A enterostatina é um grupo de factores secretados pelo intestino que promovem a secreção de insulina estimulada pelo glucose-stimulado. Foi descrito pela primeira vez por Bayliss e Starling em 1902 como um factor derivado do muco intestinal que promove a secreção pancreática e foi nomeado enterostatina em 132. O DDP-4 é uma enzima que inactiva a GLP-1. O efeito do enteroglucagon na secreção de insulina nos humanos foi investigado pela Universidade da Califórnia, et al. Oito voluntários saudáveis receberam 50 g/400 ml de glucose por via oral ou 180 min de glucose intravenosa após um jejum nocturno. Os resultados mostraram alterações semelhantes na glucose plasmática intravenosa, mas uma resposta significativamente melhorada da insulina no grupo da glucose oral em comparação com a infusão de glucose intravenosa, sugerindo um efeito de enteroglucagon na secreção de insulina. Esta resposta de insulina após carga oral de glucose foi mais forte do que a induzida pela carga de glucose intravenosa em perfis semelhantes de glucose no sangue. Este fenómeno é conhecido como o “efeito entero-insulínico” porque é causado pela secreção da hormona entero-insulínica a seguir à glicose oral e não à glicose intravenosa. Um estudo clínico mostrou que o efeito da entero-insulina foi reduzido em doentes com diabetes tipo 2 em comparação com os controlos saudáveis com metabolismo normal. Os perfis de glucose produzidos pelos grupos de carga de glucose oral e intravenosa eram essencialmente semelhantes, e embora os níveis de insulina fossem mais elevados após a carga de glucose oral do que a carga de glucose intravenosa em ambos os grupos, o efeito da insulina entérica foi ainda significativamente reduzido em doentes diabéticos. Os principais peptídeos enterostatina encontrados nos humanos são o Peptídeo 1 (GLP-1) e o Polipéptido Insulinotrópico dependente da Glucose-dependente (GIP). Ambos estes polipéptidos são altamente homólogos à sequência de aminoácidos do glucagon. A GLP-1 em humanos saudáveis é secretada principalmente pelas células L no íleo e no cólon, e a sua concentração basal em humanos é cerca de 5-10 pmol/L, que pode aumentar 2-3 vezes após as refeições. Em doentes com diabetes tipo 2, os níveis séricos de GLP-1 são significativamente reduzidos, mas a sua actividade biológica não é prejudicada. A coloração imuno-histoquímica mostra que a produção de GLP-1 é rapidamente seguida de inactivação por DPP-4. A primeira é o desenvolvimento de medicamentos que imitam a acção da GLP-1, ou seja, análogos de GLP-1 (que não são degradados pelo DPP-4), e a segunda estratégia é o desenvolvimento de inibidores DPP-4, ou seja, medicamentos que prolongam a actividade da GLP-1 endógena. Os inibidores DPP-4 aumentam o nível de entero-insulina activa, aumentando e prolongando assim a sua actividade. efeito. Segue-se um exemplo do mecanismo de acção dos inibidores de DPP-4, utilizando a selegilina como exemplo. A alimentação estimula a rápida libertação de enteroglucagon do tracto gastrointestinal: a GLP-1 é segregada por células L localizadas principalmente no intestino distal e a GIP é segregada por células K no intestino proximal. O enteroglucagon é rapidamente inactivado pela peptidase de dipeptidyl 4 (DPP-4), e o efeito do enteroglucagon é reduzido na diabetes tipo 2, resultando em níveis mais baixos de GLP-1 e efeitos GIP reduzidos. Ao inibir a DPP-4 selegilina previne eficazmente a degradação da entero-insulina e aumenta o nível de entero-insulina activa, o que por sua vez aumenta a capacidade do próprio organismo de controlar a glicemia. Sitagliptin aumenta a concentração de hormonas entero-insulínicas activas, aumentando e prolongando assim os efeitos destas hormonas e, em última análise, baixando a glicose sanguínea em jejum e pós-prandial. Os principais medicamentos que entraram nos estudos clínicos são Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin e Alogliptin. Estudos clínicos demonstraram que a monoterapia com estes medicamentos é eficaz na redução da hemoglobina glicosilada. A combinação destes medicamentos com metformina também reduziu significativamente os níveis de hemoglobina glicosilada em comparação com a metformina por si só. Os estudos de investigação que avaliam a segurança cardiovascular da terapêutica com base em Incretin incluem TECOS, EXAMINE, SAVOR:, CAROLINA, EXSCEL, LEADER e ELIXA. Até à data, a FDA dos EUA aprovou os seguintes inibidores DPP-4: Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin e Linagliptin. Não foram encontradas interacções medicamentosas clinicamente significativas em geral nos estudos de interacção medicamentosa. Estudos in vivo demonstraram que a selegliptin não inibe o CYP3A4, 2C8 ou 2C9, e estudos in vitro demonstraram que a selegliptin não inibe o CYP2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6 ou induz o CYP3A4. No entanto, o saxagliptin, que é metabolizado pelo CYP3A4/5 hepático, requer, quando utilizado com inibidores de CYP3A4/5 tais como o cetoconazol reduzir a dose de 5mg/d para metade. Em conclusão, o estudo actual mostra que a terapia com inibidores DPP-4 produz reduções clinicamente significativas e estatisticamente significativas no HbA1c, PPG e FPG; atinge um controlo glicémico abrangente; é segura e bem tolerada, com uma baixa incidência de risco de hipoglicemia e nenhuma ou pequenas alterações de peso; e uma análise retrospectiva de uma grande população de fase 2b/3 não mostrou sinais inseguros de eventos cardiovasculares. 4 inibidores oferecem uma opção de tratamento com uma boa relação benefício/risco para pacientes com diabetes tipo 2 que não atingem os alvos glicémicos. Estudos clínicos em grande escala e a longo prazo avaliando a segurança cardiovascular irão fornecer-nos mais informação útil.