A ascite é uma das principais complicações da cirrose e uma das principais causas de hospitalização em doentes cirróticos. A ocorrência de retenção de líquidos em doentes cirróticos é um marcador importante na sua história de doença. O estudo de 2006 de Planas et al. mostrou que os pacientes com ascite tinham uma taxa de mortalidade de 1 ano de 15% e uma taxa de mortalidade de 5 anos de 44%, pelo que prevenir e controlar a ocorrência e o desenvolvimento da ascite é a chave para melhorar o prognóstico dos pacientes cirróticos.
Tratamento actual da ascite
Os actuais meios de tratamento das ascite são inadequados. A actualização de 2012 das Directrizes dos EUA para a Cirrose Adulta com ascite recomenda a terapia de terceira linha para pacientes com ascite, mas uma análise mais atenta destas recomendações mostra que a maioria delas são “descontinuadas” e que os únicos medicamentos recomendados para o tratamento da ascite são espironolactona e furosemida, em combinação, uma vez por dia. A última directriz europeia para o tratamento da ascite continua a ser a edição 2010 das Directrizes de Prática Clínica para a Ascite Cirrótica, Peritonite Espontânea e Síndrome Hepatorenal. As directrizes europeias dedicam espaço ao debate sobre a mono-administração versus co-administração, que é considerada ineficaz no tratamento da ascite por uma perda de peso inferior a 2 kg por semana. Embora a furosemida seja um diurético forte, a espironolactona é mais eficaz em doentes com ascite porque a principal causa da ascite é o aumento da secreção de aldosterona e a utilização de antagonistas dos receptores de aldosterona é uma escolha razoável. Ao mesmo tempo, as directrizes europeias consideram que o efeito da aldosterona é muito lento, pelo que a dose de espironolactona, um antagonista da aldosterona, deve ser ajustada de 7 em 7 dias. Na China, os pacientes com ascite como os encontrados no hospital do autor não são frequentemente novos e têm mais oportunidades para medicamentos combinados.
A dose do medicamento é ajustada principalmente de acordo com o grau de perda de peso do paciente. A dose de diuréticos não deve ser aumentada arbitrariamente porque os diuréticos actualmente utilizados podem levar a uma série de complicações tais como insuficiência renal, encefalopatia hepática, perturbações electrolíticas (baixo potássio, alto potássio, baixo sódio), ginecomastia, cãibras musculares, etc. Além disso, o tratamento actual é basicamente indefeso para ascite com hiponatremia (incidência próxima de 50%), o que só piora a hiponatremia.
Mecanismo da ascite
A ascite em doentes com cirrose é frequentemente combinada com outras comorbilidades, tais como hiponatremia e insuficiência renal, e está inter-relacionada e desenvolve-se continuamente. Estas complicações têm uma base patológica comum: cirrose → hipertensão portal → artérias viscerais dilatadas → volume arterial eficaz insuficiente → activação de sistemas vasoconstritores incluindo o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RASS), sistema nervoso simpático, e vasopressina (sistema hormonal antidiurético). A activação destes sistemas conduz eventualmente à ascite, hiponatremia e síndrome hepatorrenal. Florence Wong, professora de medicina na Universidade de Hong Kong, descreveu os efeitos da activação destes sistemas no fígado e nos rins. Florence Wong deu uma boa explicação esquemática sobre o curso natural da cirrose. Dois acontecimentos importantes na progressão da cirrose são o início da ascite, que marca a transição do paciente de compensado para descompensado, e a hiponatremia. A hiponatremia na cirrose é um preditor independente de mau prognóstico, e o grau de hiponatremia ocorre e agrava-se com a progressão da cirrose. Os doentes com ascite intratável estão frequentemente associados à hiponatremia, enquanto que a maioria dos doentes com síndrome hepatorrenal já tem níveis baixos de sódio no sangue.
A vasopressina desempenha um papel importante no desenvolvimento desta patologia. A vasopressina, também conhecida como vasopressina de arginina (AVP) ou hormona antidiurética (ADH), é a única hormona que afecta principalmente o metabolismo da água. Na cirrose hepática, a secreção de vasopressina aumenta; existem três tipos de receptores para a sua acção, e os receptores do tipo II distribuídos no ducto colector renal são os principais responsáveis pelo metabolismo da água. Quando a vasopressina se liga aos receptores V2 na membrana basolateral das células do ducto colector renal, activa a proteína do canal aquoso (APQ2) para aumentar a reabsorção de água, especialmente água livre, o que pode levar ao aumento do volume sanguíneo e à hiponatremia dilucional. Embora a vasopressina regule principalmente o metabolismo da água, não deixa de ter efeito no sódio. Quando a vasopressina se liga ao receptor da conduta colectora V2, activa também os canais epidérmicos de sódio e promove a reabsorção de sódio.
Uma vez que a vasopressina tem um papel importante na formação de ascite na cirrose, deve ser uma escolha razoável seleccionar antagonistas do receptor de vasopressina para o tratamento da ascite. Actualmente, o único produto deste tipo na China é o tolvaptan, e os efeitos do tolvaptan na ascite cirrótica são discutidos em detalhe a seguir.
Novo antagonista dos receptores de vasopressina tolvaptan
Mecanismo de acção e vantagens
O mecanismo de acção do tolvaptan é completamente diferente do dos diuréticos actualmente utilizados. Os diuréticos actuais dependem da excreção de sódio e são também chamados diuréticos de excreção de sódio, enquanto que o tolvaptan não depende da excreção de electrólitos e é também chamado diurético de drenagem, pelo que o tolvaptan não causa distúrbios electrolíticos. O efeito de drenagem de sódio do tolvaptan está correlacionado com os valores de sódio sanguíneo basal; quando o sódio sanguíneo é inferior a 132 mEq/L, a drenagem de sódio não é significativa; enquanto que quando o sódio sanguíneo basal é superior a 132 mEq/L, a drenagem de sódio é significativa.
