A meta-análise (meta-análise) é uma análise e avaliação exaustiva de dados publicados e não publicados, que sintetiza os resultados de cada estudo utilizando métodos estatísticos formais, e é um método que permite tirar o melhor partido da informação disponível. A meta-análise é utilizada principalmente para sintetizar os resultados de estudos clínicos aleatórios controlados (ECR), uma vez que os resultados deste tipo de estudo são os mais credíveis. No entanto, as amostras dos estudos rct são geralmente tão pequenas que não é fácil detetar as diferenças que existem efetivamente entre os grupos de controlo e de tratamento. Uma meta-análise que combine a informação resulta numa amostra maior e num grau de certeza mais elevado, o que evita o enviesamento devido a uma amostra demasiado pequena. Por exemplo, overview pode também referir-se convencionalmente a uma revisão tradicional da literatura, enquanto pooling significa combinar dados de origem. O termo foi recentemente incluído nos Medical Subject Headings e no sistema de pesquisa Medline da National Library of Medicine. Uma revisão sistemática é qualquer forma de revisão que aplica estratégias para evitar enviesamentos e é específica da secção de dados e métodos. As revisões sistemáticas podem ou não incluir meta-análises formais. A meta-análise é atualmente o método principal para analisar um grande volume de literatura em Medicina Baseada em Evidências (MBE), e tornou-se quase sinónimo de medicina baseada em evidências.1-2 Huang Yuntai, Departamento de Reumatologia, The First Affiliated Hospital of Henan College of Traditional Chinese Medicine (HCMC), Província de Henan, China.1. História da meta-análise As meta-análises que estimam a eficácia de uma intervenção terapêutica foram introduzidas pela primeira vez em 1955. Este tratamento era um placebo e foi calculada a média da eficácia de um placebo aplicado a uma variedade de condições muito diferentes, como a dor pós-operatória de feridas, a tosse e a angina de peito, tendo o placebo tido um efeito significativo em 35% dos doentes. No entanto, na década de 1870, foram desenvolvidas técnicas estatísticas mais sofisticadas no domínio das ciências sociais, nomeadamente nos trabalhos de investigação no domínio da educação. O termo meta-análise foi cunhado pelo psicólogo Glass3 em 1976. A meta-análise foi redescoberta e utilizada por investigadores médicos nos domínios das doenças cardiovasculares, da oncologia e dos cuidados perinatais para a análise de estudos de ensaios clínicos aleatórios. Surgiram as meta-análises de estudos observacionais e as sínteses de conceção cruzada. O objetivo da Colaboração Cochrane (cujo nome deriva de Archie Cochrane, um pioneiro no domínio da avaliação de intervenções médicas) é preparar, manter e publicar revisões sistemáticas exaustivas dos resultados dos cuidados de saúde. Desde a criação do Centro Cochrane em Oxford, em 1992, este tipo de investigação tem crescido rapidamente, com 15 centros na Europa, América do Norte e Latina, África e Austrália, e centenas de indivíduos em todo o mundo que participam em colaborações. Trata-se, no entanto, de uma tecnologia controversa. Enquanto alguns defendem que “a meta-análise deve substituir o tradicional artigo retrospetivo de um único tópico logo que seja possível fazê-lo”, outros vêem-na como um “novo bicho-papão”, uma “face indesejável do mal-estar estatístico” e “uma nova forma de olhar para as estatísticas”. Outros vêem-na como um “novo papão”, como uma “face indesejável do mal-estar estatístico” e “algo que deve ser cortado pela raiz”. Este enorme contraste na aceitabilidade não é surpreendente. De um ponto de vista clínico, a combinação dos resultados de um conjunto específico de estudos pode não ser adequada porque gera um efeito de tratamento “médio” do grupo, enquanto o clínico quer saber qual a melhor forma de tratar os seus pacientes específicos. As meta-análises da mesma questão podem levar a conclusões diametralmente opostas, como no caso da avaliação da heparina de baixo peso molecular para a prevenção da trombose peri e pós-cirúrgica. e a avaliação dos medicamentos anti-reumáticos de segunda linha para a artrite reumatoide. No entanto, é evidente que, para tirar o máximo partido de estudos anteriores, uma estratégia de revisão da literatura adequada deve ser cada vez mais popular e altamente valorizada. 