Com o aparecimento do c-kit, o marcador característico de GIST em 1998, e a introdução de medicamentos com alvo molecular como o imatinibe e o sunitinib, o tratamento de GIST entrou na era da terapia com alvo molecular. Um grande número de estudos clínicos tem fornecido uma base baseada em provas para o tratamento de GIST, e existe também um consenso entre académicos nacionais e internacionais sobre o tratamento de GIST. No entanto, devido às diferenças de etnia, altura e peso entre as populações orientais e ocidentais, tem sido controverso se a mesma dose de droga pode ser utilizada para tratar GIST. Neste artigo, apresentamos uma discussão preliminar sobre o consenso e as controvérsias relativas ao tratamento molecular orientado do GIST no Oriente e no Ocidente, tendo em conta a literatura nacional e internacional.
No futuro, a procura de directrizes de tratamento GIST apropriadas para as populações orientais, os mecanismos de resistência primária e secundária aos medicamentos em GIST, o tratamento individualizado baseado em mutações genéticas, e a escolha de tratamento de terceira e quarta linha para GIST são todos desafios que precisam de ser enfrentados pelos oncologistas globais.
Incidência de GIST e mutações genéticas
A incidência de GIST é semelhante tanto nos países orientais como ocidentais, com uma tendência global crescente.
A taxa de incidência do GIST sueco (14,5 casos por milhão de pessoas) relatada por Nilsson em 2005 é agora amplamente citada. Outros países ocidentais, incluindo os EUA, Espanha, Países Baixos e Islândia, comunicaram taxas de incidência de 6,8-12,7 casos/milhões de pessoas nos últimos anos. As taxas de incidência de GIST de Taiwan e Hong Kong na China são de 13,7 e 16,8-19,6 casos/milhões de pessoas respectivamente, mas as estatísticas nacionais de incidência ainda não estão disponíveis para a China, e o número de novos casos está actualmente estimado em 20,000-30,000 por ano. Os dados acima mostram taxas de incidência semelhantes tanto nos países orientais como ocidentais, com uma tendência global crescente. Contudo, é mais provável que o aumento da incidência de GIST esteja relacionado com o aumento da consciencialização e mais pacientes a serem diagnosticados com precisão do que com um verdadeiro aumento da incidência.
A frequência e a distribuição do tipo de mutações GIST é semelhante entre os países orientais e ocidentais
As mutações nos genes C-kit e PDGFRA não são apenas um mecanismo importante na patogénese do GIST, mas também prevêem a eficácia dos medicamentos com alvo molecular no tratamento de GIST avançado.
Em 2002, os investigadores relataram uma taxa global de mutação genética de 87,4% no GIST ocidental, dos quais as taxas de mutação nos exões 11 e 9 foram de 67,5% e 11%, respectivamente. Os resultados da mutação de mais de 200 pacientes chineses com GIST examinados pelo Prof. Shen Lin na China foram semelhantes aos acima referidos, com uma taxa de mutação global de 89,9%. Combinado com os resultados de pequenas amostras relatadas na Coreia em 2004 e em Taiwan em 2008, pode-se ver que as taxas de mutação exon 9 são ligeiramente mais baixas em pacientes de GIST de países de Leste, enquanto a incidência de tipo selvagem é ligeiramente mais elevada.
Se existem diferenças reais nos tipos de mutações em GIST entre países orientais e ocidentais precisa de ser ainda mais confirmado, mas é necessário estabelecer um método e um padrão uniformes para detectar o estatuto de mutação a nível mundial.
Sunitinib para GIST
Sunitinib tratamento de segunda linha para GIST melhora a sobrevivência, mas os efeitos adversos variam muito entre Oriente e Ocidente
Num estudo aleatório controlado fase III do tratamento de segunda linha com sunitinibe de GIST avançado publicado no The Lancet em 2006, o tempo para a progressão da doença (TTP) foi significativamente mais longo no grupo tratado com sunitinib em comparação com o grupo placebo (27,3 semanas versus 6,4 semanas), enquanto que o OS atingiu 73,9 semanas. No entanto, em termos de efeitos adversos, o sunitinib diferiu no tratamento de pacientes com GIST nos países de Leste.
Em estudos ocidentais, a incidência de mal-estar e síndrome do pé-mão no grupo do sunitinibe foi de 34% e 13% respectivamente, enquanto num estudo da fase I/II de um grupo de pacientes japoneses do GIST tratados com sunitinibe, a incidência de mal-estar e síndrome do pé-mão foi de 67% e 86%.
Num estudo do sunitinib para o cancro renal avançado comparando doentes asiáticos e não asiáticos, as taxas de mal-estar, síndrome do pé de mão e mucosite foram de 45% contra 37%, 51% contra 23% e 47% contra 26% respectivamente. O estudo clínico fase IV do sunitinib na China concluiu as inscrições, mas não foram comunicados quaisquer dados formais. O autor resumiu as reacções adversas em 39 pacientes tratados com sunitinib no nosso centro e constatou que a incidência de fraqueza e síndrome do pé-mão era de 41% e 71,9% respectivamente. Estes dados mostram que a incidência de reacções adversas em doentes com GIST nos países orientais tratados com sunitinibe é mais elevada do que a dos doentes ocidentais, sendo o mal-estar e a síndrome do pé-mão as principais manifestações.
