Genital Herpes 1. Pathogenesis Herpes simplex virus (HSV) foi o primeiro vírus do herpes humano a ser descoberto. HS é um vírus de DNA linear de dupla cadeia que existe sob a forma de anel e pertence à subfamília alfa do herpesvírus humano, cujos únicos hospedeiros conhecidos são humanos. Tem aproximadamente 150 nm de diâmetro e está estruturalmente dividido em três partes: um genoma de 150 kb de comprimento, uma cápsula de 162 peptídeos, e uma cápsula lipídica contendo uma variedade de glicoproteínas específicas do vírus a partir da membrana celular hospedeira. As partículas virais contêm mais de 10 proteínas de envelope, denominadas gB a M, que estão associadas à adsorção, invasão e estimulação da resposta imunitária do organismo. gG é uma proteína específica do tipo que induz anticorpos que distinguem o HSV do HSV-I e HSV-2. HSV-I e HSV-2 podem ambos causar herpes genital, sendo o HSV-2 predominante em cerca de 90%. O herpes genital é causado pelo HSV-2 e é quase sempre contraído por contacto sexual, latente nas raízes do nervo sacral. 2. epidemiologia Nos últimos 20 anos, a incidência de herpes genital aumentou rapidamente e tornou-se a principal causa de úlceras genitais em muitos países e regiões. A grande maioria das infecções HS2 são subclínicas, manifestando-se como infecções clínicas latentes e ocultas. Os doentes com herpes genital são a principal fonte de infecção. A idade de prevalência é de 20 a 30 anos, com mais machos do que fêmeas. A forma recorrente é mais comum, com a maioria das recorrências a ocorrer mais de cinco vezes por ano. Os sintomas recorrentes são mais suaves e de duração mais curta, e normalmente não há sintomas sistémicos. Nos últimos anos tem havido um aumento do herpes genital causado pelo HSV-1. A infecção pelo HSV-1 pode ser co-infectada com o HSV-2, enquanto que a infecção pelo HSV-2 raramente é co-infectada com o HSV-1. Estudos serológicos de HSV confirmam que a prevalência da infecção por HSV é significativamente mais elevada nos países em desenvolvimento do que nos países desenvolvidos. Em algumas partes de África, a prevalência da infecção pelo HSV-2 em adultos é de cerca de 30% a 80% nas mulheres e 10% a 50% nos homens. Nos países em desenvolvimento da Ásia, a prevalência da infecção pelo HSV-2 na população em geral é de 10%-30%, enquanto que no Japão é inferior a 7%. A incidência anual de herpes genital na América do Norte e Europa situa-se entre 4% e 25%. 3, patogénese Durante as relações sexuais, o vírus entra nas células normais através do contacto directo entre a superfície mucosa normal da pele e a superfície ou secreções rápidas da pele do paciente, e o vírus multiplica-se e expande-se nas células. O vírus multiplica-se localmente, levando à infecção das terminações nervosas sensoriais. O vírus atravessa então o nervo sensorial retroaxialmente até às células neuronais e entra no gânglio radicular dorsal, onde se replica brevemente (2 a 3 dias) e depois entra num estado latente de infecção. Nesta altura as células infectadas não morrem, os genes virais estão presentes nas células infectadas num estado suprimido e a sobrevivência e função celular não são afectadas. Pode durar vários anos ou mesmo uma vida inteira. Nas condições certas, tais como trauma no hospedeiro, menstruação e imunossupressão, o vírus pode ser activado e libertado do gânglio da raiz dorsal, infectando e destruindo a pele ou as células da mucosa para formar úlceras. Como o vírus está infectado intercelularmente e pode estar latente no gânglio da raiz dorsal, pode escapar em grande medida à resposta imunitária do corpo, resultando em lesões recorrentes. O padrão da infecção por HSV latente pode ser que a entrada de HSV nos neurónios seja seguida pela supressão da expressão do gene alfa, um importante regulador transcripcional, e que os estímulos múltiplos possam activar o genoma viral latente para entrar no ciclo de replicação. Para além de um aumento do número de cópias de DNA viral, é necessário o envolvimento de factores de transcrição do hospedeiro para activar completamente o genoma viral, e a capacidade de activação da replicação viral para levar à infecção depende de a estirpe ter todos os genes necessários para a replicação e se estes genes são adequadamente expressos. A replicação do ADN é um factor decisivo na activação de vírus latentes. 