A correlação entre malignidade e perturbações hemostáticas foi estabelecida em 1865 quando Trousseau observou um caso de suspeita de malignidade com sintomas gastrointestinais associados a tromboflebite errante, diagnosticada seis meses mais tarde como cancro gástrico. As anomalias hemostáticas que ocorrem em tumores incluem trombose e coagulação intravascular disseminada (DIC). Ao contrário da trombose de outras causas, a trombose de tumores afecta geralmente as veias profundas dos membros inferiores e é isolada.
A trombose venosa (TEV) é uma complicação importante do cancro e pode ocorrer em 4-20% dos pacientes; a trombose arterial é menos comum e pode ser vista na doença mieloproliferativa. A trombose venosa em tumores pode ser vagar e pode envolver veias superficiais e profundas e alguns locais raros, tais como a parte superior do braço e o peito. Em alguns doentes, a anticoagulação é ineficaz; noutros, a trombose venosa pode ser o primeiro sintoma, surgindo quando não apresentam outros sintomas e o tumor só é detectado meses ou mesmo anos mais tarde.
A incidência de coágulos de sangue varia entre os doentes com cancro
O tromboembolismo é frequentemente observado em autópsias de doentes com cancro, sendo a incidência de trombose venosa encontrada na autópsia tão elevada quanto 50%. A incidência de trombose venosa é maior na presença de metástases no pâncreas, estômago, cérebro, ovários, rins e pulmões. Nos últimos anos, também tem sido observada uma maior incidência de trombose venosa nos linfomas. Verificou-se também que a incidência de trombose venosa é 6,5 vezes mais elevada nos doentes tratados com quimioterapia e é mais elevada nos que tomam medicamentos anti-angiogénicos. A utilização da talidomida para o mieloma múltiplo resultou em trombose venosa dos membros inferiores (TVP) em 7-10% dos doentes. Os doentes com cancro progressivo têm um risco mais elevado de tromboembolismo. Estatísticas da Sociedade Japonesa de Obstetrícia e Ginecologia mostram que a embolia pulmonar (EP) aumentou 6,5 vezes e a TVP aumentou 3,5 vezes em doentes com cancro histerectomizado entre 1991 e 2007. A incidência de EP e TVP em doentes com malignidade uterina foi 16 vezes maior do que em doentes com doença histerectomizada benigna.
Os tumores pancreáticos, pulmonares e gástricos predispõem a trombose
Num estudo retrospectivo, Lieberman descobriu que os tumores mais comuns que complicavam a trombose nos homens eram o cancro do pulmão e do pâncreas e nas mulheres os tumores ginecológicos, tais como o cancro do colo do útero e dos ovários. O cólon e os cancros pancreáticos eram mais susceptíveis de serem complicados por trombose, sugerindo que a distribuição de tumores complicados por trombose pode estar correlacionada com a incidência de cancro na população em geral.
Se a trombose venosa profunda é um sinal de cancro oculto é controverso
O Trousseau relatou tromboflebite como um precursor da malignidade, mas é inconclusivo se os pacientes com trombose venosa profunda primária estão em risco de desenvolver cancro.
É geralmente aceite que os pacientes mais velhos que apresentem trombose venosa profunda primária devem ser alertados para a presença de cancro oculto, e rastreio de cancro da próstata, cólon e bexiga em homens e cancro do cólon, mama e endométrio em mulheres.
A complexa patogénese dos estados hipercoaguláveis em doentes com cancro
Foi relatado que 50% dos doentes com cancro e 90% dos doentes com metástases apresentam anomalias num a vários parâmetros de coagulação. As anomalias mais comuns dos parâmetros de coagulação incluem níveis elevados de factores de coagulação (por exemplo, fibrinogénio, factores de coagulação V, VIII, IX e D), aumento do fibrinogénio/fibrina de produtos de degradação (FDP) e trombocitose.
Mecanismos procoagulantes específicos das células tumorais O estado hipercoagulável dos doentes com cancro deve-se principalmente aos mecanismos procoagulantes específicos das células tumorais. As células tumorais malignas podem interagir com o sistema hemostático de várias maneiras: ou com a ajuda das próprias actividades das células tumorais, incluindo a actividade procoagulante, a actividade fibrinolítica e a libertação de citocinas, ou directamente com outras células (por exemplo, células endoteliais, plaquetas e monócitos-macrófagos).
