1) Cirurgia para metástases do cancro colorrectal
Estudos demonstraram que a ressecção cirúrgica das metástases hepáticas do cancro colorrectal é potencialmente curativa em doentes selectivos, com uma sobrevida livre de doença de 5 anos até 20%. O cancro colorrectal também pode desenvolver metástases pulmonares e a maioria das estratégias de tratamento recomendadas para metástases hepáticas também se aplicam às metástases pulmonares, com ressecção hepatopulmonar combinada apenas adequada para pacientes altamente selectivos. Os dados também sugerem que as metástases que se repetem no fígado podem ser novamente ressecadas cirurgicamente, mas a sobrevida de 5 anos diminui a cada cirurgia, e a presença de doença extra-hepática no momento da cirurgia é um factor independente em mau prognóstico.
A ressecção simultânea ou a ressecção por fases é possível tanto para lesões primárias como metastáticas. Para metástases não previsíveis e na ausência de obstrução aguda do tumor primário, a ressecção paliativa do local primário é uma indicação rara e a quimioterapia é o tratamento de escolha.
2. tratamento do fígado
Embora o tratamento padrão para a doença metastática ressecável seja a ressecção cirúrgica, o tratamento local não cirúrgico do fígado também pode ser indicado para um determinado doente.
(1) Infusão da artéria hepática (IHA)
Os efeitos secundários da terapia com HAI incluem a toxicidade biliar. O comité considera que o tratamento com IHA é adequado para pacientes eletivos e só deve ser utilizado quando existe uma vasta experiência tanto no tratamento cirúrgico como oncológico.
(2) Embolização arterial
A quimioembolização transarterial (TACE) envolve a canulação da artéria hepática para criar uma obstrução para facilitar a administração local da quimioterapia. As provas disponíveis são insuficientes para recomendar TACE para o tratamento de metástases hepáticas de cancro colorrectal, excepto em ensaios clínicos.
(3) Radioterapia
A radioterapia inclui ou a colocação intra-arterial de partículas radioactivas para embolização ou a irradiação externa confocal. O primeiro deve ser utilizado apenas para pacientes altamente seleccionados e o segundo apenas para pacientes com metástases hepatopulmonares limitadas ou pacientes com sintomas ou ensaios clínicos significativos, e não deve irradiar o local cirúrgico.
(4) Ablação tumoral
A ablação pode ser considerada para pacientes fisicamente incapazes de tolerar a ressecção. As técnicas de ablação incluem ablação por radiofrequência, ablação por microondas e ablação a frio. O Comité não recomenda a ablação como uma alternativa à cirurgia para pacientes ressecáveis. A cirurgia ou ablação ou a ablação combinada com cirurgia não é recomendada para pacientes cujas lesões não podem ser completamente removidas.
3. metástases abdominais
As metástases colorrectais ocorrem em cerca de 17% dos pacientes e apenas metástases peritoneais em 2% dos pacientes, onde PFS e OS são geralmente mais curtos do que em pacientes sem metástases peritoneais. O objectivo do tratamento é sobretudo paliativo. O comité advertiu que o tratamento com bevacizumab em pacientes com stents colorrectais aumenta o risco de perfuração.
A cirurgia citoreductiva e a quimioterapia intraperitoneal aquecida perioperatória (HIPEC) para metástases abdominais têm sido descritas como tendo elevadas complicações relacionadas com o tratamento e uma taxa de mortalidade de 8%, e não parece haver qualquer melhoria na sobrevivência a longo prazo, e o comité considera actualmente que a utilização da cirurgia citoreductiva em combinação com a HIPEC para metástases abdominais difusas só é apropriada para ensaios clínicos. Contudo, a comissão também reconheceu que são necessários mais ensaios para confirmar este tratamento.
4. determinar a resectabilidade
Os pacientes diagnosticados com cancro colorrectal potencialmente ressecável devem ser submetidos a uma avaliação multidisciplinar, incluindo uma consulta cirúrgica para avaliar o estado de ressecabilidade. Os critérios para determinar a ressecabilidade de um doente com doença metastática são a ressecção completa de todas as doenças com margens negativas e função hepática adequada. Para aqueles com função hepática residual inadequada, a embolização pré-operatória do fígado afectado pode ser utilizada para aumentar a preservação do fígado. Deve notar-se que o tamanho do tumor por si só não é uma contra-indicação à ressecção do tumor. O objectivo da ressecção das metástases hepáticas é curar a doença e não há benefício da cirurgia de descompressão.