4. manifestações clínicas O vírus do herpes simples pode levar a uma variedade de infecções da pele e das mucosas. As manifestações clínicas incluem infecções primárias e recorrentes, sendo que as infecções primárias de HSV têm frequentemente sintomas graves. Existem oito tipos de herpes genital: herpes genital primário, primeiro episódio de herpes genital não primário HSV-2 (infecção anterior HSV-1), primeiro episódio de herpes genital reactivado (infecção pré-existente por HSV latente), herpes genital recorrente, herpes genital em indivíduos imunodeficientes ou imunossuprimidos, herpes genital subclínico e assintomático, herpes genital em mulheres grávidas, e herpes neonatal Infecção por HSV. O herpes também pode produzir uma série de complicações, tais como infecção por HSV disseminada, meningite viral, radiculopatia da medula espinal e síndrome inflamatória pélvica; o herpes genital em mulheres grávidas também pode causar infecção intra-uterina por HSV e infecção neonatal por HSV; além disso, o herpes está estreitamente associado ao desenvolvimento de cancro do colo do útero e pode ser um importante factor causal na infertilidade pós-aborto e infertilidade masculina. Este artigo centra-se no herpes genital primário e recorrente. (1) Herpes genital primário 10%-20% dos pacientes apresentarão sinais de infecção primária após infecção inicial, com um período de incubação de 3-14 dias em média, e manifestações clínicas proeminentes de sintomas locais. A erupção começa como uma erupção papulosa manchada, seguida de aglomerados localizados de pequenas bolhas, que se quebram após 2-4 dias para formar úlceras superficiais, que são dolorosas e duram 2-3 semanas antes de se crostarem localmente e se curarem. É frequentemente acompanhado por dolorosos gânglios linfáticos inguinais aumentados que demoram 1 a 2 meses a diminuir, e à palpação aparecem como nódulos móveis e dolorosos. Os anticorpos para HSV-2 aparecem frequentemente no sangue após 1 semana de infecção primária, atingindo um pico de 3-4 semanas, e a detecção precoce de anticorpos no sangue pode ser negativa. A maioria dos doentes com infecção primária não mostra sinais de infecção primária e vai directamente para a fase latente da infecção, que é clinicamente insidiosa. Um pequeno número de doentes pode apresentar sintomas de meningite asséptica, manifestados por febre, rigidez do pescoço, fotofobia e cefaleias, e o exame ao líquido cefalorraquidiano pode revelar células e proteínas anormais, com uma prevalência nas mulheres. (2) Herpes genital recorrente O herpes genital recorrente é uma importante fonte de infecção para o herpes genital. Os pacientes devem evitar as relações sexuais até terem sintomas e as lesões terem sarado completamente. As lesões recorrentes são de menor dimensão, com poucas lesões novas, e os sintomas sistémicos como a febre e a dor são menos evidentes. A secção da lesão dura de uma semana a 10 dias e cicatriza espontaneamente sem cicatrizes. O herpes genital recorrente ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes do sexo masculino dentro de cerca de 4 meses após o surto inicial de herpes genital; nas mulheres, a recorrência ocorre em apenas 50% dos casos aos 8 meses. -A recorrência é geralmente mais frequente nos homens do que nas mulheres, e nas mulheres a dor é pior quando a recorrência ocorre. O número médio de recorrências de herpes genital recorrente é de 3-4 vezes por ano, com 15% dos doentes a ter até 8 ou mais. (3) 3HSV I2 e efeitos cancerígenos Quando o HSV I2 infecta o colo do útero, manifesta-se como vermelhidão cervical, ulceração e corrimento vaginal pesado. Nas infecções genitais primárias, o vírus HSV pode ser isolado da zona cervical em 59% dos pacientes, enquanto o herpes genital recorrente só é detectado