Normalmente, a positividade do soro HBsAg durante mais de 6 meses é chamada infecção crónica pelo HBV. Existem aproximadamente 125 milhões de pessoas com infecção crónica pelo HBV na China, a grande maioria das quais é devida à transmissão mãe-filho ou infecção infantil. Apesar da eficácia da vacina contra a hepatite B na prevenção da transmissão da hepatite B, a infecção crónica pelo HBV em crianças continua a ser um grave problema social, devido à grande base da população infectada. A hepatite B crónica refere-se à necroinflamação crónica do fígado causada pela infecção persistente pelo HBV, como evidenciado pelo HBV-DNA sérico elevado com níveis persistentes ou intermitentemente elevados de ALT ou biopsia hepática mostrando hepatite crónica (escore de necrose inflamatória R4). A hepatite B crónica pode levar a cirrose e carcinoma hepatocelular. Com a compreensão da história natural da hepatite B crónica e a introdução de novos medicamentos anti-Hepatite B, o conceito de tratamento e gestão da hepatite B crónica foi revolucionado nos últimos anos. Directrizes e consenso sobre hepatite B crónica foram publicadas e actualizadas nos Estados Unidos, Europa, e Ásia Pacífico, e na China, as “Directrizes para a Prevenção e Tratamento da Hepatite B Crónica” foram desenvolvidas pelas secções de Hepatologia e Doenças Infecciosas da Associação Médica Chinesa e publicadas em 2005. Os novos desenvolvimentos no tratamento da hepatite B crónica em crianças são descritos como se segue: (a) Avaliação e indicações de tratamento para a infecção crónica pelo VHB em crianças Deve ser realizada uma avaliação detalhada dos pacientes com infecção crónica pelo VHB. A avaliação inicial deve incluir uma história sistemática e um exame físico, com especial atenção à presença de factores de alto risco, tais como co-infecção, história familiar de infecção pelo VHB, e história familiar de cancro do fígado. Os testes laboratoriais devem incluir a avaliação da extensão da doença hepática (trabalho de rotina do sangue, função hepática e tempo de protrombina) e marcadores de replicação do HBV (HBeAg/anti-HBe, HBV-DNA), excluindo a co-infecção do HCV, HDV ou HIV e ultra-sons para o cancro do fígado naqueles com factores de alto risco. Para aqueles que satisfazem os critérios de hepatite crónica, deve ser realizada biopsia hepática para classificar a inflamação, estabilizar a fibrose, e excluir outras causas de doença hepática. Qualquer pessoa com infecção crónica pelo HBV que não seja imune à hepatite A deve ser vacinada contra a hepatite A. As directrizes da US AASLD utilizam HBV-DNA >105 cópias/ml como critério artificial. As nossas directrizes usam o HBV-DNA ≥104copies/ml como um dos indicadores para o tratamento antiviral na hepatite crónica HBeAg-negativa B. Alguns métodos de amplificação quantitativa podem agora detectar o HBV-DNA a 102 cópias/ml, mas como o significado clínico de níveis tão baixos de HBV-DNA não é claro, os resultados devem ser interpretados com cautela. Os doentes HBeAg positivos com níveis elevados de HBV-DNA sérico (>105 cópias/ml) e níveis normais de ALT num estado “imune tolerante” não devem ser considerados para tratamento neste momento, mas o ALT deve ser acompanhado a cada 3-6 meses. O nível de ALT deve ser acompanhado mais de perto se se verificar que está elevado, geralmente a cada 1-3 meses durante 3-6 meses. Se a ALT for persistentemente elevada mais de 2 vezes o limite superior do normal e ainda for HBeAg positivo com HBV-DNA >105 cópias/ml após mais de 3 meses de observação contínua, deve ser considerada a biopsia hepática e deve ser dada terapia antiviral. Como a doença hepática pode ainda ser reactiva após anos de repouso, os portadores inactivos de HBsAg devem ser verificados para a presença de ALT a cada 6 a 12 meses, e se for encontrada ALT