Terapia endócrina para o cancro da próstata
Em 1941, Huggins e Hodges descobriram que o debulking cirúrgico e o estrogénio abrandaram a progressão do cancro da próstata metastásico e demonstraram pela primeira vez a capacidade de resposta do cancro da próstata à remoção de andrógenos. As células da próstata irão sofrer apoptose na ausência de estimulação androgénica. Qualquer tratamento que inibe a actividade dos andrógenos pode ser referido como terapia de remoção de andrógenos. A remoção do androgénio é conseguida principalmente através das seguintes estratégias.
① Inibição da produção de testosterona: desbridamento cirúrgico ou desbridamento farmacológico (análogo da hormona luteinizante, LHRH-A).
② Bloqueio da ligação androgénio-receptor: aplicação de drogas anti-androgénicas para bloquear competitivamente a ligação de andrógenos a receptores androgénicos em células da próstata. A combinação dos dois pode ser utilizada para obter o máximo bloqueio de androgénio. Outras estratégias incluem a inibição da síntese de andrógenos derivados de adrenal e a inibição da conversão da testosterona em diidrotestosterona.
O objectivo da terapia endócrina é reduzir a concentração de andrógenos no corpo, inibir a síntese de andrógenos derivados de adrenalina, inibir a conversão de testosterona em dihidrotestosterona ou bloquear a ligação de andrógenos aos seus receptores, a fim de inibir ou controlar o crescimento de células cancerosas da próstata.
As opções de tratamento endócrino incluem a terapia de depósito e antiandrogénio (bloqueando a ligação de andrógenos aos seus receptores). Opções de tratamento endócrino.
① debulking simples (debulking cirúrgico ou farmacológico).
(ii) bloqueio máximo de androgénio.
(iii) Terapia endócrina intermitente.
④ neoadjuvant endocrinoterapia antes do tratamento radical.
⑤ Terapia endócrina adjuvante, etc.
1. Indicações
(1) Cancro da próstata metástático, incluindo as fases N1 e M1 (descascamento, bloqueio máximo de androgénio, terapia endocrinológica intermitente).
(2) Câncer de próstata em fase inicial limitada ou cancro da próstata localmente progressivo que não pode ser tratado com prostatectomia radical ou radioterapia (debulking, bloqueio máximo de androgénio, terapia endocrinológica intermitente).
(3) Terapia endócrina neoadjuvante (descascamento, bloqueio máximo de androgénio) antes da prostatectomia radical ou radioterapia radical
(4) Terapia endócrina adjuvante em conjunto com radioterapia (depósito, bloqueio máximo de androgénio)
(5) Recidiva local após tratamento curativo, mas nenhum outro tratamento local é possível (depósito, bloqueio máximo de androgénio, terapia endócrina intermitente)
(6) Metástases à distância após tratamento curativo (descascamento, bloqueio máximo de androgénio, terapia endócrina intermitente)
(7) Supressão persistente do androgénio na fase não dependente do androgénio (denervação)
2. terapia destrutiva (castração)
(1) Castração cirúrgica: A castração cirúrgica causa um declínio rápido e sustentado da testosterona até níveis muito baixos (níveis de castração). O principal efeito adverso é o impacto psicológico sobre o paciente. Como o depósito cirúrgico pode causar problemas psicológicos e a incapacidade de ajustar o plano de tratamento de forma flexível, o depósito farmacológico deve ser considerado primeiro, se possível.
(2) Depósito de medicamentos: Os análogos de hormonas luteinizantes liberadoras de hormonas (LHRH-a) são hormonas sintéticas liberadoras de hormonas luteinizantes e estão disponíveis como leuprorelina, goserelina e triptorelina. A forma de libertação prolongada é dada como uma injecção uma vez cada 1, 2, 3 ou 6 meses. Após a injecção de LHRH-a, os níveis de testosterona aumentam gradualmente, atingindo um pico a 1 semana (um aumento transitório da testosterona) e depois diminuem gradualmente para atingir os níveis de depósito em 3-4 semanas, embora 10% dos pacientes tratados com LHRH-a não atinjam os níveis de depósito. lHRH-a tornou-se um dos tratamentos padrão para a remoção de androgénio.
