Em 2010, a Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica (CSCO) criou um comité de peritos em tumores mesenquimais gastrointestinais, que estabeleceu um consenso sobre o diagnóstico e tratamento de GIST na China. O Consenso Chinês sobre GIST (edição 2011) foi escrito pela primeira vez e tem sido actualizado anualmente desde então. Aqui, o autor discute as novas recomendações de consenso para GIST na edição de 2014 das directrizes da NCCN, bem como a comparação com a edição anterior e o nosso consenso de especialistas, as principais actualizações e as controvérsias.
Avaliação de doenças e investigações acessórias
Todos os doentes com GIST devem ser avaliados por uma equipa multidisciplinar de especialistas experientes em sarcoma antes de iniciar o tratamento, e o seu risco deve ser avaliado antes de serem adoptadas estratégias de tratamento adequadas. As novas directrizes NCCN sublinham a dificuldade e a inadequação de prever o comportamento biológico (potencial maligno) do GIST com base apenas em duas características patológicas, tamanho do tumor e schwannomegaly nuclear, e apelam à inclusão do local da tumourigénese como um indicador de avaliação do risco.
As novas directrizes NCCN sugerem que a maioria dos GISTs gástricos são biologicamente bem comportados, de crescimento relativamente lento e benignos até 2 cm de tamanho, enquanto os GISTs do intestino delgado são mais agressivos biologicamente, e os GISTs colorrectais são mais susceptíveis de ocorrer no recto, também com um comportamento biológico agressivo, e são propensos à recorrência e metástases mesmo que o tumor seja <2 cm.
Embora algumas características mutacionais dos genes C-KIT e PDGFRA estejam correlacionadas com o fenótipo tumoral, as mutações nos genes C-KIT e PDGFRA não se correlacionam significativamente com o comportamento biológico do GIST, e as mutações no gene C-KIT ocorrem tanto no GIST altamente maligno como no GIST gástrico relativamente benigno <2 cm. Do mesmo modo, as mutações PDGFRA não prevêem o comportamento biológico do GIST.
As investigações adjuntivas incluem TC pélvica e abdominal melhorada e/ou ressonância magnética, imagens do tórax, e ultra-sons endoscópicos, com ou sem endoscopia, dependendo das indicações clínicas e necessidades cirúrgicas. As anteriores directrizes NCCN não consideravam os testes genéticos como um passo necessário no diagnóstico de GIST, e só eram testados para mutações C-KIT e PDGFRA quando se considerava a terapia orientada pós-operatória ou a terapia neoadjuvante pré-operatória para excluir pacientes com resistência aos medicamentos primários e para orientar a selecção de doses de medicamentos.
As novas directrizes NCCN recomendam fortemente a realização de testes para mutações C-KIT e PDGFRA antes do tratamento, e para doentes do tipo selvagem sem mutações C-KIT e PDGFRA, devem ser realizados outros testes, tais como a coloração imuno-histoquímica para a presença de expressão de proteína succinato desidrogenase (SDH) B e mutações de perda de funções do gene SDH. Com a publicação dos resultados da investigação, existe uma tendência recente para substituir GIST do tipo selvagem por GIST deficiente em SDH, e a imuno-contaminação DOG1 pode ser útil no diagnóstico de alguns GIST difíceis de diagnosticar com coloração CD117 e teste de mutação C-KIT/PDGFRA.
Biópsia tumoral
Para a maioria dos GISTs primários que podem ser completamente ressecados, não se recomenda a biopsia ou perfuração de rotina antes da cirurgia. No entanto, se for necessária uma terapia pré-operatória orientada, é necessário um diagnóstico patológico e recomenda-se a realização de testes genéticos. Quanto às modalidades de biopsia, as directrizes NCCN recomendam sempre a biopsia endoscópica ultra-sonográfica de aspiração fina de agulha (EUS-FNA) com base no facto de GIST ser um tumor macio e quebradiço. No entanto, o tecido obtido pela EUS-FNA, embora adequado para HE e coloração imuno-histoquímica, pode não ser adequado para testes genéticos.
O consenso nacional de peritos afirma que uma biópsia por aspiração de agulha grosseira de GIST no recto inferior e médio pode ser realizada através da parede rectal com uma taxa positiva muito elevada e tecido suficiente colhido para testes genéticos. A punção percutânea acarreta o risco de implantação do tracto de agulha e de ruptura do tumor que leva à disseminação abdominal e só é indicada para GIST com suspeita de metástases.