no colo do útero em 8% dos casos. A herpes agudo cervicite simplex também pode ser a única manifestação clínica de infecção primária por herpes genital. A taxa de positividade de anticorpos para HSV-2 é significativamente mais elevada em doentes com cancro do colo do útero do que nos controlos normais. HSV-2 pode estar associado ao desenvolvimento de cancro do colo do útero, mas não há provas suficientes para confirmar uma ligação definitiva entre os dois. (4) Relação entre HSV-2 e HIV Como a infecção por HSV causa a ruptura da membrana mucosa da pele na área genital, bem como a agregação de células T inflamatórias na área ulcerada, estas criam condições favoráveis para a transmissão do HIV. A infecção por HSV é susceptível de recorrência, o que também torna os doentes mais susceptíveis de serem infectados pelo HIV. os anticorpos séricos HSV I2 em doentes HIV positivos são muito mais frequentes do que em doentes HIV negativos, e Os anticorpos séricos para HSV I-2 estão também positivamente correlacionados com os anticorpos HIV na população gay masculina, e a infecção HSV da área genital está associada a uma taxa mais elevada de infecção H IV positiva do que outras doenças sexualmente transmissíveis associadas à infecção HIV. Pelo contrário, a supressão da imunidade do corpo devido à infecção pelo VIH também pode facilitar o processo de infecção pelo HSV. As manifestações clínicas do herpes genital incluem recidivas frequentes, duração prolongada da doença e aumento dos sintomas. Podem aparecer feridas profundas progressivas e agravantes na mucosa genital e oral, secundárias a infecções bacterianas e fúngicas. (5) Infecção pelo HSV-2 em recém-nascidos A infecção pelo herpes genital em mulheres grávidas é incomum, mas as mulheres grávidas são susceptíveis a patologias graves como a hepatite necrosante, trombocitopenia e leucopenia; o vírus pode ser transmitido pelo colo do útero ou através da placenta, causando o envolvimento fetal. A SH pode ser transmitida através do canal de parto ao recém-nascido. Se uma mulher grávida estiver infectada com herpes genital primário, as secreções vaginais da mãe podem causar infecção primária em aproximadamente 50% dos recém-nascidos durante o parto. A primeira manifestação são as lesões cutâneas herpéticas características que aparecem 4-7 dias após o nascimento. A infecção ocorre frequentemente em locais de trauma no corpo, tais como onde os eléctrodos do couro cabeludo são colocados para monitorizar o feto após o parto; a infecção por HSV em recém-nascidos pode envolver o sistema nervoso central e órgãos internos, tais como o fígado directamente sem danos na pele. A infecção primária por HSV neonatal é frequentemente difícil de diagnosticar na ausência de sinais cutâneos de infecção. Quando ocorre herpes genital recorrente durante o parto, o feto corre menos risco de infecção, uma vez que pode ter recebido anticorpos da mãe. 5. testes laboratoriais (1) Isolamento e identificação do vírus: O isolamento ao HSV é um método fiável para confirmar o diagnóstico e pode ser feito através da inoculação de células, membrana corioalantóica do embrião de pinto. Após 24-48 horas de incubação, as células podem tornar-se maiores e arredondadas, com o aparecimento de células gigantes ou células fundidas, e pequenas manchas brancas levantadas podem ser vistas na membrana corioalantóica do embrião de pinto. A taxa positiva de cultura viral é de 85-95%, o que é superior a outros métodos de diagnóstico específico de infecção por HSV. (2) Diagnóstico serológico: Os métodos de diagnóstico serológico comummente utilizados incluem teste de ligação complementar, teste de hemaglutinação indirecta e teste de inibição da hemaglutinação, teste de neutralização e ensaio de imunoabsorção enzimática. Os resultados serológicos são de pouca importância para o diagnóstico clínico. (3) Imunofluorescência directa: Os esfregaços da membrana mucosa e células da pele no local da lesão são fixados com anticorpos específicos e testados por imunofluorescência directa. Uma fluorescência verde