Não existe análise farmacocinética do sunitinib em doentes com GIST de diferentes raças, e não existe uma conclusão final sobre se existe uma correlação entre as diferenças de reacções adversas e raça, altura e peso. No entanto, um estudo clínico renovado fase I/II do sunitinib na China seria importante para explorar a dose apropriada de sunitinib para os pacientes chineses de GIST que recebem tratamento com sunitinib.
A administração intermitente do sunitinib continua a ser o padrão de administração actualmente recomendado
Sunitinib 50 mg/d (4 semanas de dosagem com um intervalo de 2 semanas) é o regime de dosagem recomendado para o tratamento de GIST avançado. George relatou na reunião anual de 2008 da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) que a administração intermitente de sunitinibe resultou numa instabilidade significativamente maior de exposição a drogas do que a dosagem contínua, e que a administração contínua de sunitinib 37,5 mg/d para GIST avançado alcançou o SO mediano mais longo (107 semanas) até à data num controlo não-corrente. No entanto, a capacidade de dosagem contínua para substituir a dosagem intermitente convencional tem ainda de ser confirmada em estudos controlados aleatorizados.
Imatinib para GIST
O Imatinib 400 mg/d não é controverso como padrão de cuidados de primeira linha
O Imatinib tem sido amplamente utilizado como tratamento de primeira linha para GIST avançado desde 2000.
62005, US0033 e outros estudos demonstraram que o tratamento de primeira linha de GIST avançado com imatinib 400 mg/d melhorou significativamente a sobrevivência, enquanto que o aumento da dose não melhorou a eficácia nem a sobrevivência. Por conseguinte, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a European Society of Medical Oncology (ESMO) e as directrizes chinesas de tratamento de GIST recomendam todos o imatinib 400 mg/d como tratamento padrão de primeira linha para GIST avançado, mas o imatinib de alta dose deve ser dado como tratamento de primeira linha para aqueles com mutações exon 9. Um estudo controlado do nilotinibe versus imatinibe como tratamento de primeira linha para GIST avançado está actualmente em curso, e é interessante ver se pode substituir o imatinibe como um novo tratamento de primeira linha.
Os nossos pacientes devem ser doseados até 600 mg/d após falha de 400 mg/d
Os estudos EORTC62005, US0033 confirmaram que um aumento da dose para 800 mg/d após falha do imatinib 400 mg/d resultou num maior controlo do tumor em cerca de 1/3 dos pacientes com efeitos adversos toleráveis. Os períodos de sobrevivência sem progressão (PFS) para os pacientes após adição de dose nos dois estudos foram de 11,3 semanas e 5 meses, respectivamente.
A capacidade dos pacientes orientais de tolerar o imatinib 800 mg/d é controversa devido às diferenças de altura e peso em relação aos pacientes ocidentais.
O Professor Shen Lin relatou um estudo sobre o aumento de doses de imatinibe para GIST avançado na China na Conferência Gastrointestinal de Oncologia ASCO 2010. Os resultados mostraram que o aumento da dose para 600 mg/d após falha do tratamento com imatinib 400 mg/d resultou num PFS de 17 semanas para os doentes, semelhante aos resultados de dois estudos ocidentais; contudo, os doentes não beneficiaram novamente do aumento da dose para 800 mg/d após falha do tratamento com 600 mg/d e também toleraram mal devido a fraqueza grave, edema e reacções gastrointestinais.
Por conseguinte, as nossas directrizes de tratamento GIST recomendam que os pacientes com GIST devem receber um aumento de dose prioritário para 600 mg/d após falha do tratamento com imatinib 400 mg/d.
O Imatinib adjuvante melhora a RFS naqueles em risco moderado a elevado de recorrência
Em 2007, o estudo Z9001 mostrou uma melhoria significativa nas taxas de sobrevivência sem recorrência (RFS) durante 1 ano em pacientes GIST com tumores com comprimento >3 cm que receberam terapia adjuvante imatinib por 1 ano após a ressecção completa do tumor (98% vs. 83%). No mesmo ano, o Professor Zhan Wenhua relatou na ASCO os resultados de um estudo multicêntrico de terapia adjuvante imatinib para aqueles com risco moderado a alto de recorrência, com uma taxa de RFS de 96,08% por ano. Tanto as directrizes NCCN como as directrizes ESMO recomendam 1 ano de terapia adjuvante imatinib após cirurgia para aqueles com risco moderado a alto de recorrência, mas note-se que o momento da terapia adjuvante para aqueles com alto risco de recorrência não foi confirmado de forma conclusiva.
O Professor Shen Lin informou na Reunião Anual da ASCO de 2009 que o tratamento adjuvante com imatinibe durante 3 anos após a cirurgia para aqueles com risco moderado a elevado de recorrência melhorou as taxas de RFS de 1 ano e 2 anos, sugerindo que o prolongamento da duração do tratamento adjuvante pode melhorar ainda mais a sobrevivência.
As directrizes chinesas de tratamento GIST recomendam um mínimo de 2 anos de tratamento adjuvante pós-operatório com imatinib para as pessoas com alto risco de recidiva e 1 ano para as pessoas com risco intermédio de recidiva. O estudo em curso SSGX VIII (1 e 3 anos de terapia adjuvante) e o estudo de expansão ACOSOG (2 e 5 anos de terapia adjuvante) ajudarão a confirmar ainda mais o período de tempo apropriado para a terapia adjuvante.