilizando daclatasvir e asunaprevir, que registou apenas pacientes infectados com o genótipo 1b HCV, foi também muito bem sucedido.5 Todos os 10 pacientes que anteriormente não tinham respondido à terapia com PEG-IFN-α-ribavirina foram tratados com daclatasvir e asunaprevir após o daclatasvir. Em 2012, embora certas terapias sem interferão não tenham tido êxito,6 a primeira cura bem sucedida de casos crónicos de hepatite C com terapia sem interferão também foi relatada.4 Antes de conseguirem uma terapia sem interferão, os clínicos devem considerar os eventos adversos e as relações custo-benefício das terapias existentes9 e adaptar a terapia IFN aumentar as taxas de resposta virológica sustentada7 Figura 1 Combinações sem interferão de antivirais directos para a hepatite C actualmente em fase de investigação (incluindo combinações previamente testadas sem interferão) Limitações das terapias sem interferão Muitas outras terapias sem interferão que consistem em combinações de DAAs estão actualmente em desenvolvimento clínico (Figura 1). Os dados obtidos nos últimos 12 meses sublinham que a simples combinação de diferentes classes de DAAs não é suficiente e que é a força do medicamento antiviral e a sua presença ou ausência de barreiras de resistência (ou seja, a capacidade de resistir à resistência) que é fundamental para evitar o fracasso do tratamento. Zeuzem et al.6 estudaram a actividade antiviral do inibidor de protease do HCV GS-9256 e do inibidor de polimerase não-nucleotídica tegobuvir durante 28 dias. Durante as primeiras 48 horas de tratamento, o tegobuvir-GS-9256 reduziu significativamente os níveis de RNA do HCV, mas no sétimo dia, a maioria dos doentes experimentou um ressalto virológico. Dos 15 pacientes, apenas 1 manteve a supressão virológica até ao dia 28. Foi observada dupla resistência virológica em 7 dos 8 pacientes infectados com o genótipo 1a HCV. A combinação de ribavirina foi associada a insuficiência virológica tardia, mas após 4 semanas, apenas 5 dos 13 pacientes ainda tinham níveis de RNA HCV inferiores a 25 IU/ml. Em contraste, todos os 14 pacientes que receberam tegobuvir, GS-9256, ribavirina e PEG-IFN-α2a contendo terapia quádrupla foram tratados com sucesso. Várias conclusões importantes podem ser retiradas deste estudo que serão importantes para o desenvolvimento de futuras terapias sem interferões. Em primeiro lugar, a combinação de dois DAAs com barreiras bastante baixas à resistência e eficácia antiviral limitada não é recomendada, uma vez que isto poderia levar à tolerância a ambos os medicamentos dentro de poucos dias após o início do tratamento. Em segundo lugar, a ribavirina ainda desempenha um papel importante em todos os regimes sem interferão oral para a hepatite crónica C (pelo menos para DAAs fracos). Em terceiro lugar, a adição de dois DAAs à terapia PEG-IFN-α-ribavirin é uma abordagem muito eficaz, e isto pode tornar-se uma opção para alguns pacientes refractários. O raloxifeno pode aumentar as taxas de resposta às terapias padrão Até que as terapias sem interferão se tornem realidade, teremos de utilizar as terapias padrão existentes que consistem em PEG-IFN-α, ribavirina e inibidores da protease do HCV. Uma questão-chave no actual tratamento da hepatite C crónica é se os inibidores de protease são necessários para todos os pacientes ou se a combinação de PEG-IFN-α-ribavirina por si só ainda é suficiente contra o HCV para alguns subgrupos de pacientes?No que se segue, descobriremos que é importante melhorar a eficácia da terapia padrão original, o que reduziria a necessidade de inibidores de protease. exigência. Académicos japoneses exploraram se o raloxifeno (raloxifeno, um modulador selectivo do receptor de estrogénio) pode melhorar a taxa de resposta à terapia padrão com PEG-IFN-α-ribavirina.7 Este ensaio foi conduzido com base na observação de que as mulheres na pós-menopausa têm uma taxa de resposta muito baixa à terapia baseada em interferão. Os investigadores atribuíram aleatoriamente 123 mulheres ao grupo de tratamento PEG-IFN-α-ribavirin com ou sem raloxifeno (60 mg diários). O grupo de controlo tinha uma taxa de SVR de 34%, em comparação com 61% no grupo que contém raloxifena. Aqueles que receberam terapia contendo raloxifena tiveram uma taxa de resposta ao tratamento mais elevada e uma taxa de recidivas mais baixa. Os autores especulam que o aumento significativo das taxas de cura pode ser devido às actividades antioxidantes e anti-peroxidantes lípidos do raloxifeno. Além disso, o raloxifeno pode ser capaz de inibir a infecção pelo HCV em múltiplos pontos do ciclo de vida do HCV.8 No entanto, são ainda necessários mais ensaios controlados por placebo, noutras populações e com base na terapia tripla (e mesmo em futuras terapias sem interferão), para confirmar estes resultados interessantes. Problemas existentes e perspectivas futuras Uma questão muito importante mas ainda por resolver é se o tratamento com o extremamente caro telaprevir ou boceprevir é uma boa relação custo-benefício?Cammà e colegas9 aplicaram um modelo matemático para abordar esta questão, comparando diferentes abordagens usando estes dois inibidores de protease – – para todos os pacientes ou apenas para os pacientes que não portam o genótipo benéfico “IL28B-CC”. Outro cenário estudado foi que os pacientes que obtiveram uma resposta virológica rápida (RVR) durante as primeiras 4 semanas de tratamento com PEG-IFN-α-ribavirina não iniciariam o boceprevir se obtivessem uma resposta virológica rápida (RVR) durante esta fase introdutória. No modelo que aplicaram, a tripla terapia prolongou a sobrevivência por cerca de 4 anos e foi relativamente rentável. Estes dados são muito importantes para a defesa da cobertura do seguro de saúde para aqueles pagadores em muitos países. Além disso, este estudo fornece provas para apoiar a aplicação de terapias de redução de custos (limitadas aos indivíduos com maiores benefícios com a utilização de inibidores de protease). Durante a Conferência Internacional sobre Doenças do Fígado organizada pela Federação Europeia para a Investigação do Fígado, em Abril de 2012, e a Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado, em Novembro, foi apresentada uma grande quantidade de novos dados de investigação sobre terapias sem interferões. Há vários estudos que confirmam a possibilidade de curar a infecção pelo HCV com terapia sem interferões, mesmo em doentes com cirrose ou infectados com o genótipo 1a ou outros genótipos do vírus do HCV. Espera-se, em particular, que taxas de resposta muito elevadas possam ser alcançadas. Até ao final de 2014, é provável que mais de três tipos diferentes de regimes combinados DAA com ou sem ribavirina estejam no mercado. Isto não será o fim do caminho para o desenvolvimento de novas terapias de HCV, uma vez que existem pelo menos 30-40 novos compostos diferentes actualmente em estudos de ensaios clínicos. É tempo de se preparar para dizer adeus ao IFN!