De acordo com as estatísticas do China Liver Transplant Registry (CLTR), quase 50% dos doentes submetidos a transplante hepático na China são doentes com carcinoma hepatocelular e cerca de 50% deles são doentes com carcinoma hepatocelular avançado para além dos critérios de Milão, pelo que a elevada taxa de recorrência do tumor após o transplante continua a ser um problema grave que afecta a sobrevivência dos doentes a longo prazo. O sorafenib demonstrou alguma eficácia no tratamento do carcinoma hepatocelular avançado e o objetivo deste estudo é investigar o papel dos doentes com carcinoma hepatocelular para além dos critérios de Milão na prevenção e tratamento da recorrência do tumor com sorafenib após o transplante hepático. DADOS E MÉTODOS I. DADOS GERAIS De março de 2008 a junho de 2010, foram concluídos 96 casos de transplante hepático no nosso departamento de cirurgia hepatobiliar, entre os quais havia 30 doentes com carcinoma hepatocelular primário que excediam os critérios de Milão, sendo todos eles carcinoma hepatocelular na patologia pós-operatória. Estes 30 doentes foram distribuídos aleatoriamente pelo grupo experimental (a tomar sorafenib) e pelo grupo de controlo (a tomar capecitabina), com 15 casos em cada grupo. No grupo experimental, havia 12 homens e 3 mulheres, com idades de 52,3±7,7 anos (40-64 anos); no grupo de controlo, havia 13 homens e 2 mulheres, com idades de 49,2±8,9 anos (31-64 anos). As diferenças entre os dois grupos em termos de idade e género não foram estatisticamente significativas. II. Dados cirúrgicos Havia 2 doentes em cada um dos grupos de teste e de controlo que tinham recidiva do carcinoma hepatocelular após a ressecção, e todos os restantes tinham a doença pela primeira vez. Todos os doentes foram submetidos, por rotina, a uma cintigrafia nuclear óssea de corpo inteiro e a uma TAC pulmonar pré-operatórias para excluir metástases extra-hepáticas do tumor. O princípio da correspondência ou compatibilidade do grupo sanguíneo foi respeitado entre todos os dadores e receptores. Os enxertos hepáticos inteiros foram colhidos através de uma rápida dissecção hepática e renal combinada com fluido UW para perfusão e preservação a frio. A abordagem cirúrgica foi o transplante hepático clássico in situ, e o princípio da operação livre de tumor foi seguido durante a operação, e as seguintes medidas foram tomadas para evitar a disseminação do tumor e reduzir a recorrência pós-operatória: (1) operação suave, evitando a compressão excessiva do tumor e o movimento repetido do fígado, e os tumores que se projetam da superfície do fígado devem ser cobertos com gaze; (2) se o tumor estiver aderido ao diafragma, à parede abdominal ou ao omento maior nos arredores, os tecidos locais aderentes precisam ser ressecados ao mesmo tempo durante a operação; (3) se o câncer estiver próximo ao primeiro hilar hepático, o tumor deve pelo menos ser removido do primeiro hilar. Se o câncer estiver próximo ao primeiro portal hepático, pelo menos 2cm do tronco da veia porta devem ser ressecados ou o tronco da veia porta deve ser ligado previamente; (4) 5-FU 1g deve ser infundido lentamente através da veia periférica durante a operação, e 20mg de epirrubicina devem ser infundidos na veia durante o período livre de fígado se houver trombose na veia porta; (5) linfonodos próximos à artéria hepática comum e linfonodos dentro do ligamento hepático-duodenal devem ser limpos ao mesmo tempo em que a artéria hepática está livre; (6) linfonodos dentro do fígado-duodenal (6) Lavar completamente a cavidade abdominal com 2000 ml de água destilada quente e estéril durante o período livre de hepatite e antes do encerramento abdominal, respetivamente. Acompanhamento e tratamento pós-operatório Foi utilizado um regime imunossupressor triplo de tacrolimus, merti-mescalina e acetato de prednisona após a cirurgia. A dosagem de tacrolimus foi ajustada de acordo com a concentração sanguínea e os resultados da função hepática, e a concentração mínima foi mantida no nível de 8-10 ng/ml de 1 a 3 meses após a cirurgia, 5-8 ng/ml de 3 a 12 meses, 5 