Causas externas da hipercoagulação A terapia antineoplásica, incluindo a quimioterapia sozinha ou em combinação, a terapia hormonal e a terapia hematócrita estão inevitavelmente envolvidas na trombose venosa e arterial. A quimioterapia pode alterar os níveis de factores de coagulação e anticoagulantes naturais, reduzir a actividade fibrinolítica e danificar directamente as células endoteliais.
Um estudo mostrou que os níveis de fibrina A peptídeo (FPA) foram aumentados em 10 pacientes com cancro da cabeça e pescoço após a injecção de 5-fluorouracil (5-Fu) e voltaram ao normal após a conclusão da injecção. As pacientes com cancro da mama de fase II tratadas com ciclofosfamida + metotrexato + 5 Fu (regime CMF) mostraram uma diminuição de 70% a 90% nos níveis e actividade do antigénio C-proteína e S-proteína, enquanto os níveis de inibidor de activação do fibrinogénio 1 (PAI-1) aumentaram; 40 pacientes com cancro do pulmão de fase III e IV mostraram uma diminuição significativa no activador do fibrinogénio tipo tecido (t-PA) e um aumento no PAI-1 após quimioterapia. 1846 casos A incidência de trombose venosa e arterial em doentes com cancro tratados com o factor de crescimento de células sanguíneas GM-CSF ou G-CSF foi de 4,2% e 1,2%, respectivamente, sugerindo um risco mais elevado de complicações trombóticas do GM-CSF, particularmente em tumores gastrointestinais, cancro do pulmão, cancro da mama e linfoma. O mecanismo detalhado não é conhecido.
As manifestações clínicas de distúrbios de hemostasia no cancro são diversas
As manifestações clínicas das doenças hemostáticas são diversas e incluem DVT, DIC, trombocitopenia trombótica (TTP) e síndrome hemolítica uremica (HUS). Destes, o DVT é mais comum em tumores sólidos e o DIC é mais comum em doenças hematológicas malignas e cancro metastásico extensivo. A incidência de DIC grave em doentes com cancro é de 9-15%. O TEV também pode ocorrer em locais raros como o rim e o mesentério e deve ser notado clinicamente. A doença veno-embólica hepática (VOD) foi recentemente notificada como uma complicação fatal, ocorrida após a quimioterapia do cancro. O DIC grave com hemorragia letal pode ocorrer na leucemia aguda e é uma das principais causas de morte precoce em doentes com leucemia promielocítica aguda. Além disso, o DIC pode causar a falha de múltiplos órgãos.
Existem critérios para o diagnóstico e gestão de doenças hemostáticas no cancro
O diagnóstico de VTE é feito por Doppler ultra-sónico, angiografia e por vezes fibrinogénio com 125I para determinar a localização do trombo, e o diagnóstico de DIC é baseado nos critérios de diagnóstico de DIC desenvolvidos pela Secção de Hematologia da Associação Médica Chinesa.
O diagnóstico do DIC deve basear-se nos critérios estabelecidos pela Sociedade Chinesa de Hematologia. Os anticoagulantes incluem warfarina, heparina e hirudina. É de notar que os anticoagulantes param principalmente o desenvolvimento de trombos, e que devem ser utilizados medicamentos trombolíticos para trombos que já se formaram. Drogas antiplaquetárias como a glicoproteína antiplaquetária IIb/IIIa Abciximab não só inibem a agregação plaquetária, mas também inibem o crescimento de tumores e metástases da corrente sanguínea. Além disso, foram desenvolvidos nos últimos anos vários medicamentos anti-angiogénicos, tais como Endostatina, Angioatatina e anticorpos anti-VEGF para ajudar a inibir o crescimento de tumores e metástases.
As directrizes para a prevenção e tratamento do tromboembolismo venoso em pacientes oncológicos foram publicadas pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica em 2007, que se basearam numa análise da extensa literatura e incluem.
(1) Para saber se os anticoagulantes devem ser utilizados para prevenir o tromboembolismo venoso em doentes oncológicos hospitalizados, as directrizes recomendam que a profilaxia com anticoagulantes seja considerada na ausência de hemorragias e outras contra-indicações aos anticoagulantes.
