Nos últimos anos, o diagnóstico, tratamento e investigação de tumores do estroma gastrointestinal (GIST) têm progredido rapidamente. A fim de promover um diagnóstico e tratamento padronizado de GIST e estabelecer um modelo de cooperação clínica multidisciplinar que inclua patologia, radiologia, cirurgia e oncologia médica, é necessário desenvolver um consenso especializado ou directrizes de prática clínica como uma referência importante.
A este respeito, o anterior Consenso de Peritos Chineses sobre o Diagnóstico e Tratamento de GIST (versão 2009) desempenhou um papel activo. Este artigo está agora publicado.
Parte I. Princípios do diagnóstico patológico
1. definição de GIST
GIST é o tumor mais comum derivado do mesênquima do tracto gastrointestinal, impulsionado por genes mutantes do c-kit ou do receptor do factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGFRA); histologicamente é composto principalmente por células fusiformes, células epitelioides, mesmo ou células pleomórficas dispostas em feixes ou imagens difusas, e é geralmente positivo para a expressão CD117 e/ou DOG-1 por imuno-histoquímica.
2. requisitos para os espécimes
Os espécimes pós-operatórios devem ser prontamente fixados. Os espécimes devem ser enviados para o departamento de patologia dentro de 30 minutos após a dissecação e fixados por imersão completa numa solução neutra suficiente de formalina a 10% (pelo menos 3 vezes o volume do espécime). Para tumores ≥2cm em comprimento, devem ser cortados a intervalos de 1cm para se conseguir uma fixação adequada. O tempo de fixação deve ser de 12-48h para assegurar a viabilidade e exactidão dos subsequentes testes de imuno-histoquímica e biologia molecular. Se possível, os tecidos frescos devem ser devidamente congelados para futuros estudos genéticos moleculares.
3. o diagnóstico patológico de GIST é baseado em
(1) Diagnóstico básico
Histologicamente, o GIST pode ser classificado em três categorias principais baseadas na morfologia celular: tipo de célula fusiforme (70%), tipo de célula epitelióide (20%) e tipo de célula fusiforme/epitélioide mista (10%). A imuno-histoquímica mostrou uma taxa positiva de aproximadamente 95% para CD117, 98% para DOG-1, 70% para CD34, 40% para α-SMA, 5% para a proteína S-100 e 2% para Desmin. Ideias diagnósticas e critérios.
① Para casos com um padrão histológico consistente com GIST e CD117 positivo, o diagnóstico de GIST pode ser feito;
(ii) Um diagnóstico de GIST pode ser feito para tumores com um padrão histológico consistente com GIST mas negativo para CD117 e positivo para DOG-1;
(3) Tumores com um padrão histológico consistente com GIST mas negativo tanto para CD117 como para DOG-1 devem ser encaminhados para um laboratório especializado em biologia molecular para testes de mutações no gene c-kit ou PDGFRA para ajudar a fazer um diagnóstico definitivo de GIST. Se existirem mutações neste gene, pode ser feito um diagnóstico de GIST;
(iv) Em casos com um padrão histológico consistente com GIST mas negativo tanto para CD117 como para DOG-1 e sem mutações nos genes c-kit ou PDGFRA, pode ser feito um possível diagnóstico de GIST se outros tumores, tais como tumores musculares lisos e tumores neurogénicos, puderem ser excluídos. Ver figura 91-1.
(2) Testes genéticos
Os testes genéticos devem ser realizados num laboratório qualificado. Recomenda-se a amplificação em cadeia da reacção de polimerase (PCR) – sequência directa para assegurar a exactidão e consistência dos resultados dos testes.
Os testes de mutação genética são importantes para diagnosticar casos difíceis, prever a eficácia de terapias com alvo molecular e orientar o tratamento clínico. O Comité de Peritos recomenda que a análise genética seja realizada na presença de
(i) Todos os GISTs inicialmente diagnosticados recorrentes e metastáticos para os quais é proposta uma terapia orientada molecularmente;
(ii) A terapia adjuvante de Imatinib está indicada para casos com risco moderado a elevado de recidiva após cirurgia GIST primária ressecável;
(iii) a análise da mutação c-kit ou PDGFRA deve ser realizada em casos difíceis para clarificar o diagnóstico de GIST;
(iv) Diferenciar entre NF1 GIST, Tríade de Carney completa ou incompleta, GIST familiar e GIST pediátrico.