5. conversão para resectável
A maioria dos pacientes diagnosticados com metástases tem uma doença não previsível; contudo, as metástases limitadas ao fígado que envolvem estruturas chave podem ser cirurgicamente ressecáveis após a regressão do tumor, e tais pacientes devem ser altamente considerados para a quimioterapia a fim de reduzir as metástases e convertê-las em ressecáveis; aqueles com metástases múltiplas ao fígado ou pulmões para os quais a quimioterapia por si só não pode obter ressecção R0 devem ser considerados lesões não previsíveis que não podem ser convertidas.
Qualquer regime de quimioterapia utilizado para tratar doenças metastáticas pode ser utilizado para terapia de conversão, não para remover micrometástases mas para tentar obter uma regressão tumoral. Regimes importantes contendo irinotecan e oxaliplatina podem causar esteato-hepatite hepática e lesões hepáticas sinusoidais. Para reduzir a hepatotoxicidade, recomenda-se que isto seja realizado logo que a cirurgia esteja disponível. Para a quimioterapia para doenças iniciais não previsíveis, o Comité recomenda a reavaliação da doença de dois em dois meses.
6. terapia neoadjuvante e adjuvante para a doença ressecável
O Comité recomenda que a quimioterapia sistémica seja administrada a doentes metastáticos após a ressecção para remover a doença residual e que o período de tratamento perioperatório seja de aproximadamente 6 meses. A escolha do regime de quimioterapia pré-operatória e pós-operatória depende do historial e resposta da quimioterapia, segurança e consistência entre as recomendações de quimioterapia adjuvante e neoadjuvante. Se o tumor continuar a crescer em quimioterapia neoadjuvante, é mudado para outro regime ou observado. A sequência apropriada de quimioterapia não é clara. Os doentes ressecáveis devem ter ressecção hepática seguida de quimioterapia adjuvante pós-operatória ou quimioterapia perioperatória.
Possíveis vantagens da quimioterapia pré-operatória são: tratamento precoce da doença micrometastática, determinação da resposta à quimioterapia, e evitar o tratamento local em doentes com progressão precoce da doença. A desvantagem é que se a progressão ou remissão completa ocorrer durante o tratamento, a oportunidade de cirurgia pode ser perdida. Por conseguinte, os pacientes de quimioterapia pré-operatória precisam de ser avaliados frequentemente e é necessária uma comunicação estreita entre especialistas multidisciplinares e pacientes para optimizar a estratégia de tratamento pré-operatório e o momento apropriado para a intervenção cirúrgica. Outros riscos da quimioterapia pré-operatória são a hepatotoxicidade, pelo que a quimioterapia neoadjuvante deve, de preferência, ser limitada a 2-3 meses.
7. quimioterapia para doenças progressivas ou metastáticas
Os medicamentos utilizados para tratar cancro colorrectal metastático múltiplo podem ser usados em combinação ou isoladamente, incluindo 5-FU/LV, capecitabina, irinotecan, oxaliplatina, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, abciximab e regifinib. A escolha do tratamento baseia-se na finalidade do tratamento, no tipo e duração do tratamento anterior, e na toxicidade do medicamento de tratamento. Se o paciente for fisicamente capaz de tolerar quimioterapia mais intensa, por exemplo, um dos cinco regimes seguintes é recomendado: FOLFOX, FOLFIRI, CapeOX, 5-FU/LV ou FOLFOXIRI.
(1) Sequência e calendário do tratamento
Antes da era da terapia orientada, os estudos mostraram que havia pouca diferença nos resultados clínicos, quer a quimioterapia forte ou fraca fosse administrada primeiro. Para as doenças metastáticas, todos estes regimes são iguais e não há recomendação prioritária para o tratamento inicial com produtos biológicos.
(2) Regimes não recomendados
O regime IFL não é recomendado devido à toxicidade e eficácia reduzida; o regime CapeIRI ou o regime CapeIRI/bevacizumab não é recomendado para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático; a combinação de agentes biológicos não é recomendada porque não melhora os resultados mas aumenta a toxicidade.
(3) Toxicidade da capecitabina
O Comité observou: os pacientes com uma depuração reduzida de creatinina podem desenvolver acumulação de fármacos, pelo que deve ser feito um ajustamento da dose; a incidência de síndrome do pé-mão é superior a 5-FU/LV; os pacientes norte-americanos podem ter uma maior probabilidade de efeitos secundários e devem ser acompanhados de perto e a dose ajustada de acordo com os efeitos secundários. Estudos recentes mostraram que a síndrome do pé de mão está associada a um SO melhorado.