Diuréticos colaterais como a furosemida requerem proteínas orgânicas de transporte de aniões (OAT-1, OAT-4) para serem secretadas da superfície vascular para a superfície luminal no túbulo proximal e depois transportadas com o filtrado para o segmento espesso do ramo ascendente das colaterais de Henry para agir. Os receptores V2 são distribuídos principalmente na superfície vascular do ducto colector renal, pelo que o tolvaptan é menos afectado pelos factores e ainda pode funcionar bem em hipoproteinemia e função renal deficiente.
Tolvaptan tem também uma grande vantagem a nível microcirculatório. Tolvaptan excreta mais água livre, o que aumenta a osmolalidade plasmática após a excreção da água, enquanto que a pressão hidrostática no interior dos vasos sanguíneos diminui. O efeito combinado dos dois pode mover a solução extravascular para o nível intravascular, o que pode facilitar tanto o descongestionamento dos órgãos, ao mesmo tempo que mantém o volume intravascular e o fluxo sanguíneo sem activar os neuro-hormonas. Em doentes com tensão arterial baixa (sistólica <105 mmHg, >90 mmHg), tolvaptan permanece eficaz e não baixa a tensão arterial.
Evidência clínica fundamental para tolvaptan em ascite cirrótica
Os dados da Fase III sobre cirrose de tolvaptan mostraram que a adição de tolvaptan 7,5 mg/d em pacientes com ascite cirrótica que não foram bem tratados com diuréticos convencionais (aldosterona + furosemida) resultou numa maior perda de peso, diminuição do volume de ascite, e melhoria do edema. Os valores de sódio sanguíneo basal foram normais em todos os pacientes deste estudo [(135,7±4,1) mEq/L no grupo de tratamento convencional e (135,3±4,5) mEq/L no grupo de tolvaptan], e o sódio sanguíneo diminuiu significativamente no grupo de tratamento convencional durante o tratamento (P=0,006), sugerindo que o tratamento convencional actual desencadeia e exacerba a hiponatremia, que é um preditor independente de mau prognóstico na cirrose. O sódio sanguíneo foi significativamente mais elevado no grupo de tolvaptan em comparação com o grupo de base (P=0,0002), mas não ocorreu hiponatremia, sugerindo que a adição de tolvaptan à ascite cirrótica impede o desenvolvimento de hiponatremia. Na ascite cirrótica onde a hiponatremia já ocorreu, as vantagens do tolvaptan são ainda mais pronunciadas, não só na correcção efectiva da hiponatremia, mas também na redução do edema cerebral induzido pela hiponatremia, melhorando a cognição, e melhorando a qualidade de vida.
A prática clínica no tratamento da ascite cirrótica com tolvaptan é actualmente de até 6 meses. Este estudo mostrou que após 6 meses um peso mais baixo do que antes de a droga ser mantida, a função hepática e renal e os electrólitos não foram afectados, e que não ocorreu hiponatremia. As medições do analisador de impedância bioeléctrica demonstraram que a perda de peso era principalmente de água extracelular.
Estudos observacionais com tolvaptan mostraram que o tolvaptan continua a ser altamente eficaz em doentes com ascite cirrótica com carcinoma hepatocelular e síndrome hepatorrenal; o tratamento tolvaptan da ascite hepática reduz significativamente eventos de tratamento adicionais, tais como laparotomia e hospitalização em comparação com o tratamento de laparotomia (p=0,01).
Dados de segurança
O perfil de segurança clínica do tolvaptan é bom, sendo a sede e a frequência urinária os principais efeitos adversos e os restantes efeitos adversos não significativamente diferentes em comparação com o placebo. A segurança de tolvaptan em doentes com cirrose era preocupante devido ao risco de lesão hepática demonstrado em ensaios clínicos em rins policísticos (doses de 60-120 mg/d durante 3 anos). Contudo, análises recentes demonstraram que a lesão hepática de tolvaptan é específica da doença e actualmente ocorre apenas em doentes com rim policístico; outros doentes, incluindo aqueles com cirrose, insuficiência cardíaca e hiponatremia, não têm propensão para desenvolver lesão hepática com tolvaptan.
Resumo
A prevenção e controlo do desenvolvimento e progressão da ascite é fundamental para melhorar o prognóstico dos pacientes com cirrose, e os medicamentos desempenham um papel central importante no tratamento da ascite. As actuais directrizes americanas e europeias recomendam o uso de drogas para o tratamento da ascite, principalmente antagonistas dos receptores da aldosterona como a espironolactona e diuréticos colaterais como a furosemida, com a espironolactona a prevalecer sobre a furosemida no tratamento da ascite.
O novo antagonista dos receptores de vasopressina, tolvaptan, é um novo diurético de drenagem que reduz ainda mais a quantidade de ascite e melhora o edema associado em pacientes com cirrose e permanece eficaz em pacientes com baixa albumina plasmática, síndrome hepatorrenal concomitante e carcinoma hepatocelular. Em doentes com hiponatremia, tolvaptan é eficaz na correcção do sódio sanguíneo e na redução do edema cerebral devido à hiponatremia na cirrose, que por sua vez melhora a cognição e a qualidade de vida; em doentes com sódio sanguíneo normal, tolvaptan não causa hipernatremia. Em comparação com a laparotomia, tolvaptan reduz a incidência de eventos; em comparação com os diuréticos convencionais, tolvaptan não causa distúrbios electrolíticos, perturbações renais, ou activação neuro-hormonal. Em conclusão, com base nos dados actuais, tolvaptan é uma nova opção de tratamento eficaz e seguro para pacientes com ascite.