elevada, devem ser adicionados níveis séricos de HBV-DNA e deve ser dada atenção para excluir outras causas de doença hepática. A terapia antiviral lamivudina deve ser iniciada imediatamente para crianças com infecção crónica pelo HBV que estejam em risco de perda da função hepática. (ii) Objectivos do tratamento O objectivo fundamental do tratamento da hepatite B crónica é remover ou suprimir permanentemente o HBV, reduzindo assim a patogenicidade e infecciosidade do vírus, reduzindo ou suprimindo a inflamação necrosante do fígado, retardando e parando a progressão da doença, reduzindo e prevenindo a insuficiência hepática, cirrose, carcinoma hepatocelular e as suas complicações, melhorando assim a qualidade de vida e prolongando o tempo de sobrevivência. A terapia antiviral é a chave para o tratamento da hepatite B crónica. (iii) Medicamentos de tratamento antiviral Os medicamentos aprovados globalmente para o tratamento da hepatite B crónica incluem o interferão, incluindo o interferão comum e o interferão peguilado, bem como os análogos nucleosídeos lamivudina, adefovir, entecavir, tipifudina, tenofovir, etc. A timidina a1 é também aprovada para o tratamento da hepatite B crónica na China. Entre eles, o interferão comum tem sido amplamente utilizado em crianças, e a FDA dos EUA aprovou a lamivudina para o tratamento da hepatite B crónica em crianças durante vários anos, e recentemente aprovou o adefovir para crianças com mais de 12 anos de idade. Contudo, como a eficácia a longo prazo das medidas terapêuticas actuais permanece limitada, o tratamento individualizado deve ser considerado antes de se iniciar o tratamento, tendo em conta a idade do paciente, a gravidade da doença, a probabilidade de alcançar a eficácia, e os potenciais efeitos adversos e comorbilidades do medicamento, o custo do tratamento, e os desejos do paciente. Tanto o interferão a como a lamivudina podem ser utilizados como terapia inicial para crianças com hepatite B crónica, a menos que haja contra-indicações ou não haja resposta ao tratamento prévio. 1. Interferon a Interferon genérico a foi um dos primeiros agentes terapêuticos anti-HBV aprovados. As suas vantagens são um tratamento definido, uma eficácia relativamente duradoura, e a ausência de estirpes mutantes resistentes aos medicamentos. Em crianças com ALT elevado, a taxa de depuração HBeAg foi de 10% no grupo de controlo e 30% no interferão um grupo de tratamento, semelhante ao efeito do tratamento da hepatite B adulta. Uma meta-análise de 240 crianças mostrou que o interferon um tratamento aumentou a depuração do HBV-DNA e HBeAg (OR 2.2) e promoveu a normalização da ALT (OR 2.3) em comparação com o grupo de controlo. Na China, milhares de casos de hepatite B crónica foram tratados com interferão recombinante a nos últimos anos, e a taxa média de conversão negativa de HBeAg e HBV-DNA foi de 30-40%. O acompanhamento durante 4-8 anos revelou que 80%-90% dos pacientes que eliminaram o HBeAg após o interferão um tratamento ainda permaneciam HBeAg negativos. Um estudo em Taiwan mostrou que a incidência de carcinoma hepatocelular era também menor no grupo de tratamento com interferão do que no grupo de controlo, mas a maioria dos estudos concluiu que o tratamento com interferão apenas acelerou a conversão serológica do HBeAg e que os benefícios a longo prazo do tratamento eram incertos e necessitavam de uma avaliação mais aprofundada. Os casos de interferão eficazes são vistos principalmente em doentes com altos níveis de ALT pré-tratamento, baixos níveis séricos de vírus, e infecções de transmissão não-materno-criança. Pensa-se que o aumento “transitório” de ALT que ocorre em cerca de 20% a 40% dos doentes com hepatite B crónica HBeAg positiva durante o tratamento é o resultado de uma resposta imunitária induzida pelo tratamento que