(4) Toxicidade do irinotecano
As principais incluem diarreia precoce e tardia, desidratação e grave neutropenia. O Irinotecan é causado pela inactivação de uma enzima chamada UGT1A1, que está envolvida na conversão da bilirrubina e cuja deficiência pode levar a um aumento da bilirrubina indirecta. Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao utilizar o irinotecan na presença de deficiência de UGT1A1 ou quando a bilirrubina indirecta é elevada.
Algumas deficiências de UGT1A1 levam à diminuição da inactivação metabólica do irinotecano, acumulação de drogas e aumento da toxicidade. A dose máxima tolerada de irinotecan é de 850 mg, 700 mg e 400 mg para pacientes com deficiência de UGT1A1, uma vez que o paciente necessitará de redução de dose independentemente do resultado.
(5) tratamento 5-FU/LV ou capecitabina
Para pacientes que não toleram quimioterapia forte, as directrizes recomendam tratamento com 5-FU/LV ou capecitabina, com ou sem bevacizumab. Se este tratamento menos intensivo não melhorar o estado funcional do paciente, é aconselhável mudar para terapia de apoio; se isto melhorar, o regime de tratamento mais intensivo deve ser usado como recomendado acima.
(6) FOLFOXIRI
Esta quimioterapia forte só deve ser utilizada em pacientes altamente seleccionados que são susceptíveis de se converterem em doenças ressecáveis.
(7) Bevacizumab
É um anticorpo monoclonal humanizado utilizado para bloquear a angiogénese tumoral. Estudos demonstraram beneficiar do tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático com bevacizumab e não existem dados que esclareçam se o bevacizumab deve ser utilizado no tratamento perioperatório da doença metastática ressecável. O Comité não recomenda bevacizumab para o tratamento adjuvante da doença da fase IV pós-ressecção, a menos que seja observada uma resposta à terapia bevacizumab com terapia neoadjuvante.
A FDA concordou em acrescentar um aviso à inserção de bevacizumab de que existe um risco de fascite necrosante, por vezes fatal, geralmente secundária a complicações de cicatrização de feridas, perfuração gastrointestinal ou formação de fístula após a administração de bevacizumab.
O uso de bevacizumab pode interferir com a cicatrização de feridas. A comissão recomenda um mínimo de 6 semanas entre a cirurgia eletiva e o último tratamento bevacizumab. Estudos clínicos anteriores mostraram que a interrupção da terapia anti-VEGF pode acelerar a recorrência, tornar os tumores recorrentes mais agressivos e aumentar a mortalidade, mas descobertas recentes sugerem que não há efeito de ricochete.
(8) Cetuximab e panitumumab
Ambos são anticorpos monoclonais que actuam sobre o EGFR para inibir a sua sinalização a jusante. Podem ser tratados com reacções de infusão graves, incluindo alergia; podem também produzir toxicidade cutânea, que está associada à resposta ao tratamento e sobrevivência; além disso, ambos podem causar trombose venosa e outros efeitos secundários graves.
(9) KRAS, NRAS, BRAF
O Comité recomenda vivamente que os doentes com cancro colorrectal metastático tenham os seus tumores primários ou metastáticos testados para a EAR e o BRAF. recomendar o teste da EAR não implica uma preferência por um determinado regime no tratamento de primeira linha. O estabelecimento precoce do estatuto de RAS é útil para assegurar a continuidade do tratamento e para considerar outros tratamentos caso existam mutações. Os agentes anti-EGFR não têm efeito nos doentes das fases I, II e III e não são recomendados para testes.
As mutações KRAS são um evento precoce no cancro colorrectal e existe uma forte correlação entre o estado de mutação em locais primários e metastáticos. Os espécimes de novas biópsias não são necessários com o único objectivo de identificar o estatuto RAS, a menos que não estejam presentes espécimes primários ou metastáticos. O Comité recomenda que os testes KRAS, NRAS, BRAF sejam realizados apenas em laboratórios autorizados CLIA-88 e que não sejam recomendados testes específicos. os doentes com mutações RAS não devem receber tratamento com cetuximab e panitumumab.
O Comité recomendou o teste BRAF para o diagnóstico da doença da fase IV. A comissão concluiu que não há provas de que a terapia anti-EGFR possa ser utilizada de acordo com o estado de mutação do BRAF. Alguns estudos mostraram uma associação entre mutações BRAF com características clinicopatológicas particularmente de alto risco e tumores proximais, tumores T4 e fraca diferenciação.