Limitações do tratamento cirúrgico de GIST
Tratamento cirúrgico de GIST
As directrizes da NCCN resumem sucintamente os princípios da cirurgia para GIST, que consistem em tentar assegurar uma ressecção completa do tumor e margens negativas. No passado, era geralmente aceite que os GISTs gástricos benignos <2cm eram mais comuns e podiam ser geridos sem a necessidade de um seguimento próximo. As novas directrizes sublinham que se um GIST gástrico <2 cm for biopsiado (recomenda-se a aspiração fina da agulha) e mostrar sinais de alto risco na endoscopia por ultra-sons (margens irregulares, ecogenicidade interna desigual, necrose, cística localizada ou ecogenicidade sólida), a ressecção cirúrgica deve ser considerada, seguida de tomografias pélvicas e abdominais melhoradas e/ou RMl a cada 3-6 meses durante 3-5 anos após a cirurgia e anualmente a seguir. GIST sem estes sinais endoscópicos de alto risco de ultra-som podem ser revistos a intervalos de 6 a 12 meses sem cirurgia.
Tratamento cirúrgico de GIST ressecável primário
O nosso consenso de especialistas recomenda que o CT deve ser realizado pelo menos a cada 3
As directrizes da NCCN sugerem que quando dois exames TAC consecutivos revelam que o tumor já não está a retrair-se, o tratamento atingiu o seu efeito máximo e é o melhor momento para a cirurgia; no entanto, também afirma que nem todos os pacientes precisam de esperar até que o tratamento atinja o seu efeito máximo antes de se submeterem à cirurgia. É importante que o juízo do cirurgião seja feito e que a cirurgia seja realizada quando se espera uma ressecção completa do tumor sem comprometer a função dos órgãos, uma vez que o atraso da cirurgia pode resultar na progressão do tumor em alguns pacientes devido à resistência às drogas durante as duas avaliações do TAC.
As directrizes da NCCN recomendam que a cirurgia laparoscópica para GIST deve ser realizada num centro experiente, e que os casos apropriados devem ser seleccionados de acordo com o local de crescimento do tumor, por exemplo, tumores que crescem na maior curvatura ou parede anterior do estômago, jejunal ou ileal de GIST. O GIST é mais adequado para a ressecção laparoscópica, enquanto que o GIST na cárdia, parede posterior da menor curvatura do estômago e seio são relativamente inadequados para a ressecção laparoscópica.
Tratamento cirúrgico de GIST não previsível ou metastático
A terapia orientada para Imatinib é o tratamento de escolha para GIST não previsível ou metastático. Nos últimos anos, o papel da cirurgia no tratamento de GIST avançado tem sido reavaliado. Tanto relatórios nacionais como internacionais demonstraram que pacientes com progressão tumoral bem controlada ou limitada têm melhor segurança e resultados pós-operatórios de médio a longo prazo com cirurgia na presença de terapia medicamentosa orientada, enquanto pacientes com progressão extensa não beneficiam da cirurgia.
Por conseguinte, tanto as directrizes NCCN como o nosso consenso de especialistas recomendam o rastreio de doentes com doença avançada para intervenção cirúrgica.
As novas directrizes NCCN declaram que as seguintes situações são adequadas para o tratamento cirúrgico.
(i) Lesões localizadas emergentes imatinibresistentes que são cirurgicamente ressecáveis para doenças resistentes.
Os pacientes com GIST localmente progressivo devem receber a dose original de imatinib, independentemente de terem recebido cirurgia, ablação por radiofrequência, embolização ou radioterapia paliativa (apenas para as raras metástases ósseas), uma vez que são frequentemente ressecados de forma incompleta e têm uma elevada taxa de complicações pós-operatórias. Imatinib.
As novas directrizes NCCN sublinham que a interrupção pré-operatória é suficiente e que os pacientes podem reiniciar a terapia imatinibial logo que estejam fisicamente aptos para o fazer. Se for tratado com outros inibidores da tirosina quinase (TKI) como o sunitinib ou regorafenibe, é necessária pelo menos 1 semana de descontinuação antes de ser submetido a cirurgia, e o momento do re-tratamento pós-operatório é mais conservador, exigindo um juízo clínico de que o paciente recuperou completamente antes do re-tratamento.
Terapia GIST Targeted Therapy
Terapia orientada para o Imatinib
O imatinib é o tratamento de primeira linha para GIST metastático, recaída ou não previsível, e os estudos EORTC62005 e S0033/CALGB150105 descobriram que o GIST metastático ou não previsível tratado com 400mg/d e 800mg/d imatinib tinha uma eficácia semelhante e taxas de sobrevivência global (OS), mas as doses mais elevadas tinham maiores efeitos secundários. Portanto, a dose inicial recomendada de 400 mg/d é geralmente recomendada, enquanto que para pacientes com mutação C-KIT exon 9, alguns estudiosos estrangeiros defendem que a dose inicial de tratamento do imatinibe deve ser de 800 mg/d.
Tendo em conta que a maioria dos pacientes não pode tolerar o imatinib a 800 mg/d na prática clínica na China, o tratamento inicial para pacientes GIST com mutação C-KIT exon 9 na China pode ser dado a 600 mg/d.