Pelo menos os exões 11, 9, 13 e 17 do gene c-kit e os exões 12 e 18 do gene PDGFRA devem ser testados quanto a mutações. Como a maioria dos GISTs (65-85%) tem mutações nos exões 11 ou 9 do gene c-kit, estes dois exões podem ter prioridade no diagnóstico diferencial para pacientes com acessibilidade económica limitada; contudo, para pacientes com resistência secundária aos medicamentos, é aconselhável testar adicionalmente os exões 13, 14, 17 e 18 do gene c-kit.
(3) Avaliação de risco para GIST primário completamente ressecado
A avaliação do risco de GIST limitado deve incluir a localização do tumor primário, o tamanho do tumor, o padrão de divisão nuclear e se ocorreu uma ruptura. Foi utilizada a versão 2002 da classificação de risco dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), incluindo o tamanho do tumor e o número de divisões nucleares por 50 vistas de alta potência (os dados do Quadro 1 baseiam-se numa lente microscópica de 0,65; deve ser dada ênfase à contagem das 50 vistas de alta potência onde as divisões nucleares são mais abundantes). Vários estudos retrospectivos confirmaram que ambos estes indicadores estão associados a um pior prognóstico para GIST com origem no estômago do que para GIST com origem no estômago) e ruptura tumoral como indicadores básicos de prognóstico. Ver Tabela 91-1 para detalhes.
Alguns especialistas acreditam que, na prática clínica, a confiança apenas nos factores acima referidos para avaliar a classificação de risco do GIST pode ainda ser inadequada e que outras características patológicas do tumor, tais como heterogeneidade significativa das células tumorais, profundidade da invasão tumoral, grau de invasão dos órgãos circundantes (note-se que a infiltração de órgãos circundantes não é um GIST limitado mas um GIST progressivo), infiltração vascular e nervosa e formação de trombos tumorais, são essenciais para a A avaliação, encenação e classificação do comportamento biológico do GIST é também de grande valor.
Um GIST completamente ressecado limitado pode ser distinguido como benigno, potencialmente maligno e maligno com base em características morfológicas. Os critérios mínimos para o diagnóstico de GIST maligno são a presença de uma das seguintes características morfológicas: heterogeneidade significativa das células tumorais, necrose tumoral, infiltração de mioides, crescimento antigo semelhante a moedas em torno de vasos sanguíneos, esquizofrenia nuclear ≥ 10/50 HPF, infiltração de mucosas, infiltração de nervos, infiltração de gorduras, infiltração vascular e metástases linfonodais; quanto mais estas características estiverem presentes, mais maligno é. Se as características morfológicas acima referidas não estiverem presentes, mas o tumor for grande, com células abundantes e uma pequena quantidade de divisão nuclear, pode ser considerado como GIST potencialmente maligno.
A relação entre este padrão morfológico e o comportamento biológico pode ajudar a orientar a terapia adjuvante e a avaliar o prognóstico, mas são necessárias mais provas baseadas em provas para apoiar plenamente este aspecto e para o combinar com a situação clínica.
4. padronizar o relatório patológico de GIST
O relatório de patologia deve ser padronizado e meticuloso, e deve descrever com precisão o local primário, tamanho do tumor, esquizofrenia nuclear e ruptura do tumor, e também registar outros indicadores sugestivos de malignidade, incluindo informações importantes como o estado da margem, avaliação de risco, testes imunohistoquímicos e outros indicadores de referência patológica relevantes para o prognóstico (excepto para espécimes perfurados). Os cirurgiões cirúrgicos devem ter o cuidado de descrever e fornecer indicadores que afectem o prognóstico durante a cirurgia.
Parte II Princípios do tratamento cirúrgico
1. princípios da biópsia
A cirurgia pode ser realizada directamente se se estimar que está completa e não afecta seriamente a função do órgão em questão. As recentes directrizes da NCCN deixaram claro que a biopsia é necessária para que o tratamento neoadjuvante possa ser realizado. Deve-se notar que biópsias inadequadas podem causar a ruptura do tumor, sangramento e aumentar o risco de propagação do tumor; deve-se ter especial cuidado quando as biópsias são feitas em locais mais profundos, tais como no duodeno.
(1) Biópsia pré-cirúrgica
(1) Para a maioria dos GISTs que podem ser completamente ressecados, não se recomenda a biopsia ou perfuração de rotina antes da cirurgia.