(10) Cetuximab + FOLFOX
Com base nos resultados do CALGB/SWOG80405, o Comité recomendou que o cetuximab + FOLFOX possa ser utilizado para o tratamento inicial de doenças progressivas ou metastáticas. O Comité advertiu que a utilização do cetuximab para tratamento perioperatório pode ser prejudicial e que se deve ter cuidado ao tratar pacientes com metástases ressecáveis e pacientes potencialmente ressecáveis com cetuximab + FOLFOX. O comité considerou a adição de cetuximab, panitumumab ou bevacizumab à quimioterapia como opções equivalentes em cancro metastásico, terapia de primeira linha, e RAS de tipo selvagem.
(11) Terapia pós-progressão
O tratamento após a progressão da doença metastática depende de uma terapia prévia. A comissão não recomendou mitomicina, interferon, paclitaxel, metotrexato, pemetrexado, sunitinib, sorafenibe, erlotinib ou gemcitabina, quer como agente único quer em combinação. Além disso, estudos demonstraram que não existe uma resposta objectiva apenas com capecitabina em pacientes que progridem após tratamento 5-FU.
As escolhas de tratamento recomendadas após a progressão em regimes de primeira linha com 5-FU/LV ou capecitabina são baseadas principalmente no regime de tratamento inicial de
(i) Os doentes que recebem tratamento inicial com FOLFOX ou CapeOX, FOLFIRI ou irinotecan sozinhos ou em combinação com cetuximab ou panitumumab (tipo selvagem RAS), bevacizumab ou abciximab também são opções recomendadas.
(ii) Pacientes que recebem o regime FOLFIRI como tratamento inicial, FOLFOX ou CapeOX ou em combinação com bevacizumab; cetuximab ou panitumumab em combinação com irinotecan; também se recomenda o cetuximab ou panitumumab de agente único.
(iii) Para pacientes que recebem monoterapia 5-FU/LV ou capecitabina, as opções de tratamento de segunda linha incluem FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, irinotecan de agente único ou irinotecan em combinação com oxaliplatina. Todos estes regimes podem ser combinados com bevacizumab ou abciximab.
④ Para pacientes que recebem FOLFOXIRI como terapia inicial, cetuximab ou panitumumab sozinho ou em combinação com irinotecan é a opção recomendada para pacientes com SAR do tipo selvagem.
(12) Utilização de bevacizumab em condições de não primeira linha
Bevacizumab foi acrescentado à terapia de segunda linha na edição de 2013 da directriz baseada nas conclusões do Comité e pode ser combinado com qualquer regime (excluindo outros biológicos); faltam provas de combinação com irinotecan, mas é aceitável para doentes que progridam em regimes de 5-FU/LV ou capecitabina. O bevacizumab pode ser adicionado após a progressão se o bevacizumab não for utilizado na terapia inicial.
(13) Cetuximab e panitumumab em condições de não primeira linha
O Comité não recomenda a mudança para outro após falha da terapia de cetuximab ou panitumumab.
(14) Abciximab
Os efeitos secundários mais comuns deste medicamento são fraqueza, diarreia, hipertensão, trombose venosa e infecção. A comissão considerou que abciximab em combinação com FOLFIRI ou irinotecan era apropriado para tratamento de segunda linha e que o paciente não estava num regime de irinotecan para tratamento de primeira linha.
(15) Regifenibe
O Comité recomenda regrafinib para o tratamento da terceira linha do cancro colorrectal metastásico resistente à quimioterapia e mais além. Para pacientes com SAR mutante, a regefenibe é utilizada na terapia de terceira linha e os pacientes com SAR de tipo selvagem recebem regefenibe como terapia de terceira ou quarta linha. Os efeitos secundários mais comuns de grau 3 ou superior são reacções cutâneas nas mãos e pés, fadiga, hipertensão, diarreia, erupção cutânea e, em menor grau, hepatotoxicidade letal.
8. tratamento de doenças metastáticas concomitantes
Investigações adequadas, incluindo RAS, devem ser realizadas em casos de suspeita de adenocarcinoma metastático do cólon, e os testes de BRAF devem ser considerados em casos de tipo selvagem. A rotina PET/TC não é recomendada, mas é opcional em certos pacientes potencialmente curáveis cirurgicamente para determinar se existem outras metástases; também não é utilizada para avaliar a resposta à quimioterapia, pois pode haver resultados temporariamente negativos após a quimioterapia e falsos positivos devido a infecção ou inflamação cirúrgica.
