A causa da doença é ainda desconhecida, mas acredita-se geralmente que factores genéticos, ambientais, infecciosos e imunitários interagem para causar a doença. (i) Factores genéticos A espondilite anquilosante ocorre frequentemente em mais de dois membros de uma família. Os inquéritos às famílias descobriram que o risco de espondilite anquilosante é 20 a 40 vezes maior na primeira geração de parentes de pessoas com espondilite anquilosante do que na população em geral. Um inquérito aos gémeos descobriu que em gémeos monozigóticos, o outro gémeo tinha mais de 50% mais probabilidades de desenvolver a doença. (ii) Factores infecciosos Estudos recentes sugerem que o desenvolvimento da doença pode estar ligado à infecção; as culturas de fezes de doentes com espondilite anquilosante são 79% positivas para Klebsiella pneumoniae, em comparação com 30% na população normal, sugerindo que a frequência da infecção por Klebsiella pneumoniae é significativamente mais elevada nos doentes do que na população normal. Os níveis séricos de anticorpos anti-Klebsiella pneumoniae foram também significativamente mais elevados em doentes com espondilite anquilosante, com uma taxa positiva de 43,3% em comparação com 4,4% em indivíduos normais. A melhor eficácia do tratamento da espondilite anquilosante com sulfasalazina apoia ainda mais uma relação entre infecções intestinais e espondilite anquilosante. （The O gene HLA-B27 pertence a MHC classe I e foram identificados até agora 15 subtipos de acordo com a tipagem de ADN. Os dados epidemiológicos sugerem que a espondilite anquilosante está positivamente associada a B2704, B2705 e B2702 e negativamente associada a B2709 e B2706, o que pode ser devido a diferenças na sequência de aminoácidos de certas partes da molécula B27. (iv) Outros factores Idade, massa corporal, malnutrição, clima, solo, humidade e frio. Outros, incluindo traumas, doença paratiróide, infecções do tracto respiratório superior e infecções sépticas localizadas, podem ter alguma associação com a doença, mas as provas são insuficientes.