(ii) Para aqueles que requerem a ressecção de múltiplos órgãos combinados, ou cuja função pode ser afectada após a cirurgia, a biopsia pré-operatória pode ser considerada para clarificar o diagnóstico patológico e para ajudar a decidir se devem operar directamente ou tratar primeiro com medicação pré-operatória;
(iii) A biopsia deve ser realizada para lesões que não podem ser ressecadas ou para as quais se estima que a ressecção R0 será difícil de obter e para as quais é proposta uma terapia com fármacos pré-operatórios;
④ punção percutânea para doentes cujo tumor se tenha disseminado ou recorrido
⑤ Para GIST primário e suspeito, se a natureza da lesão precisar de ser esclarecida pré-operatoriamente (por exemplo, para excluir linfoma), é preferível uma biópsia por aspiração guiada por endoscopia; a biópsia por aspiração guiada por endoscopia por ultra-som tem uma probabilidade baixa de causar implantes intracavitários;
(vi) Para massas rectal e pélvica, se for necessária biopsia pré-operatória, recomenda-se a biopsia de aspiração da parede anterior transrectal;
(vii) A biopsia deve ser realizada por um cirurgião experiente.
(2) Biópsia das agulhas finas
A aspiração de agulha fina guiada por ultra-sons (EUS-FNA) pode ser realizada com 91% de concordância com a coloração imuno-histoquímica de amostras cirúrgicas, com uma precisão de diagnóstico de 91%. Os pacientes com características de alto risco EUS não devem ser biopsiados por punção e a lesão deve ser removida cirurgicamente.
(3) Biópsia endoscópica
Biópsias guiadas endoscopicamente são frequentemente difíceis de fazer um diagnóstico patológico definitivo, uma vez que o tecido tumoral só pode ser obtido quando o GIST envolve a mucosa; podem ocasionalmente levar a uma hemorragia grave do tumor e precisam de ser realizadas com cautela.
(4) Biópsia intra-operatória congelada
A biopsia intra-operatória de congelamento não é rotineiramente recomendada. A menos que haja uma suspeita de metástase linfonodal periférica ou outros tumores malignos não podem ser excluídos durante a cirurgia.
2. indicações para a cirurgia de GIST
① Para GIST limitado com um diâmetro máximo de tumor de >2cm, a ressecção cirúrgica é, em princípio, viável; para GIST limitado não previsível, ou para aqueles com alto risco de ressecção ou impacto grave na função dos órgãos, recomenda-se a terapia pré-operatória com medicamentos antes da cirurgia.
② Para suspeita de GIST limitado com um diâmetro máximo de tumor de ≤2cm, a cirurgia deve ser realizada em casos sintomáticos. Um GIST assintomático localizado no estômago, uma vez diagnosticado, deve ser classificado de acordo com a sua apresentação para risco endoscópico de ultra-som (sendo os factores adversos as fronteiras irregulares, ulceração, forte ecogenicidade e heterogeneidade). Se combinado com factores adversos, a ressecção deve ser considerada; na ausência de factores adversos, a endoscopia por ultra-sons pode ser revista periodicamente. O GIST localizado no recto é favorecido para ressecção cirúrgica precoce devido à maior malignidade e à correspondente dificuldade em preservar a função anal uma vez que o tumor tenha aumentado de tamanho.
(iii) O GIST recorrente ou metastático é tratado de forma diferente nas seguintes situações: sem terapia medicamentosa molecular direccionada, mas com estimativa de ser completamente ressecável e com baixo risco cirúrgico, a terapia medicamentosa pode ser recomendada ou a cirurgia pode ser considerada para remover toda a lesão. GIST recorrente ou metastático que é tratado eficazmente com agentes moleculares alvo e onde o tumor permanece estável e todas as lesões metastáticas recorrentes são estimadas como sendo ressecáveis, recomenda-se a ressecção cirúrgica de todas as lesões.
Para GIST metastático localmente progressivo, a ressecção cirúrgica pode ser considerada em pacientes cuidadosamente seleccionados em boas condições sistémicas, dado que o controlo global é mais satisfatório após terapia medicamentosa molecular orientada e muitas vezes apenas uma ou poucas lesões progridem. Intra-operatoriamente, as lesões progressivas são removidas e o maior número possível de metástases são removidas para completar um procedimento de redução tumoral mais satisfatório. GIST metastático recorrente que tem progredido extensivamente sob terapia medicamentosa molecular orientada não é, em princípio, considerado para tratamento cirúrgico. A cirurgia de redução do tumor paliativo está limitada aos casos em que o paciente pode tolerar a cirurgia e em que se espera que a cirurgia melhore a qualidade de vida do paciente.
