A dor é a resposta de tratamento mais comum na terapia fotodinâmica, com estudos que mostram que quase metade dos pacientes necessitam de tratamento da dor. Os mecanismos de tratamento da dor com ALA-PDT não são actualmente claros, com factores que incluem características individuais, características de lesão e parâmetros de tratamento (fonte de luz, fotossensibilizador, temperatura, duração, dose de luz e frequência). As estratégias clínicas incluem: arrefecimento local, analgésicos orais, fotoluminescência em duas etapas, anestesia (anestesia de superfície, anestesia injectável, anestesia inalatória), estimulação eléctrica transcutânea do nervo e hipnose, sendo a escolha clínica baseada no princípio da simplicidade e facilidade de utilização, assegurando simultaneamente a eficácia. Para dores leves, recomenda-se a hipotermia local, analgesia oral ou ajustes à fonte de luz, tais como afastar lentamente a fonte de luz da lesão e depois aproximar-se da fonte de luz depois de o paciente se ter ajustado. Para dor moderada, recomenda-se analgésicos orais ou uma abordagem em duas etapas, por exemplo, ajustar a densidade de potência para baixo em 20% e prolongar o tempo de tratamento até 30 minutos. Para dor intensa, recomenda-se anestesia local de infiltração ou anestesia de bloqueio nervoso, por exemplo, spray local de lidocaína ou injecção local de lidocaína antes do tratamento, seguida de iluminação 5-10 minutos mais tarde.