ataca os hepatócitos infectados e é um precursor de uma resposta ao tratamento. A dose recomendada para crianças é de 3-6 MU/m2, com um máximo de 10 MU, administrada por via subcutânea três vezes por semana. O curso de tratamento recomendado para a hepatite B crónica HBeAg positiva é de 16 semanas a 6 meses, independentemente de ter ocorrido uma resposta de tratamento, e um curso de 12 meses é mais benéfico para a hepatite B crónica HBeAg negativa. Devido ao curso mais longo necessário para a hepatite B crónica HBeAg negativa, AASLD prefere recomendar uma terapia com interferão. O seguimento deve ser continuado durante 6 a 12 meses após o fim do interferão uma terapia a observar para uma resposta tardia e para esclarecer se a resposta é durável, para que se possa determinar a necessidade de um novo tratamento ou outro tratamento. O interferão a é menos eficaz em pessoas com níveis elevados de vírus e imunossupressão. O tratamento de crianças com infecção crónica pelo HBV com ALT normal também é ineficaz, com taxas de depuração HBeAg inferiores a 10%. O interferão a está contra-indicado em doentes com descompensação hepática devido ao potencial de exacerbação da hepatite durante o tratamento. Interferon a tem muitos efeitos secundários, dos quais os sintomas semelhantes aos da gripe, fadiga, leucopenia e depressão são os mais comuns. Os sintomas semelhantes aos da gripe tendem a diminuir ou a desaparecer após 1 semana, mas a fadiga, náuseas, queda de cabelo e alterações de humor podem persistir durante todo o curso do tratamento e durante várias semanas após o fim do tratamento. Interferon a também pode causar um distúrbio imunitário subjacente a chamas ou agravar-se. O tratamento de adultos com hepatite B crónica requer redução da dose devido a efeitos secundários em cerca de 1/3 dos pacientes e descontinuação precoce em 5% dos pacientes. O interferão PEGylated, que combina interferão e glicol peguilado para diminuir a taxa de absorção e excreção de interferão, pode ser administrado como injecção semanal e foi originalmente aprovado para o tratamento da hepatite crónica C. Está agora aprovado para o tratamento da hepatite crónica B em adultos e foi aprovado para o tratamento da hepatite crónica C em crianças nos EUA. Há falta de informação sobre o tratamento da hepatite B crónica em crianças, e não foi aprovado para o tratamento da hepatite B crónica em crianças, mas especula-se muito que se pode esperar que substitua o interferon a regular para o tratamento da hepatite B crónica em crianças. Se o interferão a um tratamento falhar em crianças, estas podem ser tratadas com lamivudina. A vantagem da lamivudina é que é administrada oralmente e bem tolerada. Uma vez que o medicamento tem um início de acção mais rápido do que o interferão a, enquanto que nenhum interferão a aumenta o risco de descompensação em doentes com cirrose, a lamivudina é particularmente adequada para doentes com cirrose descompensada ou cirrose em risco de insuficiência hepática. A dose recomendada de lamivudina para o tratamento da hepatite B crónica em crianças de 2-17 anos de idade é de 3 mg/kg/d, com uma dose máxima de 100 mg/d. A taxa de conversão do HBeAg a 1 ano de tratamento com lamivudina foi de 23% em comparação com 13% no grupo de controlo. A conversão serológica do HBeAg ocorreu em mais 21% das crianças que continuaram o tratamento durante 1 ano. Foi recentemente notificada a durabilidade e segurança a longo prazo da eficácia do tratamento com lamivudina em crianças com infecção crónica pelo HBV após a descontinuação do medicamento. No seguimento de 3 anos, a seroconversão HBeAg foi mantida em 82% dos casos interrompidos com 1 ano de tratamento com lamivudina e em 90% dos casos interrompidos com 2 ou mais anos de tratamento. No grupo de controlo, a seroconversão HBeAg foi mantida em 75% dos casos com seroconversão espontânea. Não foram encontrados efeitos secundários relacionados com o tratamento a longo prazo, incluindo efeitos no crescimento e desenvolvimento, e não ocorreram casos de hepatite grave após a descontinuação do medicamento. O tratamento recomendado para a hepatite B crónica HBeAg-positiva é agora geralmente considerado como sendo de pelo menos 1 ano:
