A imunoterapia tem feito alguns progressos no tratamento do cancro do esófago. Mas globalmente, não existe uma abordagem de imunoterapia que tenha sido aprovada para uso no tratamento do cancro do esófago. Além disso, nem todos os doentes com cancro de esófago beneficiam do mesmo.
>forte>Immunoterapia não é um medicamento milagroso, e é importante examinar a “população beneficiária” quanto à eficácia
De acordo com os dados dos ensaios clínicos iniciais, a imunoterapia baseada no anticorpo monoclonal PD-1/PD-L1 foi 17% eficaz no cancro do esófago; mesmo em doentes rastreados PD-L1-positivos, foi apenas 28% eficaz. Contudo, estes indivíduos afortunados e eficazes no tratamento alcançam um benefício de sobrevivência muito significativo, por isso
Então, como podem os médicos dizer se é um dos sortudos a ser ‘favorecido’ pela imunoterapia? Depende de uma série de marcadores.
Os marcadores que foram identificados que podem beneficiar de imunoterapia incluem: alta expressão PD-L1, alta carga de Mutação Tumoral (TMB), instabilidade de microssatélites tumorais (MSI) linfócitos de infiltração tumoral, e conteúdo de neoantigénio. linfócitos, níveis de neoantigénio, etc. A maioria destes marcadores são testados através de testes de sangue, que são frequentemente referidos como “testes genéticos”.
1. níveis de expressão PD-L1
algumas células cancerígenas express PD-L1 na sua superfície, que se liga a PD-1 na superfície dos linfócitos T, actuando como uma chave para desbloquear os linfócitos e iniciar o seu processo de “inactivação”. Os linfócitos são um dos pilares do corpo na luta contra tumores, e quando “não actuam”, os tumores crescem rapidamente. “Os inibidores PD-1/PD-L1, uma grande classe de drogas, interrompem a cadeia de “desbloqueio de chaves” e rejuvenescem os linfócitos. Verificou-se que os pacientes com bons inibidores de PD-1 / PD-L1 têm níveis mais elevados de PD-L1 na superfície das suas células tumorais.
2. carga mutacional tumoral elevada (TMB)
TMB pode ser entendido como o número de mutações transportadas no DNA de uma célula tumoral, geralmente expresso como o número de mutações por milhão de bases. Quanto maior for o seu nível, mais eficaz é o inibidor PD-1 / PD-L1.
3. instabilidade dos microssatélites
Mutações ocorrem durante a replicação do ADN, fazendo com que algumas sequências curtas e repetitivas de ADN mudem de comprimento. Estes DNAs são chamados micro satélites (MS) e são distribuídos por todo o genoma.
A instabilidade dos microssatélites é muitas vezes causada por um defeito de reparação de incompatibilidade de DNA (MMR) (dMMR).
O que é MMR?
O que é MMR? É um importante mecanismo de auto-reparação. Durante a proliferação das células do nosso corpo, o ADN é replicado ou recombinado, e este processo pode “correr mal” (descasamento de bases) e conduzir a várias doenças. O MMR pode identificar e reparar com precisão estes erros, evitando assim o aparecimento de doenças, incluindo o cancro.
O defeito MMR é uma avaria no mecanismo de reparação. Verificou-se que pacientes com tumores sólidos do tipo MSI / dMMR elevados, tais como cancros colorrectal, endometrial, biliar e gástricos, tiveram uma eficiência global de cerca de 46% com inibidores PD-1 / PD-L1 após falha da terapia de primeira linha.
De notar que estes marcadores são, em geral, imperfeitos na orientação da imunoterapia e precisam de ser mais validados no campo do cancro do esófago.
>forte>Immunoterapia também tem efeitos adversos
O mecanismo da imunoterapia é essencialmente mobilizar o “poder de combate” dos linfócitos T para matar células tumorais. No entanto, estes linfócitos T de impulso moral podem por vezes ficar “vermelhos quentes” e podem atacar os seus próprios tecidos ou células saudáveis. Portanto, pode haver efeitos adversos da imunoterapia, incluindo:
- Colite (menos de 5%)
- Pneumonia (2-5%)
- Lesões hepáticas relacionadas com o fígado (5%)
- Reacções adversas cutâneas (30%)
- Função anormal da tiróide (5-10%)
- Hepatite (1%)
- Cardiomiopatia (menos de 1%)
- Neurotoxicidade (menos de 1%)
As reacções mais adversas podem ser controladas com medicação, mas a neurotoxicidade, a miocardite e a hepatite podem ser fatais.
Os ensaios clínicos concluíram que a monoterapia anti-PD-1/PD-L1 para o cancro do esófago provocou reacções adversas letais que geralmente ocorreram cerca do 40º dia após o tratamento, sendo a pneumonia a mais comum (35%), seguida da hepatite (22%), colite (17%), neurotoxicidade (15%) e miocardite (8%); destas, a mais letal foi a miocardite, com 39,7%  O risco de perfuração do esófago também é notado, e estes precisam de ser monitorizados e avaliados por um médico.
A combinação de múltiplos agentes imunoterapêuticos está frequentemente associada a efeitos adversos mais graves do que a monoterapia. Os estudos descobriram que a monoterapia anti-PD-1/PD-L1 tem menos efeitos adversos do que a combinação de anti-CTLA-4, bem como PD-1/PD-L1.
Co-escrito por:
Dr. Zou Jianling, Décimo Hospital Popular de Xangai
Dr. Jiao Xi, Hospital Universitário do Cancro de Pequim