④ Indicações para cirurgia de emergência: É necessária cirurgia de emergência em casos de GIST que causem obstrução completa do intestino, perfuração do tracto gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal onde o tratamento conservador falhou, e hemorragia abdominal devido à ruptura espontânea do tumor.
3. princípios cirúrgicos de GIST
(1) Princípios da cirurgia
(1) O objectivo da cirurgia é conseguir a ressecção R0 na medida do possível. Se a cirurgia inicial for apenas para ressecção R1, uma segunda cirurgia pode ser considerada se se esperar que a dificuldade de reoperação seja baixa e que o risco possa ser controlado sem causar danos aos órgãos principais. As metástases dos gânglios linfáticos são raras em GIST e o descascamento de rotina não é normalmente necessário, a menos que haja provas claras de metástases dos gânglios linfáticos.
(ii) Ruptura tumoral e hemorragia: uma das causas é a hemorragia espontânea que ocorre menos frequentemente, a outra causa é o toque inadequado do tumor durante a cirurgia, resultando em ruptura e hemorragia; por conseguinte, a exploração intra-operatória deve ser cuidadosa e suave.
(3) Margem positiva de incisão pós-operatória: Actualmente, os estudiosos nacionais e estrangeiros tendem a adoptar a terapia medicamentosa molecular orientada.
(2) Cirurgia laparoscópica
A cirurgia laparoscópica pode facilmente causar a ruptura do tumor e levar à implantação abdominal, pelo que não é recomendada para aplicação de rotina. Se o tumor tiver menos de 5cm de diâmetro, a ressecção laparoscópica pode ser considerada num centro experiente. Recomenda-se o uso intra-operatório de um “saco de recuperação”, com especial cuidado para evitar a ruptura e disseminação de tumores. Para tumores >5cm, a cirurgia laparoscópica não é, em princípio, recomendada, excepto para estudos clínicos.
(3) Cirurgia de GIST gástrico
Em geral, a ressecção parcial, ressecção em cunha, gastrectomia subtotal ou gastrectomia total com uma margem de 1-2cm e ressecção R0 é suficiente. A gastrectomia proximal é indicada para GISTs que podem causar estenose cardiaca após a ressecção e sutura. A gastrectomia total pode ser indicada em casos de cancro gástrico multifocal, GIST grande ou concomitante, caso contrário a gastrectomia total deve ser evitada, se possível. Nos casos de lesões unifocais em que se estima ser necessária uma gastrectomia total, pode ser indicado o tratamento farmacológico pré-operatório; a ressecção combinada de órgãos deve ter como objectivo alcançar a ressecção R0 com o devido respeito pela função e segurança dos órgãos. A dissecção dos gânglios linfáticos não é geralmente recomendada para o GIST gástrico, uma vez que as metástases dos gânglios linfáticos são raras.
(4) Cirurgia do intestino delgado GIST
Para GIST no intestino delgado com um diâmetro de 2-3 cm, a distância da margem pode ser reduzida se o envelope estiver intacto e não houver hemorragia ou necrose. Em 10%-15% dos casos, pode ocorrer metástase dos gânglios linfáticos, pelo que a extensão da dissecção dos gânglios linfáticos deve ser controlada conforme apropriado. No GIST do intestino delgado, podem estar presentes metástases dos gânglios linfáticos, e é aconselhável remover os gânglios linfáticos circundantes conforme apropriado.
(5) Cirurgia para GIST do duodeno e recto
A cirurgia deve ser decidida de acordo com o tamanho e localização do tumor primário, o grau de aderência entre o tumor e os órgãos circundantes, e a presença de rotura do tumor. Para GIST duodenal, pancreaticoduodenectomia, excisão local e reparação da parede intestinal, ressecção de 3-4 segmentos de duodeno e parte proximal do jejuno, gastrectomia importante, etc., são possíveis. Para o GIST rectal, os procedimentos cirúrgicos são geralmente classificados como ressecção local, ressecção rectal anterior e cirurgia combinada de radical perineal rectovaginal. Nos últimos anos, devido à utilização de drogas de alvo molecular, a cirurgia radical abdominoperatória tem vindo a diminuir e as indicações recomendadas são as seguintes.
(1) Tumor que não encolheu após tratamento medicamentoso;
(2) Tumor enorme localizado abaixo de 5cm do ânus e não pode ser separado da parede rectal;
(3) Casos recorrentes, que não mostram melhorias significativas após tratamento medicamentoso de primeira e segunda linha e que afectam a função defecatória.