Devido ao aumento transitório da testosterona no momento da injecção inicial de LHRH-a, os medicamentos anti-androgénicos devem ser administrados 2 semanas antes ou no dia da injecção até 2 semanas depois da injecção para contrariar o surto de testosterona causado pelo aumento transitório da testosterona (flare-up). LHRH-a deve ser utilizado com precaução em pacientes com compressão da medula espinhal pré-existente a partir de metástases ósseas, com a opção de desbridamento cirúrgico para reduzir rapidamente os níveis de testosterona.
(3) Estrogénicos: Os mecanismos pelos quais os estrogénios actuam sobre a próstata incluem inibição da secreção de LHRH, inibição da actividade androgénica, inibição directa da função celular testicular de Leydig, e toxicidade directa para as células da próstata.
O estrogénio mais comum é o hexestrol, que pode alcançar os mesmos efeitos que o debulking, mas tem uma elevada incidência de efeitos adversos cardiovasculares e deve, portanto, ser aplicado com cautela.
As taxas de sobrevivência dos pacientes tratados com as três modalidades – descascamento cirúrgico, descascamento farmacológico ou estrogénio – relacionadas com o tumor e a sua progressão são essencialmente as mesmas.
3. terapia única anti-androgénica (AAM)
(1) Objectivo: A aplicação única de uma dose mais elevada de antagonista dos receptores andrógenos inibe o efeito estimulante dos andrógenos sobre o cancro da próstata e o crescimento de células andrógenas dependentes do cancro da próstata com pouco ou nenhum efeito sobre os níveis séricos de testosterona e hormona luteinizante do paciente.
(2) Indicações: Adequado para o tratamento de pacientes com cancro da próstata localmente avançado sem metástases distantes, ou seja, fase T3 a 4NxM0.
(3) Método: recomenda-se um medicamento anti-androgénio não esteróide como a bicalutamida 150mg por via oral uma vez por dia.
(4) Resultados: Nenhuma diferença significativa na sobrevida global em comparação com o desintoxicação medicamentosa ou cirúrgica; o desempenho sexual e físico dos pacientes foi significativamente melhorado e a incidência de doenças cardiovasculares e osteoporose foi reduzida durante a toma do medicamento.
4. bloqueio máximo de androgénio (MAB)
(1) Objectivo: Remover ou bloquear os andrógenos derivados dos testículos e adrenais.
(2) Método: O método comummente utilizado é o depósito mais as drogas anti-androgénicas. Existem dois grupos principais de drogas anti-androgénicas: um é esteróides, representado pelo acetato de megestrol; o outro é não esteróide, principalmente bicalutamida e flutamida.
(3) Resultados: A combinação de MAB com medicamentos anti-androgénicos não esteróides prolongou a sobrevivência global por 3-6 meses em comparação com o depósito apenas, com uma taxa média de sobrevivência de 5 anos de 2,9%. Para um cancro da próstata limitado, quanto mais longa for a duração do tratamento com MAB, menor será a taxa de recorrência de PSA. A combinação de MAB com bicalutamida reduz o risco de morte em 20% em comparação com o descasque apenas, com um aumento correspondente da sobrevivência sem progressão.
5. terapia endócrina neoadjuvante (NHT) antes da cirurgia radical
(1) Objectivo: Fornecer terapia endócrina a pacientes com cancro da próstata durante um certo período de tempo antes da prostatectomia radical, a fim de reduzir o tamanho do tumor, baixar a fase clínica, reduzir a taxa de tumores positivos na margem da próstata e assim melhorar a sobrevivência.
(2) Indicações: Adequado para as fases T2 e T3a.