Tratamento pré-operatório com Imatinib
A cirurgia é o tratamento de escolha para GIST ressecável, mas o imatinib pré-operatório é recomendado para pacientes com alto risco cirúrgico e possíveis complicações cirúrgicas. O tratamento pré-operatório permite que o tumor encolha e reduz o risco de cirurgia. O imatinib é normalmente administrado numa dose de 400 mg/d, ou 600 mg/d para pacientes com mutações exon 9 do C-KIT, e um controlo rigoroso é essencial, uma vez que alguns pacientes podem progredir rapidamente para uma dose não previsível num curto período de tempo.
A duração do tratamento pré-operatório não é conhecida, mas é geralmente considerado melhor continuar até que o paciente tenha alcançado a máxima eficácia, ou seja, o tumor já não encolhe em duas avaliações CT, o que é geralmente considerado como sendo de cerca de 6-12 meses. Naturalmente, em caso de hemorragia ou sintomas, é necessária uma intervenção cirúrgica precoce.
Os resultados de vários estudos clínicos confirmam a segurança e eficácia do tratamento pré-operatório de imatinibe, contudo, em todos os pacientes que receberam imatinibe pré-operatório e obtiveram ressecção tumoral, o subsequente tratamento de 2 anos de imatinibe pós-operatório não teve um benefício significativo em termos de sobrevivência. Por conseguinte, a necessidade de tratamento pré-operatório de imatinibe para GIST ressecável, localmente avançado ou recorrente precisa de ser avaliada numa base individual.
Tratamento adjuvante com imatinib
O tumor primário pode ser completamente ressecado pela primeira vez em 85% dos pacientes com GIST; contudo, mesmo com ressecção cirúrgica completa, 50% dos pacientes podem sofrer recidiva ou metástase após a cirurgia, com uma taxa de OS de 5 anos de aproximadamente 50%. O tempo médio de recidiva após cirurgia para GIST de alto risco é de aproximadamente 2 anos.
Os doentes com um risco intermédio a elevado de recorrência são actualmente recomendados como um grupo adequado para terapia adjuvante. O benefício da terapia adjuvante varia entre tipos de mutação, com pacientes com mutações C-KIT exon 11 e PDGFRA não-D842V a beneficiarem da terapia adjuvante; recomenda-se que pacientes com mutações C-KIT exon 9 sejam tratados directamente com uma dose de 600 mg/d, enquanto os GISTs do tipo selvagem precisam de ser mais investigados para beneficiarem da terapia adjuvante; e pacientes com PDGFRA Os pacientes com mutação D842V GIST não beneficiaram de terapia adjuvante.
A edição de 2012 do consenso NCCN recomenda 3 anos de terapia adjuvante pós-operatória para doentes de alto risco, mas a duração óptima do tratamento após 3 anos não é clara. As novas directrizes NCCN recomendam que o tratamento deve ser continuado enquanto houver benefício clínico (efectivo ou SD) para pacientes com GIST tratados com TKI. Também afirma que se a terapia TKI melhorar os sintomas em pacientes com GIST, a terapia TKI ao longo da vida pode ser um componente chave de cuidados de apoio ideais para os pacientes.
Uma breve interrupção da terapia orientada durante 1 a 2 semanas por razões médicas não afectaria negativamente o controlo da doença ou outros resultados para o doente.
Tratamento após resistência imatinibular
Os doentes com GIST que desenvolvem progressão da doença (progressão local ou metástases extensivas mas com bom comportamento) após receberem doses padrão de imatinibe podem ser tratados aumentando a dose de imatinibe para 800 mg/d ou mudando para sunitinib. 33% dos doentes ainda conseguiram a remissão da doença.
O regorafenibe é um tratamento de terceira linha após falha do imatinibe e do sunitinibe. Após o regorafenibe de terceira linha já não ser benéfico, as directrizes recomendam o sorafenibe, dasatinibe ou nilotinibe como opções de tratamento para os doentes, embora haja poucas provas que sustentem isto.
Depois de todas as terapias orientadas actuais serem ineficazes, os pacientes podem experimentar alívio dos sintomas com o reinício de uma terapia orientada tolerável e previamente eficaz. Um estudo randomizado recente demonstrou que os pacientes com GIST que falharam no imatinibe e sunitinibe e reiniciaram a terapia com imatinibe tinham taxas de PFS e taxas de controlo de doenças (DCR) significativamente mais elevadas. No entanto, o benefício de sobrevivência dos pacientes durou um período de tempo mais curto devido à progressão contínua das lesões resistentes aos medicamentos. Após o insucesso de todas as terapias orientadas disponíveis acima, os pacientes são aconselhados a entrar em ensaios clínicos se estiverem disponíveis ensaios clínicos adequados.