brilhante nas células é um diagnóstico, mas a taxa positiva não é elevada. (4) A coloração Wright-Giemsa da membrana mucosa e esfregaços de células cutâneas no local da lesão, encontrando corpos de inclusão intranuclear e células gigantes multinucleadas deve ser considerada como infecção HSV I-2. (5) Métodos de biologia molecular: a hibridação molecular e a reacção em cadeia da polimerase podem detectar directamente HSVDNA no tecido da lesão, que é um dos métodos para o diagnóstico rápido, sensível e específico da infecção por HSV. A histopatologia mostra edema intracelular e intercelular, formação de bolhas na epiderme, e degeneração balonar. Podem ser observadas células gigantes multinucleadas e inclusões eosinofílicas no núcleo. 7. diagnóstico e diagnóstico diferencial O diagnóstico pode ser feito com base numa história de contacto sexual impuro ou outro contacto próximo com o paciente, sintomas e sinais típicos. Se necessário, isolar e cultivar o vírus, manchar esfregaços de células ou testar o soro do vírus. O diagnóstico baseia-se numa história de contacto sexual ou outro contacto próximo, sintomas e sinais típicos. O canal duro da sífilis é geralmente uma única úlcera dura, assintomática, com gânglios linfáticos inguinais duros e inchados e seropositividade positiva da sífilis. Não há cura para o herpes genital. O objectivo do tratamento é reduzir a duração da doença e inibir a frequência da reanimação do HSV. A guanosina acíclica (VAC), um derivado da guanina, inibe especificamente a replicação do vírus actuando sobre o elo de replicação do VHS e é o medicamento de eleição para o tratamento clínico do herpes genital. Uma dosagem activa e adequada pode encurtar a duração do herpes genital e reduzir as infecções recorrentes por HSV. É eficaz quando os sintomas pródromos estão presentes ou dentro de 2 dias após o início e pode ser administrado oralmente ou por via intravenosa, sendo esta última via mais eficaz em doentes com infecção primária. Famciclovir e valaciclovir são análogos de ACV com uma longa meia-vida intracelular e podem ser dados a intervalos mais longos. Estes medicamentos têm baixa citotoxicidade e geralmente não têm efeitos adversos significativos; quando administrados por via intravenosa, a CA pode cristalizar no parênquima renal e causar insuficiência renal temporária, pelo que se deve ter o cuidado de retardar o gotejamento e a reidratação adequada. (1) Análogos acíclicos de guanosina (2) Imunoterapia: interferon e GM-CSF podem ajudar a melhorar a função imunológica dos pacientes e a aliviar os sintomas clínicos. (3) Anti-inflamatórios não esteróides: A dor anti-inflamatória pode inibir a síntese de prostaglandinas e reforçar a capacidade de matar as células NK, o que pode reduzir a recorrência do herpes genital e ser utilizado para o tratamento do herpes genital recorrente. Pode ser aplicado em conjunto com ACV, 25mg, tomado por via oral 3 vezes por dia. (4) Tratamento local: Os pacientes devem usar roupa solta e manter a área afectada limpa e seca para evitar infecções secundárias. Evitar o contacto com as lesões cutâneas e lavar as mãos logo que possível após o contacto. O creme de aciclovir tópico, creme de ftalimida e imiquimida pode ser aplicado às lesões 4 a 6 vezes por dia durante 7 dias. (5) Prevenção: A utilização de preservativos pode reduzir largamente a incidência nas mulheres, mas tem pouco efeito nos homens; efeitos preventivos e curativos da vacina contra o HSV: O método ideal para prevenir a infecção com o vírus é a vacinação. As vacinas HSV demonstraram prevenir infecções virais em modelos animais; não está claro se são eficazes na prevenção da recorrência genital; as vacinas HSV também passaram da investigação inicial sobre vacinas virais inactivadas para a era das vacinas geneticamente modificadas, sendo as vacinas vectoriais vivas, as vacinas atenuadas vivas, as vacinas subunitárias, e as vacinas de ADN as mais estudadas. As mais pesquisadas são as vacinas vectoriais vivas, vacinas atenuadas vivas, vacinas de subunidades, vacinas de ADN, etc.