ng/ml de 12 a 24 meses, e poderia ser inferior a 5 ng/ml após 24 meses. abaixo de 3 x 1012/L, pode ser reduzida para 0,5 g/d ou descontinuada. O acetato de prednisona foi descontinuado em todos os doentes no prazo de 1 mês. Foi utilizado um regime de imunoglobulina contra a hepatite B + lamivudina/entecavir para prevenir a reinfeção pelo VHB pós-transplante. Grupo experimental: O sorafenib oral 400 mg bid foi iniciado 1 mês após a cirurgia, podendo ser alterado para 200 mg bid em caso de efeitos secundários intoleráveis ou descontinuado durante 2 semanas para continuar o sorafenib após a resolução dos sintomas. Grupo de controlo: começar a tomar capecitabina 1500 mg bid por via oral a partir de 1 mês após a cirurgia, tomar 14 dias e depois descansar durante 2 semanas, sem efeitos secundários graves pode iniciar o tratamento seguinte. Critérios de descontinuação: o fármaco pode ser descontinuado se não houver recidiva 18 meses após a operação e, se houver recidiva no decurso do tratamento, a dose original será mantida até o doente deixar de ser adequado para continuar a tomar o fármaco. Se ocorrerem reacções adversas graves, a dose será reduzida ou interrompida. O acompanhamento ambulatório de rotina inclui análises sanguíneas de rotina, função hepática e renal, concentração sanguínea de tacrolimus e título de anticorpos de superfície da hepatite B. Além disso, a AFP sérica foi reavaliada mensalmente e as tomografias computadorizadas de pulmão e abdominais foram reavaliadas a cada 2 a 3 meses. Todos os doentes foram seguidos até à sua morte ou até à data de corte (30 de junho de 2011). Métodos estatísticos: A média +/- desvio padrão foi utilizada para descrever todos os dados de medição, o teste x2 foi utilizado para comparar as taxas entre os dois grupos e o tempo de sobrevivência foi traçado como uma curva de Kaplan-Meier e o teste log-rank foi utilizado para comparar os tempos de sobrevivência, sendo P<0,05 considerado como a diferença de significância. O programa estatístico utilizado foi o SPSS 11.5 (SPSS Inc). RESULTADOS Todos os pacientes não apresentaram óbitos perioperatórios e todos receberam acompanhamento pós-operatório padronizado, que variou de 6 a 34 meses. Vinte e um doentes (8 no grupo experimental e 13 no grupo de controlo) desenvolveram recidiva do carcinoma hepatocelular no prazo de 1 ano após a cirurgia e 9 deles morreram no prazo de 1 ano após a cirurgia (1 no grupo experimental e 8 no grupo de controlo), sendo a diferença entre a taxa de recidiva e a taxa de sobrevivência a 1 ano do grupo experimental e do grupo de controlo estatisticamente significativa. Até 30 de junho de 2011, um total de 23 doentes tinha recidiva (9 no grupo experimental e 14 no grupo de controlo), dos quais 15 morreram (3 no grupo experimental e 12 no grupo de controlo), e houve 8 casos de sobreviventes portadores de tumores (6 no grupo experimental e 2 no grupo de controlo). Os locais da primeira recidiva do tumor nos doentes foram metástases pulmonares (14 casos), metástases em implantes abdominais (7 casos), metástases em gânglios linfáticos abdominais (1 caso) e metástases em fígado transplantado (1 caso). Com base na continuação do tratamento oral com sorafenib/capecitabina, todos os doentes receberam tratamento local para o tumor recorrente e todo o grupo de casos recebeu tratamento com bisturi gama para metástases pulmonares em 24 casos; ressecção de metástases abdominais em 4 casos e tratamento com bisturi gama em 6 casos; e ablação de metástases hepáticas em 2 casos e tratamento com bisturi gama em 2 casos, respetivamente. As curvas de sobrevivência dos dois grupos de doentes foram traçadas pelo método de Kaplan-Meier, e as curvas de sobrevivência dos dois grupos de doentes foram comparadas com o teste log-rank, e o valor χ2 calculado = 7,154, P=0,007, o que indicou que o tempo de sobrevivência do grupo experimental e do grupo de controlo era diferente, e a diferença entre os dois grupos era estatisticamente significativa, e o tempo de sobrevivência do grupo experimental era mais longo, e a eficácia terapêutica era melhor do que