aqueles com conversão de HBeAg estabelecido (pelo menos 2 meses entre testes) devem continuar o tratamento durante 6 meses para reduzir as recaídas após a interrupção; aqueles sem conversão de HBeAg precisam de ser analisados numa base individual de acordo com a resposta clínica/virológica do paciente e a gravidade da doença antes de decidir interromper ou continuar o tratamento. O tratamento a longo prazo com lamivudina aumenta as estirpes mutantes resistentes. Estudos com adultos relataram até 20% de mutantes resistentes ao 1 ano de tratamento e até 70% de mutantes resistentes aos 5 anos de tratamento. O aparecimento de mutantes resistentes pode exacerbar a doença em alguns doentes. A estirpe mutante mais comum é a mutação YMDD, com uma incidência de mutação de 19% a 1 ano de tratamento e 64% a 2 anos de tratamento em dados pediátricos. O efeito do tratamento é significativamente menor em casos mutantes do que em casos não mutantes. Há duas opções para aqueles que desenvolvem infecção revolucionária devido a estirpes resistentes à lamivudina: indivíduos com função imunitária normal sem cirrose podem ser descontinuados sob observação atenta; indivíduos com cirrose subjacente ou imunossupressão devem ser trocados ou adicionados a outros análogos de nucleósidos que sejam eficazes contra estirpes mutantes; dados de segurança pediátrica só estão disponíveis para adefovir. Os doentes que são HBeAg-negativos devem ser tratados durante mais de 1 ano; a duração ideal da terapia não pode ser determinada neste momento, e o ponto final da terapia precisa de ser determinado com base na resposta clínica do doente e na gravidade da doença hepática. Para pacientes com imunossupressão, é preferível a terapia com lamivudina. Os interferões são frequentemente ineficazes ou mesmo prejudiciais em pacientes com transplante de órgãos. Os doentes que são HBsAg-positivos e em imunossupressão ou que recebem quimioterapia precisam de ser monitorizados de perto para o ressalto viral e a terapia com lamivudina deve ser iniciada prontamente antes do início da descompensação. 3, Adefovir Adefovir (ADV) é um análogo purínico que foi aprovado para utilização segura e eficaz durante vários anos como terapia de primeira linha ou tratamento de casos resistentes à lamivudina em adultos com infecção crónica pelo HBV. O primeiro ensaio aleatório, duplo-cego e controlado por placebo em crianças e adolescentes foi publicado no ano passado com 173 pacientes inscritos em 12 centros nos Estados Unidos e 14 centros na Europa. A população do estudo foi dividida em três grupos etários: 2-6 anos (35 pacientes), 7-11 anos (55 pacientes) e 12-17 anos (83 pacientes). Os doentes asiáticos constituíam aproximadamente 25% da população do estudo, tendo pouco mais de metade recebido terapia antiviral prévia. mais de 90% eram doentes HBeAg-positivos com níveis séricos de ALT superiores a 1,5 vezes o limite superior do normal. Os doentes foram divididos aleatoriamente em grupos de tratamento e controlo numa proporção de 2:1, com concentrações semelhantes de HBV-DNA pré-tratamento e outros indicadores nos grupos de tratamento e controlo. O ponto final primário foi uma redução do HBV-DNA para menos de 1000 cópias/ml com 48 semanas de tratamento e um ALT normal. O ADV foi mais eficaz no grupo dos 12-17 anos de idade. O parâmetro de tratamento primário foi alcançado em 23% do grupo de tratamento e 0% do grupo de controlo