(2) Para saber se os anticoagulantes devem ser utilizados para prevenir o tromboembolismo venoso em doentes oncológicos que recebem quimioterapia sistémica em regime ambulatório, as directrizes não recomendam a profilaxia de rotina com anticoagulantes; os doentes que recebem talidomida/lenalidomida em combinação com quimioterapia ou dexametasona correm um risco elevado de trombose e recomenda-se a profilaxia com anticoagulantes; os doentes com mieloma múltiplo que recebem talidomida/lenalidomida mais quimioterapia e/ou dexametasona necessitam de agentes antitrombóticos; há uma necessidade urgente de Descoberta de múltiplos marcadores para prever a trombose venosa em doentes ambulatórios com oncologia.
(3) Quanto a saber se os pacientes oncológicos submetidos a cirurgia devem receber profilaxia de trombose venosa perioperatória, as directrizes recomendam que todos os pacientes com doença maligna submetidos a grande cirurgia devem ser considerados para a profilaxia de trombose; os pacientes submetidos a cesariana, laparoscopia ou cirurgia de coração aberto com duração superior a 30 minutos devem ser considerados para a profilaxia de trombose com baixa dose de heparina simples ou baixa heparina molecular (LMWH), a menos que contra-indicada devido a hemorragia resultando em hemorragia de alto risco ou activa. Deve ser iniciado antes ou depois da operação.
(4) Em doentes com trombose venosa estabelecida, a melhor terapia para prevenir a recorrência da trombose venosa inclui: a HBPM é preferível para os primeiros 5-10 d de anticoagulação; a HBPM também é preferível quando administrada durante pelo menos 6 meses como parte da anticoagulação a longo prazo; após 6 meses, a anticoagulação a longo prazo deve ser considerada em doentes seleccionados com cancro progressivo, tais como os que sofrem de metástases e os que recebem quimioterapia (esta recomendação é baseada num painel de peritos após 6 meses para cancros progressivos específicos, tais como metástases e quimioterapia (esta recomendação baseia-se no consenso de um painel de peritos e faltam ensaios clínicos); os filtros venosos só devem ser inseridos em doentes para os quais a anticoagulação esteja contra-indicada e que tenham recaído apesar da terapia LMWH a longo prazo; a anticoagulação é recomendada para doentes com trombose venosa confirmada na doença maligna do SNC, cuidadosamente monitorizada para reduzir o risco de complicações hemorrágicas, e evitada em doentes com hemorragia intracraniana activa, cirurgia recente e qualidades hemorrágicas pré-existentes, tais como trombocitopenia ou anomalias de coagulação; os anticoagulantes também devem ser recomendados para doentes com doença maligna estabelecida. Os anticoagulantes são recomendados para doentes idosos com trombose venosa confirmada, mas é necessária uma monitorização cuidadosa e ajuste da dose para evitar uma overdose de anticoagulante e um risco ainda maior de hemorragia.
(5) Quanto a saber se pacientes com cancro sem trombose venosa diagnosticada devem receber anticoagulantes para melhorar a sobrevivência, as directrizes recomendam anticoagulantes para pacientes com cancro sem trombose venosa; os pacientes com cancro devem também ser encorajados a participar em ensaios clínicos de anticoagulação como coadjuvante da terapia anticancerígena padrão.
Resumo
As perturbações hemostáticas são altamente prevalentes em doenças malignas, principalmente num estado hipercoagulável ou propenso a trombose, e podem apresentar-se clinicamente como trombose e DIC, sendo a trombose venosa indiscutivelmente um sintoma prodrómico de malignidade. Numerosos estudos identificaram as substâncias TF e procoagulantes (PCA) expressas pelas células tumorais como a principal causa do estado hipercoagulável. Além disso, a actividade pró-coagulante das células tumorais desempenha um papel importante no crescimento e metástase dos tumores. O tratamento com anticoagulantes, antiplaquetários e trombolíticos não só melhora o estado hipercoagulável do paciente, mas também inibe o crescimento e a metástase das células tumorais. A eficácia do tratamento farmacológico das doenças hemostáticas tem ainda de ser clarificada em estudos aleatórios mais duplamente cegos.