a do grupo de controlo. A maioria dos efeitos colaterais tóxicos comuns dos pacientes foi classificada como Ⅰ ~ Ⅱ grau, e os sintomas puderam ser aliviados após o tratamento sintomático, e não houve necessidade de reduzir o medicamento. No grupo experimental, houve 3 casos de síndrome mão-pé de Grau III, 2 casos foram melhorados após a redução do sorafenibe para 200 mg bid e tratamento sintomático, e 1 caso descontinuou o sorafenibe até que a reação tóxica fosse aliviada para o Grau I. Após 3 semanas, o sorafenibe continuou a ser administrado por via oral a 200 mg bid, e a síndrome mão-pé de Grau III não ocorreu novamente. As probabilidades de ocorrência de diarreia e síndrome mão-pé foram mais elevadas no grupo experimental do que no grupo de controlo, e a diferença foi estatisticamente significativa (P < 0,05). A probabilidade de ocorrência de erupção cutânea e hipertensão arterial também foi superior à do grupo de controlo, mas a diferença entre os dois grupos não foi estatisticamente significativa (P > 0,05). As chances de complicações como fadiga e fraqueza, reações digestivas como náuseas e anorexia, granulocitopenia e alopecia foram próximas nos dois grupos, e a diferença não foi estatisticamente significativa (P > 0,05) (Tabela 2). DISCUSSÃO Atualmente, na China, existem muitos doentes com carcinoma hepatocelular avançado para além dos critérios de Milão que perderam a possibilidade de ressecção cirúrgica no momento do diagnóstico e a única forma de prolongar as suas vidas é através do transplante hepático; no entanto, a recorrência do tumor continua a ser a causa mais importante de mortalidade pós-operatória num futuro distante para esses doentes. De facto, o transplante hepático minimizou a carga tumoral nestes doentes e, se for possível aplicar profilaticamente fármacos antitumorais eficazes após o transplante hepático, a recorrência do tumor pode, teoricamente, ser evitada ou atrasada. Os agentes antineoplásicos ideais tornam-se medidas importantes que podem melhorar o prognóstico dos doentes com carcinoma hepatocelular de padrão supra-milanês. O sorafenib, um inibidor oral da multiquinase, é uma pequena molécula terapêutica multiobjectivo que, por um lado, inibe a proliferação das células tumorais através da inibição da via de sinalização RAS/RAF/MEK/ERK, inibindo assim a proliferação das células tumorais e, por outro lado, inibe o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF-2), o recetor do fator de crescimento derivado das plaquetas (PDGF) e outras tirosina-quinases associadas à neoangiogénese tumoral e à atividade dos receptores de tirosina-quinase tumorais. O sorafenib é um medicamento que bloqueia a atividade dos receptores de tirosina-quinase relacionados com a neoangiogénese tumoral e o desenvolvimento do tumor, bloqueando assim a neoangiogénese tumoral e inibindo o crescimento do tumor (1,2,3). Teoricamente, o sorafenib tem efeitos inibidores numa variedade de tumores, incluindo o cancro renal, o carcinoma hepatocelular, o cancro do pulmão de células não pequenas e o melanoma (4,5,6). O ensaio clínico internacional multicêntrico, aleatorizado e controlado de fase III (ensaio SHARP) provou que a mediana da sobrevivência global (OS) no grupo do sorafenib e no grupo do placebo de doentes com carcinoma hepatocelular avançado foi de 10,7 meses versus 7,9 meses, e a mediana do tempo até à progressão da doença (TTP) foi de 5,5 meses versus 2,8 meses, com diferenças estatisticamente significativas entre os grupos, o que demonstrou que o sorafenib prolongou a sobrevivência (OS) de doentes com carcinoma hepatocelular avançado. O sorafenib prolongou a sobrevivência (OS) de doentes com carcinoma hepatocelular avançado (6,7,8). Os resultados dos ensaios clínicos controlados e aleatorizados de fase III do sorafenib no carcinoma hepatocelular avançado na Coreia, China e Taiwan também demonstraram que o sorafenib é eficaz no prolongamento da sobrevivência de doentes com carcinoma hepatocelular avançado na população da Ásia-Pacífico (9). Os ensaios acima referidos demonstraram que o sorafenib pode ser um bom tratamento