Cancro do pulmão com mutação HER2 positiva



VISÃO GERAL

Os doentes com cancro do pulmão com mutações positivas no gene do recetor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) causadas por vários factores, à exceção da aplicação orientada da terapêutica com inibidores do HER2, são geralmente mais ou menos os mesmos que os outros tipos de cancro do pulmão, têm uma forte capacidade metastática e infiltrativa e uma fraca sensibilidade à quimioterapia, sendo propensos a recidivas

Definição

O cancro do pulmão com mutação HER2 positiva é uma tipagem molecular do cancro do pulmão e a sua importância é orientar as decisões clínicas de diagnóstico e terapêutica.

O recetor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), também conhecido como ERBB2 ou neu, é um recetor de tirosina quinase da família ERBB/HER que ativa a sinalização a jusante juntamente com outros membros da família, como o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).

No cancro do pulmão de células não pequenas (CPNPC), as mutações no gene HER2 manifestam-se principalmente sob a forma de amplificação e mutações do gene (principalmente mutações de inserção do exão 20), podendo ambas levar à ativação do HER2.

As mutações do gene HER2 estão fortemente associadas ao grau de progressão de muitos cancros epiteliais, e os tumores com mutações HER2 apresentam uma maior capacidade metastática e infiltrativa, uma menor sensibilidade à quimioterapia e uma tendência para a recorrência.

As mutações HER2 foram identificadas como um dos principais factores do CPNPC, mas também foram sugeridas como um possível mecanismo de resistência primária e adquirida à terapêutica com inibidores da tirosina quinase do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR-TKI).

Classificação

No CPNPC, as mutações HER2 manifestam-se principalmente sob duas formas, amplificação e mutação do gene, para além da sobreexpressão da proteína HER2.

Destas, as mutações HER2 ocorrem principalmente em domínios estruturais intracelulares, sendo o tipo mais comum as mutações de inserção no exão 20 (48%).

Patogénese

A mutação ou amplificação do gene HER2 é um dos genes condutores do CPNPC, sendo a variante genética mais comum a mutação de inserção no exão 20 do gene HER2, com uma taxa de mutação de 2% a 4% no CPNPC [1].

Os doentes com mutações HER2 tendem a ser do sexo feminino, de etnia asiática, não fumadores e com cancros histologicamente moderados ou pouco diferenciados.

Diagnóstico

Os cancros do pulmão positivos para a mutação HER2 são todos testados para detetar mutações HER2 com base no diagnóstico de cancro do pulmão, e os resultados dos testes genéticos não afectam o estadiamento clínico.

Base do diagnóstico

O diagnóstico de cancro do pulmão com mutação HER2 positiva é um diagnóstico adicional baseado no diagnóstico de cancro do pulmão.

Para mais informações sobre o diagnóstico de cancro do pulmão, consulte o artigo Cancro do pulmão, que apenas introduz a base de diagnóstico de “HER2 mutação positiva”.

Recomendações para o teste

A pesquisa de mutações HER2 deve ser efectuada como parte de um grande painel inicial de testes utilizando a sequenciação de nova geração, com prioridade para a inclusão do exão 20 para as mutações HER2.

Recomenda-se a realização do teste de mutação HER2, sempre que possível, em doentes com CPNPC irressecável em estádio III e em estádio IV que preencham dois ou três dos seguintes critérios

Adenocarcinoma pulmonar ou carcinoma adenoescamoso.

História de tabagismo inexistente ou apenas ligeira.

Mulheres.

[Nota especial] A amplificação do HER2 é recomendada quando se desenvolve resistência ao EGFR-TKI. Além disso, a amplificação e a expressão de HER2 são recomendadas para NSCLC em ensaios clínicos.

Subtestes do ensaio

No CPNPC, existem vários métodos de deteção de mutações HER2, mas não foi estabelecido um padrão de excelência.

Entre os ensaios laboratoriais actuais, a amplificação do HER2 é detectada utilizando métodos de hibridação in situ por fluorescência (FISH) ou sequenciação de segunda geração (NGS).

As mutações HER2 podem ser detectadas por sequenciação de Sanger, reação em cadeia da polimerase do sistema de bloqueio de mutações por amplificação (ARMS-PCR) ou NGS.

A sobreexpressão da proteína HER2 é geralmente detectada por imunohistoquímica.

FISH

Vantagem: Está disponível uma grande variedade de amostras, tais como amostras de tecidos, amostras citológicas, etc., e o tamanho da amostra exigido é baixo, o que constitui o “padrão de ouro” para a deteção de translocações genéticas. Deteção de elevado rendimento (número de genes e tipos de variantes), elevada sensibilidade e especificidade, mas relacionada com a cobertura da conceção da sonda do produto e com as capacidades de análise bioinformática.