(6) Cirurgia de GIST extra-gastrointestinal
A cirurgia continua a ser a modalidade de tratamento preferida. O rigor do tratamento cirúrgico está intimamente relacionado com o prognóstico da doença, sendo recomendada a ressecção completa de toda a lesão. Em alguns pacientes, o tumor pode ser extensivamente aderente ou disseminado aos tecidos circundantes, e por vezes pode ser utilizada biopsia ou cirurgia paliativa para se obter um diagnóstico definitivo ou para reduzir o tumor e aliviar os sintomas.
(7) Princípios do tratamento endoscópico de GIST
Como o GIST tem origem na submucosa e cresce de várias formas, a ressecção endoscópica pode ser difícil de realizar e não é rotineiramente recomendada devido às elevadas complicações.
Parte III Princípios da terapia medicamentosa molecular orientada
1. tratamento pré-operatório de GIST
(1) O significado do tratamento pré-operatório
Actualmente, a maioria dos ensaios clínicos sobre o tratamento pré-operatório de GIST são estudos retrospectivos de pequena escala ou relatos de casos. Na 2ª edição de 2010 das directrizes de prática clínica do NCCN para o sarcoma de tecidos moles, o painel de peritos sugeriu que se renomeasse “terapia neoadjuvante” para “terapia pré-operatória”. Após discussão, este consenso de peritos concordou em adoptar este último termo.
O principal significado do tratamento pré-operatório é reduzir o tamanho do tumor e diminuir a fase clínica; reduzir o âmbito da cirurgia, evitar a ressecção desnecessária de órgãos combinados, reduzir o risco de cirurgia e aumentar a possibilidade de ressecção radical; proteger a estrutura e função de órgãos importantes para tumores em locais especiais; e reduzir a possibilidade de disseminação médica para pacientes com tumores grandes e um maior risco de ruptura e hemorragia intra-operatória.
(2) Indicações para o tratamento pré-operatório
(1) Estimativa pré-operatória da dificuldade em conseguir a ressecção R0;
(ii) Tumor de enorme tamanho (>10cm), propenso a hemorragia intra-operatória e ruptura, o que pode causar disseminação médica;
③Tumours em locais especiais (por exemplo, junção gastro-esofágica, duodeno, recto baixo, etc.), onde a cirurgia é susceptível de danificar a função de órgãos importantes;
(iv) Tumores que podem ser ressecados mas que se estima serem de alto risco cirúrgico, com altas taxas de recorrência e mortalidade pós-operatória;
(5) Estima-se que é necessária uma ressecção multi-orgânica combinada.
(3) Duração do tratamento pré-operatório, dose de tratamento e calendário da cirurgia
A eficácia do tratamento deve ser avaliada periodicamente (de 3 em 3 meses) durante o tratamento medicamentoso, utilizando quer os critérios Choi quer os critérios RECIST (Response Evaluation Criteriain Solid Tumors). O comité de peritos não chegou a um consenso sobre o calendário do tratamento pré-operatório. É geralmente considerado apropriado dar tratamento pré-operatório imatinib por cerca de 6 meses. O prolongamento excessivo do tratamento pré-operatório pode levar a uma resistência secundária aos medicamentos. Para pacientes com progressão tumoral, deve ser realizada uma avaliação exaustiva da doença, e para aqueles que ainda estão operáveis (com a possibilidade de ressecção completa da lesão), o medicamento deve ser interrompido imediatamente e deve ser realizada uma intervenção cirúrgica precoce; para aqueles que não estão operáveis, a terapia de segunda linha pode ser utilizada para pacientes com recidiva/metástase.
(4) Retirada de medicamentos pré-operatória e duração do tratamento pós-operatório
Recomenda-se parar a medicação durante cerca de 1 semana antes da cirurgia, e considerar a cirurgia quando o estado básico do paciente for satisfatório. Em princípio, a terapia medicamentosa pós-operatória deve ser administrada logo que o paciente tenha recuperado a função gastrointestinal e seja capaz de tolerar a terapia medicamentosa. Para pacientes com ressecção R0, a duração da manutenção pós-cirúrgica do fármaco pode ser referida aos critérios para terapia adjuvante; para pacientes com ressecção paliativa ou metástases ou recorrência (quer se consiga ou não ressecção R0), o tratamento pós-operatório é semelhante ao dos pacientes com GIST recorrente/metastático não operado.