para o carcinoma hepatocelular avançado irressecável. O objetivo deste estudo é investigar se o sorafenib também pode desempenhar um papel melhor na prevenção e tratamento da recorrência do carcinoma hepatocelular após o transplante hepático. Os resultados preliminares mostraram que a taxa de recorrência tumoral a um ano dos doentes do grupo experimental que utilizou sorafenib foi de 53,3%, significativamente inferior à dos doentes do grupo de controlo que utilizou capecitabina (86,6%), enquanto a taxa de sobrevivência a um ano do grupo experimental foi de 93,3%, significativamente superior à do grupo de controlo (46,6%), e a diferença entre os dois grupos foi estatisticamente significativa (P < 0,05). Uma vez que o nosso estudo anterior concluiu que o tempo de recorrência do tumor após o transplante hepático se concentrava principalmente nos 6-14 meses e que os casos de recorrência após 18 meses eram raros, geralmente a ausência de recorrência aos 2 anos de pós-operatório pode ser considerada como um caso clinicamente curado (10). Uma vez que este estudo ainda continua o processo de seguimento, é possível que, com o prolongamento do tempo, tanto o grupo experimental como o grupo de controlo possam ter novos casos de recidiva, mas os resultados disponíveis sugerem, pelo menos, que a aplicação profilática de sorafenib após o transplante hepático em doentes com carcinoma hepatocelular com critérios ultramilaneses pode ter reduzido ou retardado o processo de recidiva do carcinoma hepatocelular nos doentes. Também calculada estatisticamente, a sobrevida média dos doentes do grupo do sorafenib foi de 24,6 ± 1,7 meses (7-28 meses) e a do grupo de controlo foi de 16,4 ± 2,7 meses (5-34 meses). O traçado das curvas de sobrevivência dos dois grupos pelo método de Kaplan-Meier também mostrou que os doentes do grupo experimental sobreviveram mais tempo do que os do grupo de controlo, e a diferença entre os resultados dos dois grupos foi estatisticamente significativa. Por conseguinte, de acordo com este estudo, pode ser feita uma inferência preliminar de que a aplicação de sorafenib após o transplante hepático pode prolongar o tempo de sobrevivência e melhorar o prognóstico de doentes com carcinoma hepatocelular de padrão ultramilan, e o efeito terapêutico é melhor do que o dos doentes que utilizam capecitabina. Os locais de recidiva tumoral em ambos os grupos de doentes foram consistentes com os resultados de estudos anteriores efectuados no nosso centro, principalmente metástases pulmonares, implantes abdominais e metástases nos gânglios linfáticos abdominais (10). Acreditamos que a deteção precoce de focos recorrentes com base na aplicação profilática de fármacos antitumorais, juntamente com o tratamento local necessário, como a terapia com bisturi gama, a ressecção cirúrgica de focos metastáticos ou a terapia de ablação, é benéfica e necessária para controlar a progressão do tumor. No entanto, os doentes com exames patológicos pós-operatórios que sugerem a presença de metástases nos gânglios linfáticos abdominais (+) e de embolia por cancro nos ramos da veia hepática tendem a ter uma recidiva precoce do tumor e um pior prognóstico, pelo que devem ser tratados de forma mais agressiva com sorafenib numa fase precoce. As principais reacções adversas no grupo experimental foram a diarreia e a síndrome mão-pé, que puderam ser atenuadas através da redução da dose de sorafenib. A incidência de reacções adversas graves (grau III) não é elevada; se necessário, interromper o medicamento por um período de tempo, após o alívio da toxicidade, e voltar a tomá-lo com metade da dose (400 mg/d), os efeitos secundários tóxicos graves não voltam normalmente a ocorrer. Em conclusão, os resultados preliminares deste estudo sugerem que a aplicação profiláctica de sorafenib após o transplante hepático pode melhorar o prognóstico e prolongar a sobrevivência de doentes com carcinoma hepatocelular de padrão ultra-milanês, e os efeitos secundários tóxicos do sorafenib podem ser tolerados, sendo a perspetiva da sua aplicação digna de um estudo mais aprofundado.