Desvantagens: fraco desempenho em termos de custos, falsos negativos para tipos de variantes raras. Período de teste mais longo, normalmente 3 a 5 dias úteis.

NGS

Vantagem: Disponível para uma vasta gama de amostras, tais como amostras de tecidos, amostras citológicas, amostras de fluidos corporais, etc. Deteção de elevado rendimento (número de genes e tipos de variantes), elevada sensibilidade e especificidade, mas relacionada com a cobertura da conceção da sonda do produto e com a capacidade de análise bioinformática.

Deficiências: Elevados requisitos de qualidade das amostras, ciclo de ensaio longo, normalmente superior a 7 dias úteis.

Sequenciação de Sanger

Vantagem: pode ler diretamente uma determinada sequência de ADN e identificar novos locais de mutação.

Desvantagem: requisitos mais elevados no que respeita ao conteúdo e à proporção de células tumorais na amostra, não sendo adequado para pequenas biópsias ou amostras citológicas.

ARMS-PCR

Vantagem: elevada sensibilidade e especificidade, fácil de efetuar.

Desvantagem: incapaz de identificar mutações novas e desconhecidas. Quando é necessário detetar diferentes locais de mutação, a quantidade de ADN necessária para a ARMS-PCR aumenta e a probabilidade de ligação não específica aumenta em conformidade.

Imunohistoquímica

Vantagem: período de teste curto, custo mais baixo.

Desvantagem: apenas um teste, baixa sensibilidade e especificidade.

Nota: A maioria dos resultados de sobreexpressão proteica elevada (IHC3+) deve-se à amplificação do gene HER2, enquanto que a expressão moderada (IHC2+) pode ser encontrada com e sem amplificação do gene HER2. Por conseguinte, para os resultados HER2(2+), é normalmente necessário efetuar mais testes FISH.

Tratamento

Nota especial: O tratamento do cancro do pulmão HER2 mutado-positivo é geralmente o mesmo que o de outros tipos de cancro do pulmão, sendo a diferença o tratamento dos alvos HER2, que apenas é descrito nesta secção.

Sugestões: Para mais informações sobre o tratamento global do cancro do pulmão, consultar Cancro do pulmão.

Princípios e objectivos

Princípios do tratamento

O tratamento do cancro do pulmão HER2 mutado positivo deve adotar o princípio da combinação de um tratamento multidisciplinar abrangente (MDT) com um tratamento individualizado.

Ou seja, de acordo com o estado físico do doente, o tipo patológico e histológico e a tipagem molecular do tumor, a extensão da invasão e a tendência de desenvolvimento, deve ser adotado o modo MDT, e a cirurgia, a radioterapia, a quimioterapia, a terapia molecular dirigida e a imunoterapia devem ser aplicadas de forma planeada e razoável.

Objectivos do tratamento

Controlar ao máximo a progressão do tumor, prolongar o tempo de sobrevivência dos doentes e melhorar a sua qualidade de vida.

Medicamentos relacionados

O anticorpo monoclonal trastuzumab, o inibidor da tirosina quinase (TKI) afatinib, o dacomitinib e outros fármacos têm uma eficácia limitada no CPNPC com mutação HER2, pelo que não existem fármacos aprovados para o tratamento da mutação HER2 no cancro do pulmão na China.

Nos últimos anos, o acoplamento anticorpo-fármaco (ADC) conseguiu uma forte combinação de quimioterapia de pequenas moléculas e terapia direccionada com anticorpos monoclonais para reduzir a toxicidade e aumentar a eficácia, o que proporciona uma nova forma de conseguir uma “terapia de precisão” para os tumores.

Em 2022, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para o cancro do pulmão nos Estados Unidos acrescentaram os medicamentos ADC enmetrastuzumab (T-DM1) e o acoplamento trastuzumab-delutecan (T-Dxd, DS-8201) como o tratamento recomendado para as mutações HER2.

A partir de outubro de 2022, não há medicamentos relevantes aprovados para o câncer de pulmão positivo para mutação HER2 na China, o seguinte é apenas para referência científica, consulte um oncologista profissional para opções de tratamento específicas e siga rigorosamente as instruções do médico, não compre e use o medicamento por conta própria.

Enmetrastuzumab (T-DM1)

O T-DM1 é um acoplamento anticorpo-fármaco (ADC) anti-HER2 constituído por trastuzumab e pelo fármaco citotóxico microtúbulo emtansina (DM1), um derivado da medenosina.

