Foi apenas com o advento da tecnologia de sequenciamento da próxima geração que aprendemos sobre as alterações citogenéticas somáticas no carcinoma das células renais. Uma análise de ligação do carcinoma de células renais hereditárias identificou mutações no gene da BVS, que tem sido o foco de estudos genéticos neste tipo de tumor durante muitos anos; o gene da BVS, localizado no cromossoma 3p, é um oncogene que sofre uma ampla mutação no carcinoma de células renais hereditárias claras, geralmente de forma esporádica. Estudos anteriores avaliaram a possível associação entre o estado mutacional da BVS e o prognóstico clínico do paciente, mas infelizmente não encontraram uma ligação clara e estável entre os dois. Estudos recentes sobre sequenciamento de tumores mostraram que, para além das mutações da BVS, existem várias mutações recorrentes em doentes com carcinoma de células renais claras, incluindo mutações no locus 3p, uma das quais é PBRM1, que ocorre em 40% dos doentes com carcinoma de células renais claras como uma truncatingmutação. PBRM1 codifica a proteína Baf180, que está associada a uma subunidade do complexo de remodelação de cromatina SWI/WNF no aparelho transcripcional. O BAP1, também localizado a 3p, sofre mutação em 15% dos doentes com carcinoma de células renais claras e codifica uma proteína associada à deubiquitina, que faz parte do bypass de hidrólise da proteína mediada pela ubiquitina (UMPP), que tem 135 genes incluindo a BVS. Os genes que codificam a UMPP estão associados à sobreexpressão de factores induzíveis pela hipoxia, mesmo na ausência de mutações no gene da BVS. Curiosamente, as mutações PBRM1 e as mutações BAP1 são muitas vezes mutuamente exclusivas, sugerindo a necessidade de mais investigação das implicações clínicas da divisão do gene. Isto levou Payal Kapur e os seus colegas a desenvolver os seus estudos iniciais relacionados com a eliminação do BAP1 – para determinar as características clínicas de pacientes com carcinoma renal celular claro com mutações PBRM1 ou mutações BAP1 ou ambas. Este trabalho é representativo do advento da próxima geração de tecnologias de sequenciação para explorar a correlação entre as alterações genéticas e os resultados clínicos dos pacientes com carcinoma de células renais. No estudo, os investigadores utilizaram dados de doentes do Centro Médico da Universidade do Texas Southwestern (UTSW) para criar uma base de dados local e depois aplicaram dados de doentes da base de dados pública publicada pelo Projecto do Atlas do Genoma do Cancro (TCGA) para formar uma coorte de validação para validar os seus resultados. Os resultados do estudo mostraram que os pacientes com tumores mutantes de BAP1 tinham maior probabilidade de ter lesões agressivas e patologia mal expressa em comparação com os pacientes com tumores mutantes de PBRM1, resultando em sobrevida global do paciente significativamente diferente. A comparação dos rácios de risco (FCs) para sobrevivência entre pacientes com tumores com mutação BAP1 e aqueles com mutação PBRM1 revelou que os FCs eram idênticos em ambos os coortes, com um FC de 2,7 (intervalo de confiança de 95% 0,99 a 7,6) no coorte UTSW e 2,8 (intervalo de confiança de 95% 1,4 a 5,9) no coorte TCGA. Além disso, os tumores mutantes BAP1 e PBRM1 apresentaram perfis distintos de expressão genética de biologia não sobrepostos. Embora o estado de mutação PBRM1 e BAP1 não estejam imediatamente disponíveis como biomarcadores para o carcinoma de células renais na prática clínica de rotina, estes achados ainda são de grande valor clínico. Em segundo lugar, é importante determinar o valor preditivo destas mutações em pacientes que recebem terapias sistémicas como o VEGF e terapias direccionadas como os inibidores de mTOR. O perfil genético único do carcinoma de células renais pode sugerir a forma como a doença responderá a terapias específicas. A FDA dos EUA aprovou sete tratamentos em 2012. Mas a selecção destes tratamentos não se limita apenas às características genéticas do paciente, mas baseia-se no facto de o paciente cumprir os critérios de entrada para o estudo clínico da fase pivotal 3, escolha do paciente, possíveis efeitos tóxicos do tratamento e questões de custos. Além disso, se se confirmar que as mutações BAP1 e PBRM1 são eventos precoces no desenvolvimento da carcinogénese no carcinoma claro das células renais e são predominantes nos tumores dos doentes, um estado de mutação recentemente proposto relativamente à heterogeneidade dos tumores torna a utilização do estado de mutação como um biomarcador menos focalizado. A partir dos dados disponíveis, pudemos seleccionar outras classificações úteis para escolher novos genes candidatos adequados para o carcinoma de células renais claras. As mutações são menos comuns nos genes que codificam as duas metiltransferases SETD2 e MLL2 e as duas demetilases UTX (KDM6A) e JARID1C (KDM5C), que podem ser capazes de definir outros subtipos moleculares com características e resultados biológicos diferentes. Um esquema de classificação potencial poderia incluir a presença ou ausência de mutações num determinado bypass. Como mencionado anteriormente, várias proteínas que codificam ou degradam proteínas no sistema proteasoma estão presentes no grupo UMPP. Um estudo recente testou o gene UMPP e descobriu que 48 dos 98 pacientes com carcinoma de células renais claras tinham mutações somáticas não silentes no bypass UMPP, sugerindo que os pacientes com carcinoma de células renais claras podem ser classificados como UMPP mutantes ou não UMPP mutantes. Em conclusão, este estudo está bem concebido para ajudar a compreender melhor os dados obtidos pela sequenciação exome em doentes com carcinoma de células renais e a aplicação clínica desta informação. Com o conhecimento e compreensão destes dados, no futuro, esperamos melhorar ainda mais a eficácia das terapias orientadas e o papel dos biomarcadores na tomada de decisões clínicas.