2. terapia adjuvante após cirurgia de GIST
(1) Indicações para a terapia adjuvante
A terapia adjuvante é actualmente recomendada para doentes com risco moderado a elevado de recidiva. O estudo Z9001 da American Surgical Society (ASOCOG) demonstrou que o tratamento adjuvante com imatinibe durante 1 ano após a ressecção completa do GIST com factores de risco de recidiva melhorou significativamente a sobrevivência sem recidiva dos pacientes.
O benefício da terapia adjuvante com imatinib em pacientes com GIST de risco médio-alto foi também confirmado por dois estudos na China, e a análise do subgrupo ASOCOG Z9001 sugere que o benefício da terapia adjuvante varia por tipo de mutação, com pacientes com mutação exon 11 c-kit e PDGFRA não-D842V a beneficiarem da terapia adjuvante. As mutações de GIST beneficiam de terapia adjuvante; enquanto que o PDGFRA
Esta descoberta foi repetida no estudo SSGXVIII/AIO.
(2) Dose e duração da terapia adjuvante
Com base nos resultados dos estudos ASOCOG Z9001 e SSGXVIII/AIO, a dose actualmente recomendada de imatinibe adjuvante é de 400 mg/d e a duração do tratamento é de pelo menos 1 ano de imatinibe adjuvante para doentes de risco intermédio e 3 anos para doentes de alto risco. O estudo SSGXVIII/AIO[33] mostrou que o tratamento adjuvante com imatinibe durante 3 anos em comparação com 1 ano após a cirurgia em pacientes com GIST de alto risco melhorou ainda mais a sobrevivência sem recorrência e a sobrevivência global. O estudo chinês sugere que o tratamento adjuvante com imatinib durante 3 anos em pacientes com GIST intermediário e de alto risco pode melhorar a sobrevivência sem recorrência e a sobrevivência global aos 3 anos, em comparação com os pacientes que foram submetidos a cirurgia sozinhos.
3. tratamento de GIST metastático recorrente / não-resectável
(1) Tratamento de primeira linha com imatinib
O imatinib é o tratamento de primeira linha para GIST metastásico recorrente/não-recorrente e a dose inicial recomendada é de 400 mg/d. Os resultados do ensaio B2222 mostraram que o imatinib foi altamente eficaz no tratamento de GIST metastásico/recorrente e melhorou significativamente a sobrevida global mediana dos pacientes. No estudo EORTC62005, o tratamento inicial de pacientes com mutações exon 9 com imatinib 800 mg/d resultou numa sobrevida sem progressão mais longa em comparação com 400 mg/d; recomenda-se uma dose elevada de imatinib para o tratamento inicial, e tendo em conta que a maioria dos pacientes não pode tolerar o imatinib 800 mg/d na prática clínica chinesa, o imatinib 600 mg/d pode ser dado como tratamento inicial para pacientes chineses do GIST com mutações exon 9 c-kit.
Para GIST metastático recorrente/insecutável, se o tratamento imatinibular for eficaz, deve ser continuado até que a doença progrida ou que ocorra toxicidade intolerável. Os resultados do estudo clínico BFR14 da Colaboração Francesa Sarcoma Collaboration sugerem que a interrupção do tratamento com imatinibe resultará numa doença recorrente e numa rápida progressão do tumor. As reacções adversas comuns ao imatinibe incluem edema, reacções gastrointestinais, leucopenia, anemia, erupção cutânea, cãibras musculares e diarreia; a maioria destas reacções são leves a moderadas, ocorrendo nas primeiras 8 semanas de tratamento, e são transitórias e auto-limitantes, melhorando com apoio sintomático.
(2) Opções de tratamento após falha da dosagem padrão de imatinib
Se a progressão do tumor ocorrer durante o tratamento imatinibular, o primeiro passo deve ser confirmar que o doente está a cumprir os conselhos médicos, ou seja, a tomar a dose correcta; após excluir os factores de conformidade do doente, devem ser seguidos os seguintes princípios
Progressão limitada
A progressão focal é definida como a progressão de algumas lesões durante o tratamento imatinibular, enquanto outras permanecem estáveis ou mesmo em remissão parcial. No caso de GIST localmente progressivo, recomenda-se a cirurgia onde é possível a ressecção completa da lesão focalmente progressiva, e o tratamento com a dose original de imatinibe ou uma dose aumentada pode ser continuado após a cirurgia.
A cirurgia não é recomendada em casos de progressão extensa de GIST, e nos casos em que a ressecção completa não é alcançada, o tratamento subsequente deve seguir os princípios de gestão da progressão extensa de GIST. A ablação por radiofrequência com embolização arterial também pode ser considerada como um tratamento adjuvante para alguns pacientes com metástases hepáticas de GIST que não podem ser submetidos a cirurgia, enquanto os pacientes com progressão focal que não são adequados para tratamento local podem ser tratados com uma dose aumentada de imatinib ou sunitinib.