com placebo no final das 48 semanas de tratamento. Quando todos os grupos etários foram analisados em conjunto, 19% do grupo de tratamento cumpriram o desfecho do tratamento primário em comparação com 1,7% do grupo de controlo com placebo. Mais casos nos grupos ADV de 7-11 e 2-6 anos de idade atingiram o parâmetro do tratamento primário (grupo de 7-11 anos, 17% vs. 0%; grupo de 2-6 anos, 13% vs. 8%), mas não atingiram significância estatística. Os parâmetros secundários incluíram alterações nos níveis de HBV-DNA, alterações nos níveis de ALT, desaparecimento do HBeAg e aparecimento do anti-HBe, e desaparecimento do HBsAg. Ao longo do período de tratamento, todos os pacientes tratados com ADV mostraram diminuições estatisticamente significativas no HBV-DNA. A recorrência de ALT foi maior nos doentes tratados com ADV do que nos controlos nos grupos etários 7-11 e 12-17 (58% vs. 16% no grupo etário 7-11 e 64% vs. 22% no grupo etário 12-17). Não houve diferença estatística na proporção de desaparecimentos do HBeAg ou taxas de conversão serológica nos grupos de tratamento e controlo em comparação com cada grupo etário, mas houve uma tendência efectiva com uma taxa de 16% de seroconversão electrónica no grupo de tratamento e 5% no grupo de controlo (p=0,051). 1 caso de seroconversão de S-antigénio ocorreu no grupo ADV. O Adefovir foi geralmente bem tolerado em crianças e adolescentes, tendo sido apenas relatados efeitos secundários leves a moderados e não relacionados com o tratamento. Não ocorreu qualquer resistência viral no estudo. Contudo, é importante notar que os estudos com adultos relataram uma taxa de resistência de 1 ano de 1%, aumentando para uma taxa de resistência de 5 anos de 29%. São necessários ensaios clínicos adicionais para estudar a durabilidade da eficácia do ADV, a sua eficácia em crianças com menos de 12 anos de idade, e a incidência de mutações em crianças na dosagem a longo prazo. Actualmente não é recomendado como tratamento de primeira linha para crianças mais novas, a menos que existam condições como a cirrose. 4.Thymidine a1 Thymidine a1 é um medicamento imunomodulador artificialmente sintetizado. O estudo clínico realizado na China mostrou que a taxa de conversão do HBV-DNA e HBeAg no grupo tratado apenas com timidina a1 foi de 47%, a taxa de conversão do HBV-DNA e HBeAg no grupo tratado com timidina a1 combinada com interferon a foi de 61%, e a taxa de conversão do HBV-DNA e HBeAg no grupo tratado apenas com interferon a foi de 39%. Os ensaios clínicos estrangeiros que utilizaram timidina a1 não conseguiram alcançar resultados consistentes, contudo uma meta-análise constatou que embora não houvesse diferença significativa nas taxas de resposta entre os grupos de timidina a1 e de controlo no final do tratamento, a taxa de resposta tardia foi significativamente mais elevada no grupo de timidina a1 do que no grupo de controlo 6 a 12 meses após o final do tratamento. Como a timidina a1 é bem tolerada, a timidina a1 pode ser utilizada no tratamento de pacientes com hepatite B crónica HBeAg positiva, que têm indicações de terapia antiviral mas não podem ou não querem receber interferon a ou lamivudina. A dose é de 1,6 mg subcutâneo uma vez por dia, passando para duas vezes por semana após 12 a 14 dias durante 6 meses. Agentes mais recentes como o interferão peguilado e outros análogos de nucleósidos não foram estudados em crianças com infecção crónica pelo HBV, mas são geralmente considerados como sendo de eficácia semelhante aos adultos com hepatite B crónica. Estudos recentes de acompanhamento a longo prazo sugerem que a terapia com interferão proporciona benefícios limitados a longo prazo em comparação com crianças não tratadas. Portanto, dadas as actuais provas limitadas dos benefícios a longo prazo do tratamento e possíveis riscos após o início do tratamento, alguns peritos recomendam que o tratamento não deve ser recomendado a menos que haja uma indicação absoluta, tal como uma potencial ou iminente insuficiência hepática. 