Incluídos nos critérios de potencial cura cirúrgica estão os pacientes que foram convertidos em cura cirúrgica com quimioterapia pré-operatória. A ressecção curativa não é possível na maioria dos pacientes com metástases extra-hepáticas, e a ressecção translacional é mais apropriada para pacientes limitados a metástases hepáticas.
(1) Metástases hepatopulmonares ressecáveis simultâneas
As metástases hepáticas do cancro colorrectal podem ser ressecadas simultaneamente com o sítio primário ou de forma fraccionada. Na ressecção fraccionada, o sítio primário é normalmente removido primeiro, mas hoje em dia é mais aceitável remover primeiro as metástases hepáticas e depois o sítio primário, seguido de quimioterapia adjuvante. Há também provas de que a quimioterapia entre o fígado e a ressecção primária pode ser eficaz em alguns pacientes.
Se um paciente tiver simultaneamente metástases hepáticas e pulmonares que são ressecáveis, a comissão recomenda as seguintes opções.
① colectomia simultânea ou fraccionada e ressecção hepatopulmonar seguida de quimioterapia adjuvante, de preferência FOLFOX ou CapeOX.
(ii) quimioterapia neoadjuvante durante 2-3 meses (FOLFIRI, FOLFOX, quimioterapia CapeOX ou em combinação com bevacizumab, FOLFIRI, FOLFOX em combinação com panitumumab, FOLFIRI em combinação com cetuximab) seguida de colectomia simultânea ou fraccionada para cólon e metástases hepáticas e pulmonares.
(iii) Quimioterapia adjuvante após colectomia (mesmo regime que acima) e ressecção de lesões metastáticas. A quimioterapia neoadjuvante e adjuvante não deve exceder um total de 6 meses. Para casos com metástases hepáticas apenas, o HAI está também disponível em centros experientes.
(2) Metástases hepatopulmonares simultâneas incontestáveis
Os pacientes devem ser avaliados de 2 em 2 meses e, se for adicionado bevacizumab, o último tratamento deve ser dado pelo menos 6 semanas antes da cirurgia e 6-8 semanas após a cirurgia antes de reiniciar bevacizumab. A ressecção simultânea ou faseada é possível em casos de doença convergente para doença ressecável. O tratamento HAI também está disponível em centros experientes. A terapia de ablação sozinha ou em combinação com cirurgia está disponível para pacientes em que todas as doenças metastáticas podem ser tratadas.
Os pacientes que não respondem ao tratamento devem continuar a receber quimioterapia, que se baseia no regime de tratamento da doença metastática; não é recomendada a cirurgia não curativa de descompressão ou ablação; a quimioterapia é recomendada apenas para metástases hepáticas ou pulmonares que não podem ser ressecadas cirurgicamente; a comissão considera que os riscos de ressecção de tumores primários assintomáticos em casos não previsíveis superam de longe os benefícios. A ressecção paliativa só é apropriada para obstrução iminente ou hemorragia aguda. A remoção do tumor primário não reduz o risco de perfuração com bevacizumab, uma vez que a perfuração do cólon e do foco primário é rara.
(3) Metástases abdominais concomitantes
A ressecção cirúrgica paliativa, incluindo colectomia, colectomia diversiva, bypass ou stent, seguida de quimioterapia, deve ser realizada em doentes com metástases abdominais que podem em breve tornar-se obstrutivas. O tratamento de pacientes não obstruídos é a quimioterapia.
9. tratamento de doenças metastáticas não correntes
Os testes para doenças metastáticas incluem TAC ou MRI melhoradas, a PET/TC também pode ser considerada para identificar rapidamente a presença de outras metástases extra-hepáticas, para determinar o estado de RAS e para considerar testes de BRAF. O tratamento da doença metastática não-corrente difere da doença metastática concorrente na medida em que o tratamento da doença resectável inclui a ressecção seguida de 6 meses de quimioterapia perioperatória, com o regime escolhido com base no historial anterior de quimioterapia.
FOLFOX ou CapeOX é o regime preferido para aqueles sem historial de quimioterapia, enquanto FLOX, capecitabina e 5-FU/LV são também opções. Há alguns casos em que a quimioterapia perioperatória não é recomendada, particularmente para aqueles com um historial de quimioterapia oxaliplatina que podem escolher a observação após a ressecção, e a observação também é apropriada para tumores que crescem em terapia neoadjuvante. A quimioterapia é administrada para doenças não previsíveis, e o tratamento com HAI é opcional para aqueles com apenas metástases hepáticas. Os pacientes que recebem quimioterapia paliativa devem ser avaliados com TC ou ressonância magnética a cada 2-3 meses.