Progressão generalizada
Para aqueles que desenvolvem uma progressão extensa após tratamento com imatinibe de dose padrão, recomenda-se dar uma dose aumentada de imatinibe ou mudar para sunitinibe.
① Aumento da dose de imatinibe: Ambos os estudos EORTC62005 e S0033 mostraram que o aumento da dose de imatinibe para 800mg em pacientes com GIST extensivamente progressivo resultou num benefício re-clínico em 1/3 dos pacientes; as directrizes NCCN 2010 da 2ª edição afirmam que pode ser utilizada uma proposta de 400mg. O aumento da dose de imatinibe está associado a um aumento correspondente dos efeitos adversos. Os 600mg/d Imatinib são bem tolerados pelos nossos pacientes de GIST e são semelhantes à eficácia da dose de 800mg/d relatada no estrangeiro; por conseguinte, a dose incremental prioritária de 600mg/d é recomendada para os pacientes nacionais de GIST.
② Tratamento com sunitinib: O estudo A6181004 mostrou que o tratamento de segunda linha com sunitinib em doentes que progrediram ou eram intolerantes ao tratamento com imatinibe continuou a ser eficaz e melhorou o tempo para a progressão da doença e a sobrevivência global. Há falta de provas de estudos controlados aleatórios sobre a dose e modo de administração, com regimes tanto de 37,5mg/d contínuos como de 50mg/d (4/2) como opções. As principais reacções adversas ao sunitinibe incluem anemia, granulocitopenia, trombocitopenia, síndrome da mão-pé, hipertensão, mucosite oral, mal-estar e hipotiroidismo; a maioria das reacções adversas pode ser remetida e recuperada com tratamento sintomático de apoio ou descontinuação temporária, mas alguns casos graves requerem a descontinuação do sunitinibe.
(3) Terapia de manutenção após falha de tratamento com imatinibe e sunitinib
Os pacientes com GIST que progrediram tanto no imatinibe como no sunitinib são aconselhados a participar em estudos clínicos com novos medicamentos ou a considerar a terapia de manutenção com medicamentos que tenham sido eficazes e bem tolerados na terapia anterior; outros medicamentos de alvo molecular, como o sorafenibe, podem ter algum efeito terapêutico, mas são necessárias mais provas de estudos clínicos para apoiar isto.
4. correlação entre as mutações do gene c-kit/PDGFRA e a eficácia da terapia molecularmente orientada
O tipo de mutação c-kit/PDGFRA é geralmente considerado para prever a eficácia do imatinibe, com mutações c-kit exon 11 tendo a melhor eficácia; as mutações PDGFRAD842V podem ser resistentes ao tratamento primário com imatinibe e sunitinibe. Os pacientes com mutações primárias do tipo c-kit exon 9 e GIST do tipo selvagem tiveram um melhor benefício de sobrevivência do que aqueles com mutações do tipo c-kit exon 11; os pacientes com mutações do tipo c-kit secundário exon 13 e 14 tiveram melhores resultados do que aqueles com mutações do tipo c-kit secundário exon 17 e 18.
5) Monitorização dos níveis de sangue
Se disponível, recomenda-se que os níveis de imatinibe no sangue sejam testados em doentes com
(i) Pacientes a progredir no tratamento de primeira linha com Imatinib 400mg;
(ii) Pacientes com reacções adversas graves a medicamentos;
Uma análise de subgrupo do estudo B2222 confirmou que os doentes com GIST com concentrações de imatinibe plasmático inferiores a 1100ng/ml tinham reduzido a eficácia clínica e a rápida progressão da doença. A melhoria da eficácia do tratamento com doses mais elevadas em doentes com baixas concentrações sanguíneas de imatinibe precisa de ser confirmada em estudos clínicos.
6. julgamento da eficácia dos medicamentos
(1) Definição de resistência primária e secundária aos medicamentos
A resistência primária é definida como a progressão do tumor dentro de 3-6 meses após o tratamento de primeira linha com imatinibe; o período de observação recomendado é de 3 meses se avaliado utilizando o critério de chio. A resistência secundária é definida como a progressão do tumor com tratamento prolongado após o tratamento inicial com imatinib ou sunitinib ter alcançado a remissão ou estabilização.