5, terapia combinada Tendo em conta os resultados insatisfatórios da monoterapia para a infecção crónica pelo HBV, muitos estudos voltaram-se para a terapia combinada. Embora o interferão e os análogos de nucleósidos, ou uma combinação de diferentes análogos de nucleósidos, tenham mostrado uma tendência para reduzir o aparecimento de estirpes resistentes, não é suficiente recomendar o interferão em combinação com lamivudina, ou a lamivudina em combinação com ADV para o tratamento de crianças com HBeAg-positivo ou hepatite B crónica negativa. Alguns estudos conseguiram melhores resultados com 8 semanas de lamivudina seguidas de 10 meses de terapia com interferão e combinação de lamivudina em crianças imuno-tolerantes com infecção crónica pelo HBV, mas o número de casos é pequeno e é necessária uma maior validação. A terapia de combinação com lamivudina e timidina a1 foi relatada para melhorar as taxas de resposta duráveis, mas mais uma vez é necessária mais confirmação. (iv) Monitorização durante o tratamento Os indicadores relevantes devem ser regularmente monitorizados e acompanhados durante a terapia antiviral. Os indicadores bioquímicos, incluindo ALT, devem ser monitorizados uma vez por mês durante 3 vezes consecutivas após o início do tratamento e pelo menos uma vez de 3 em 3 meses depois, à medida que a doença melhora; os marcadores virológicos, tais como HBsAg, HBeAg, anti-HBe e HBV-DNA, devem ser testados de 3 em 3 meses após o início do tratamento. O doente deve também ser monitorizado antes e durante o curso do tratamento. Os tratados com lamivudina devem ter o seu hemograma, fosfato de creatinina e creatinina sérica monitorizados conforme necessário. Os níveis de ALT e marcadores de HBV (incluindo HBV-DNA) devem ser monitorizados mensalmente para recidivas precoces durante os primeiros 3 meses após o fim do tratamento, e depois a cada 3 meses (para os doentes com cirrose e aqueles com HBeAg/HBV-DNA persistente) ou 6 meses (para aqueles com resposta ao tratamento). Nos não-respondedores, deve ser realizada uma monitorização adicional para determinar se existe uma resposta atrasada e para recuar se indicado. Resumo O tratamento da hepatite B crónica em crianças tem feito grandes progressos nos últimos anos. A terapia antiviral deve ser considerada em crianças com idades compreendidas entre os 2-17 anos com infecção crónica pelo VHB, que têm elevações persistentes da ALT do sangue mais de 2 vezes o limite superior do normal com replicação viral activa com duração superior a 3 meses. Tanto a lamivudina como o interferão podem ser considerados para crianças com mais de 2 anos de idade, mas deve ser dada atenção aos efeitos secundários da resistência ao interferão e à lamivudina. adv é menos eficaz em crianças com menos de 12 anos de idade, mas a incidência de resistência aos medicamentos é baixa. Vale a pena notar que na China, não existe até agora nenhuma forma pediátrica de lamivudina, e as actuais directrizes domésticas recomendam-na apenas para crianças com mais de 12 anos de idade com indicações. O interferão PEGylated e outros análogos de nucleosídeos, incluindo entecavir, tipifudina, e tenofovir, não foram estudados em doentes pediátricos com infecção crónica pelo HBV. Os custos e benefícios de várias estratégias de tratamento ainda têm de ser avaliados em profundidade. Como gerir mais eficazmente o grande número de portadores na fase de tolerância imunitária ou aqueles com níveis ligeiramente elevados de ALT (menos de 2 vezes o limite superior do normal) para reduzir as suas complicações a longo prazo é uma questão de investigação ainda mais urgente.