(3) Método: O método MAB usando LHRH-a em combinação com medicamentos anti-androgénicos, ou LHRH-a ou apenas medicamentos anti-androgénicos, mas o método MAB tem uma eficácia mais fiável. A duração do tratamento neoadjuvante é de 3 a 9 meses.
(4) Resultados: A terapia neoadjuvante pode reduzir a fase clínica do tumor, pode reduzir a taxa de margens cirúrgicas positivas e infiltração linfonodal, reduzir a taxa de recorrência local, e o tratamento por mais de 3 meses pode prolongar a sobrevivência sem recorrência de PSA, sem melhoria significativa na sobrevivência global.
6. terapia endócrina intermitente (IHT)
Os benefícios do IHT incluem uma melhor qualidade de vida do paciente, custos de tratamento reduzidos, o potencial de prolongar a duração da dependência dos andrógenos e uma possível vantagem de sobrevivência em relação à terapia endócrina convencional. Estudos demonstraram uma melhoria significativa na qualidade de vida dos pacientes no intervalo entre tratamentos (por exemplo, restauração do desejo sexual). O IHT é mais adequado para doentes com lesões limitadas e recidiva local após o tratamento.
(1) Modalidades de tratamento para o IHT: Principalmente abordagem MAB, mas também depósito farmacológico (LHRH-a) tal como leuprolide, goserelina, treprostinil, ou acetato de ciproterona (CPA).
(2) Critérios de descontinuação do tratamento IHT: Existem diferentes relatórios, mas os critérios de descontinuação recomendados na China são depois do PSA ≤ 0,2ng/ml durante 3-6 meses.
(3) Critérios para reiniciar o tratamento após tratamento intermitente: os relatórios variam e nenhum padrão unificado foi alcançado. Os seguintes critérios para reiniciar o tratamento foram relatados na literatura: após PSA>4ng/ml; quando PSA sobe para 10-20ng/ml; após PSA>20ng/ml; quando PSA sobe para 1/2 do nível de pré-tratamento; e a recomendação actual na China é iniciar uma nova ronda de tratamento quando PSA>4ng/ml.
(4) Indicações para IHT: cancro da próstata limitado, incapaz de se submeter a cirurgia radical ou radioterapia; pacientes localmente avançados (fase T3 a T4); cancro da próstata metastásico; margens patológicas positivas após cirurgia radical; recidiva após cirurgia radical ou radioterapia local. Aqueles que são sensíveis à terapia endócrina e cuja redução do PSA pode satisfazer os critérios de descontinuação após um certo período de terapia endócrina.
(5) Significado e riscos potenciais do IHT.
(1) Significado do tratamento: Pode manter a dependência hormonal das células cancerosas da próstata e retardar a progressão das células cancerosas da próstata para uma dependência não hormonal, prolongando assim potencialmente a sobrevivência do doente.
②Potential riscos de tratamento: se a progressão de androgénio-dependente para não-hormonal pode ser acelerada; se o tumor pode progredir no intervalo entre tratamentos.
7. terapia endócrina adjuvante (AHT) para o cancro da próstata
AHT refere-se à terapia endócrina adjuvante após prostatectomia radical ou radioterapia radical para o cancro da próstata. O objectivo é tratar lesões residuais na aresta cortada, gânglios linfáticos positivos residuais e lesões micro-metastáticas para melhorar a taxa de sobrevivência a longo prazo.
(1) Indicações.
① Margens de corte patológico positivo após cirurgia radical.
(ii) Gânglios linfáticos patológicos pós-operatórios positivos (pN+).
(iii) Fase T3 (pT3) ou ≤ fase T2, mas com factores de alto risco (Gleason > 7, PSA > 20ng/ml).
④ O cancro da próstata localmente avançado com os seguintes factores de alto risco (Gleason > 7, PSA > 20ng/ml) pode ser tratado com AHT após radioterapia radical.
⑤ O AHT pode ser realizado após radioterapia para o cancro da próstata localmente avançado.