(2) Critérios de Avaliação de Eficácia Choi Modificada
Em GIST, a composição dos tecidos do tumor altera-se precocemente e caracteriza-se frequentemente por necrose, hemorragia, degeneração cística e alterações mucosas, por vezes com redução insignificante ou mesmo aumento do volume. O critério RECIST, que tem sido utilizado para avaliar a eficácia dos fármacos citotóxicos, tem deficiências óbvias uma vez que apenas tem em conta alterações de volume, mas Choi et al. propuseram um novo critério (ver Quadro 91-2 para detalhes) que combina os valores Hu de longo diâmetro e CT [26], e alguns estudos demonstraram que a sua eficácia é melhor do que o critério RECIST. Este consenso sugere que para tumores que não diminuam significativamente ou mesmo aumentem de tamanho nas fases iniciais do tratamento, devem ser feitas medições adicionais dos valores Hu de CT e avaliadas de acordo com os critérios Choi.
(3) TAC e especificações de medição
(1) Área de varredura: A varredura deve estender-se desde o topo do diafragma até ao pavimento pélvico, incluindo toda a região abdominal e pélvica.
② Parâmetros de varrimento: jejum e jejum de água a partir de 12 horas antes do exame; injecção intravenosa de meio de contraste não iónico a uma taxa de 3-4 mL/s; varrimentos de tomografia em espiral de uma linha a 30 segundos e 60 segundos; varrimentos de tomografia em espiral de várias linhas a 20 segundos, 40 segundos e 60 segundos após a injecção; são necessários varrimentos de camada fina com uma espessura de camada de ≤5 mm.
(iii) Comprimento e métodos de medição do valor de CT: imagens axiais para medir o diâmetro máximo do tumor; fase venosa melhorada para obter o valor global de CT (Hu) do tumor ao nível maior utilizando o traçado de arestas curvas. Em princípio, é necessária uma digitalização melhorada. Se contra-indicado, recomenda-se a mudança para a ressonância magnética, que é mais sensível do que a ressonância simples de TAC na detecção de lesões e pode detectar alterações histológicas precoces, tais como alterações císticas e mucosas.
(4) Aplicação de PET-CT
O PET-CT scanning é o meio mais sensível de avaliar a eficácia dos medicamentos com alvo molecular no tratamento de GIST, e é de grande valor e deve ser utilizado activamente quando disponível.
(5) Aplicação da ressonância magnética
A RM, com a sua alta resolução de tecidos moles e conteúdo de água de tecidos sensíveis, é outra ferramenta de imagem que pode fornecer indicadores funcionais quantitativos, para além do PET-CT; a imagem por difusão de ressonância magnética (DW-MRI) é uma das técnicas mais maduras, mas o seu significado clínico exacto necessita de mais confirmação.
7. princípios de acompanhamento
Para todos os doentes com GIST, deve ser estabelecido um ficheiro de caso completo e deve ser efectuado um acompanhamento sistemático.
(1) Pacientes acompanhados após cirurgia
Os locais mais comuns de metástase após a cirurgia de GIST são o peritoneu e o fígado, pelo que são recomendadas TAC ou ressonâncias magnéticas melhoradas do abdómen e da pélvis como itens de seguimento de rotina.
(i) Para doentes intermediários e de alto risco, a TC ou RM deve ser realizada de 3 em 3 meses durante 3 anos e depois de 6 em 6 meses até 5 anos;
(ii) Para pacientes de baixo risco, a TC ou RM deve ser realizada de 6 em 6 meses durante 5 anos;
(iii) Devido à incidência relativamente baixa de metástases pulmonares e esqueléticas, recomenda-se pelo menos uma radiografia do tórax por ano, e a tomografia computorizada do tórax é recomendada na presença de sintomas associados.
(2) Pacientes com metástases recorrentes/tratamento não-recuperável ou pré-operatório
(1) A TC melhorada deve ser realizada antes do tratamento como uma avaliação de base e de eficácia;
②After a iniciar o tratamento, o acompanhamento deve ser realizado pelo menos de 3 em 3 meses para rever a TC ou a RM melhorada; se as decisões de tratamento estiverem envolvidas, a frequência do acompanhamento pode ser aumentada;
(iii) É importante uma monitorização próxima durante o período inicial do tratamento (primeiros 3 meses), e podem ser realizadas tomografias PET-CT se necessário para confirmar a resposta do tumor ao tratamento;
(iv) Se necessário, as alterações nos níveis sanguíneos devem ser monitorizadas para orientar o tratamento clínico.