2) Controlo de qualidade das meta-análises A frequência com que os ensaios clínicos são citados está relacionada com os resultados que produzem, sendo os estudos que estão de acordo com o ponto de vista predominante mais citados do que os que têm um ponto de vista inconsistente. Uma vez recolhido um conjunto de estudos, a abordagem tradicional para sintetizar os resultados consiste em contar o número de estudos que apoiam o argumento de todos os lados e selecionar os pontos de vista que recebem mais concordância. Esta etapa é indubitavelmente incorrecta, uma vez que ignora a dimensão da amostra, a dimensão do efeito e a conceção da investigação. Não é de admirar, portanto, que os analistas que aplicam métodos tradicionais cheguem frequentemente a conclusões opostas e tendam a ignorar diferenças pequenas mas potencialmente significativas. A medicina clínica sofre de conclusões contrárias, e parece que cabe aos críticos pôr fim a estes argumentos. No entanto, em caso de controvérsia, as conclusões contrárias retiradas do mesmo conjunto de provas podem ter mais a ver com a experiência do revisor do que com os próprios dados. Ao integrar as provas reais, as meta-análises de 115 ensaios de um total de 136 examinados podem ser avaliadas de forma mais objetiva e, assim, as meta-análises podem ajudar a resolver incertezas quando se encontram pontos de vista contraditórios entre o estudo original, a revisão tradicional e o editor. 3) Limitações das meta-análises Um ensaio pode não mostrar uma eficácia significativa quando, de facto, existe uma eficácia, produzindo assim um resultado falso-negativo. Trata-se de um erro do tipo II, e a probabilidade de ocorrência deste erro pode ser calculada para um determinado efeito de tratamento, dimensão da amostra e nível de significância. Normalmente, o erro do tipo I é melhor reconhecido – quando um ensaio é aleatorizado para produzir uma diferença significativa, a probabilidade deste erro reflecte-se no valor p. Um inquérito sobre ensaios clínicos que não comunicaram qualquer diferença significativa no tratamento entre os grupos de ensaio e de controlo mostrou que os erros do tipo II são bastante comuns nos estudos clínicos: para uma diferença na eficácia clínica, a probabilidade a priori de não se verificar este efeito era superior a 20% em 115 ensaios de um total de 136 examinados. O número de doentes incluídos nos ensaios clínicos é frequentemente insuficiente, uma situação que praticamente não se alterou nos últimos anos. Em alguns casos, continua a ser difícil obter as amostras necessárias. Por exemplo, existe um medicamento que reduz o risco de morte por enfarte do miocárdio em 10%, prolongando a vida de milhares de doentes todos os anos, só no Reino Unido. Para medir o efeito deste medicamento com 90% de certeza, seriam necessários mais de 10 000 doentes num único grupo de tratamento. Do mesmo modo, as meta-análises ajudam a estimar a generalização dos resultados da investigação. Os resultados de alguns estudos específicos podem ser válidos apenas em grupos de doentes que partilham as mesmas características que a população estudada. Se os resultados de experiências efectuadas em diferentes populações de doentes forem semelhantes, pode concluir-se que os efeitos dessas intervenções são generalizáveis. Ao reunir todos os dados disponíveis, as meta-análises fornecem uma resposta melhor do que os ensaios individuais à questão de saber se os resultados de um estudo global diferem entre subgrupos (por exemplo, doentes do sexo masculino, doentes do sexo feminino ou indivíduos com diferentes graus de gravidade da doença). À medida que a discussão nesta série de artigos se for desenrolando, estas questões serão elucidadas e analisadas e, muitas vezes, podem ser obtidos conhecimentos mais profundos do que os obtidos apenas com uma abordagem de avaliação do efeito combinado. 