(2) Modalidades.
(i) Bloqueio máximo de androgénio (MAB).
(ii) Debulking farmacológico ou cirúrgico.
(3) Terapia anti-androgénica (anti-androgénicos): tanto esteroidais como não esteroidais.
(3) Calendário: A maior parte dos defensores começam o tratamento imediatamente após a cirurgia ou radioterapia a ser .
Em conclusão, o tratamento AHT destina-se principalmente a pacientes com margens de corte positivas, pT3, pN+ e ≤pT2 fases com factores de alto risco. A maioria da literatura relata que pode atrasar a progressão da doença, mas não há uma conclusão consistente sobre se pode melhorar a taxa de sobrevivência dos pacientes. A escolha do momento e dos limites do tratamento deve ter em conta a fase patológica do doente, os efeitos secundários do tratamento e os custos, que ainda são inconclusivos.
Acompanhamento do cancro da próstata
Acompanhamento após tratamento curativo do cancro da próstata
O tratamento curativo do cancro da próstata refere-se à prostatectomia radical e à radioterapia, incluindo a terapia externa ou braquiterapia, ou a uma combinação destes tratamentos.
Indicadores de acompanhamento após tratamento curativo.
Alterações nos níveis séricos de PSA: A monitorização das alterações nos níveis séricos de PSA é uma componente essencial do acompanhamento do cancro da próstata.
(1) Monitorização do PSA após prostatectomia radical: o PSA não deve ser detectável três semanas após a prostatectomia radical bem sucedida. a elevação persistente do PSA indica a presença de tecido produtor de PSA no corpo, ou seja, lesões residuais do cancro da próstata. Dois níveis consecutivos de PSA sérico acima de 0,2ng/ml após prostatectomia radical sugerem uma recorrência bioquímica do cancro da próstata.
Uma vez que existe um período de depuração para PSA, o primeiro teste de PSA após prostatectomia radical deve ser realizado entre 6 semanas a 3 meses de pós-operatório e deve ser repetido se for encontrado um PSA elevado para excluir erros de laboratório. valor pode melhorar a especificidade. Por exemplo, definir 2 níveis consecutivos de PSA sérico ≥0.4 ng/ml como recaída bioquímica é um critério que melhor se correlaciona com a progressão clínica.
(2), Monitorização do PSA após radioterapia: a glândula permanece após a radioterapia e os níveis de PSA caem lentamente. O valor mais baixo de PSA após radioterapia é um marcador de cura bioquímica e um importante determinante de prognóstico. Em geral, quanto mais baixo o valor, maior a taxa de cura, e o prognóstico é geralmente considerado melhor para aqueles com um nível mínimo de PSA de 1 ng/m1 dentro de 3-5 anos, com 80% dos sobreviventes pós-radiação de 10 anos com um nível de PSA inferior a l ng/ml. recorrência bioquímica, e o momento da recorrência bioquímica é o momento em que esta ocorre. Este critério é mais sensível e específico para prever a recorrência clínica do que os critérios mais antigos para a recorrência bioquímica após radioterapia e é um bom preditor de metástases distantes, mortalidade específica da causa e mortalidade global.
Os critérios anteriores de recorrência bioquímica após radioterapia exigiam recorrência bioquímica retrospectiva, resultando em artefactos de declínio precoce e achatamento tardio da curva Kaplan-Meier, e não se correlacionava estreitamente com o prognóstico clínico. Como há um aumento natural dos níveis de PSA após a recuperação da secreção androgénica, os critérios anteriores resultariam num aumento das recidivas pseudo-bioquímicas nestes doentes e não explicariam a recuperação comum de PSA nos doentes radioterápicos. A recidiva bioquímica é apenas uma definição e não implica que seja necessário iniciar uma terapia correctiva. A aplicação de terapia adjuvante ou correctiva deve ser individualizada de acordo com os factores de risco globais do paciente e deve ser julgada com base numa combinação de benefícios e riscos de tratamento.