4) Investigação das meta-análises Um grande número de estudos de diagnóstico clínico ainda não foi incluído nas meta-análises, e não existe uma teoria legal ou mesmo conclusões contraditórias sobre o tratamento de muitas doenças. Também é difícil realizar ensaios clínicos aleatórios de alguns estudos, como muitos estudos preventivos e não terapêuticos, e estudos sobre a etiologia, o diagnóstico e o prognóstico de doenças raras e difíceis.4-6 As meta-análises não incluem apenas a combinação de dados, mas também a exploração epidemiológica e a avaliação dos resultados – a epidemiologia dos resultados, substituindo os indivíduos como entidade analítica pelos resultados do estudo original. Os resultados substituem o indivíduo como entidade analisada. Algumas hipóteses novas que não puderam ser formuladas em estudos individuais podem ser testadas em meta-análises. No entanto, embora os estudos incluídos possam ser ensaios controlados, as próprias meta-análises enfrentam o viés inerente a muitos estudos observacionais. Mesmo assim, as meta-análises podem levar à identificação das questões de investigação mais promissoras ou prementes, e as dimensões das amostras necessárias para estudos futuros podem ser calculadas com alguma precisão. Uma meta-análise inicial de quatro ensaios que compararam diferentes métodos de monitorização do feto durante o trabalho de parto demonstrou estes pontos. A meta-análise derivou a hipótese de que a monitorização contínua do coração do feto reduz o risco de doença no recém-nascido em comparação com a auscultação intermitente. Esta hipótese foi mais tarde confirmada num único ensaio aleatório com uma dimensão sete vezes superior à dos quatro estudos conjuntos anteriores.5. Avaliação das meta-análises Quando os resultados de estudos independentes são combinados numa meta-análise, parte-se do princípio de que os resultados dos estudos independentes são homogéneos, ou seja, que reflectem o mesmo fenómeno real, e que as diferenças nos resultados disponíveis entre os estudos se devem apenas a erros de amostragem. Nas revisões narrativas tradicionais, muitas vezes não é claro como é que as conclusões são retiradas dos dados em análise. Numa meta-análise bem apresentada, o leitor pode reproduzir a parte quantitativa relevante do argumento. Por conseguinte, é importante que os dados abrangidos pela meta-análise estejam totalmente disponíveis ou que os leitores interessados tenham acesso aos mesmos. É necessário ter cuidado ao efetuar meta-análises quando existe uma heterogeneidade significativa nos testes de consistência. A crescente abertura exigida para as meta-análises leva à substituição de valores regenerados por alguns descritores inúteis. E a implementação de meta-análises pode levar os críticos a irem além das conclusões apresentadas pelos autores nos resumos dos seus artigos e a testarem integralmente os dados reais. À medida que a meta-análise se torna um procedimento padrão, espera-se que a valiosa objetividade seja restaurada. 6. discussão A utilização da meta-análise em medicina proporcionou novas teorias e métodos para a prática e investigação médicas. No entanto, verifica-se uma situação semelhante com os bloqueadores beta na prevenção secundária do enfarte do miocárdio. Em 1981, apesar da sugestão de que os betabloqueadores reduzem as arritmias e a carga cardíaca, bem como reduzem o tamanho da zona de enfarte, após quase 20 anos de ensaios clínicos, ainda não temos provas claras de que melhoram a sobrevivência a longo prazo. No entanto, as meta-análises mostraram que esta terapêutica demonstrou benefícios importantes em 1977 e mostraram a importância clínica e o elevado significado dos seus benefícios combinados em 1981. Sugerindo que, uma vez que uma meta-análise de ensaios anteriormente mais pequenos tenha demonstrado uma eficácia significativa, seria o maior luxo e desperdício, se não mesmo antiético, fazer experiências com um grande número de doentes. No entanto, existem outros exemplos de meta-análises em que as conclusões que algumas meta-análises consideraram estatisticamente significativas e clinicamente importantes entraram em conflito com as conclusões de grandes ensaios aleatórios posteriores. As meta-análises têm vantagens consideráveis como ferramenta de investigação clínica e de avaliação das tecnologias da saúde, claramente superiores às revisões narrativas tradicionais. No entanto, a meta-análise é uma análise secundária descritiva com viés de confusão, viés de relato da literatura e algumas deficiências do próprio método de análise, pelo que os métodos de meta-análise devem ser corretamente reconhecidos e razoavelmente aplicados na prática médica e na investigação.