Indicações

Para uso em pacientes com NSCLC avançado na presença de positividade da mutação HER2.

Reacções adversas

As reacções adversas mais comuns incluem anemia, elevação das transaminases, trombocitopenia e fadiga.

Eficácia terapêutica

Alguns estudos demonstraram os seguintes efeitos em doentes com CPNPC localmente avançado ou metastático que receberam quimioterapia prévia contendo platina com monoterapia com T-DM1:

A taxa de remissão objetiva (ORR) para doentes com elevada expressão de HER2 (IHC 3+), avaliada por imunohistoquímica (IHC), foi de 20%, enquanto a ORR para doentes com baixa expressão (IHC 2+) foi zero.

A mediana da sobrevivência livre de progressão (mPFS) foi de 2,6 e 2,7 meses, e a mediana da sobrevivência global (mOS) foi de 12,2 e 15,3 meses nos dois grupos, respetivamente [4].

Acoplamento Trastuzumab-delutecan (T-Dxd ou DS-8201)

O DS-8201 é um ADC de 3 partes constituído por um anticorpo monoclonal anti-HER2 humanizado, um ligante tetrapeptidílico clivável e um inibidor citotóxico da topoisomerase I (DXd).

Situações aplicáveis

Para doentes com NSCLC avançado na presença de mutações HER2 positivas.

Reacções adversas

Os acontecimentos adversos mais comuns incluem náuseas, vómitos, fadiga, alopecia, neutropenia, anemia e doença pulmonar intersticial.

Eficácia terapêutica

Foi demonstrado que os doentes com CPNPC positivo para a mutação HER2 tratados com DS-8201 tiveram uma ORR de 61,9%, uma DCR de 90,5% e uma PFS mediana de 14,0 meses [4].

Pirrolitinib.

O pirrolitinib é um inibidor irreversível da tirosina quinase de pequena molécula que se liga covalentemente ao local de ligação ao ATP na região intracelular da quinase, bloqueando de forma abrangente a formação de homo-heterodímeros da família HER, inibindo o crescimento das células tumorais e transmitindo-se através da barreira hemato-encefálica.

O piratinib inibe a atividade das células NSCLC mutantes do exão 20 do HER2.

Indicações

Para pacientes com NSCLC avançado na presença de células positivas para a mutação HER2.

Reacções adversas

Os efeitos adversos mais comuns incluem náuseas, vómitos, fadiga, alopecia, neutropenia, anemia e doença pulmonar intersticial.

Efeitos terapêuticos

Um estudo confirmou que este medicamento tem uma ORR de 53,3%, uma PFS mediana de 6,4 meses e uma DOR mediana de 7,2 meses em doentes tratados para mutações de inserção HER2 [5].

Opções de tratamento

Os regimes de tratamento adequados têm de ser seleccionados com base no estádio clínico do doente.

Espera-se que os ADCs (por exemplo, T-DXd, T-DM1) e os TKIs (por exemplo, pirrolitinib) sejam novas opções de tratamento para o CPNPC com mutações HER2.

A terapia direccionada para o CPNPC com sobre-expressão de HER2 necessita de mais investigação.

Prognóstico

O prognóstico global do cancro do pulmão HER2 com mutação positiva é aproximadamente o mesmo que o de outros tipos de cancro do pulmão e está relacionado com uma variedade de factores, como a fase do tumor, o estadiamento, os indicadores bioquímicos e a saúde física do doente.

Cura

Atualmente, o cancro do pulmão com mutação HER2 positiva não pode ser completamente curado, mas com um tratamento ativo e normalizado, alguns doentes podem ter uma hipótese de cura clínica.

Sobrevivência do cancro do pulmão com mutação HER2 positiva

Em geral, a sobrevivência global dos doentes tratados com cancro do pulmão HER2 mutado positivo melhorou significativamente e, com a introdução de medicamentos relacionados, os doentes podem obter uma sobrevivência mais longa.

Embora as directrizes actuais não recomendem o tratamento de primeira linha para o cancro do pulmão com mutação HER2 positiva, alguns estudos confirmaram que o medicamento ADC de segunda geração DS-8201 obteve melhores efeitos terapêuticos, com uma ORR de 61,9%, uma DCR de 90,5% e uma PFS mediana de 14,0 meses.

A ORR do pirrolitinib em doentes com mutações HER2 foi de 31,7%, com uma PFS de 6,9 meses. Espera-se que os dois estudos acima referidos constituam novas opções para o tratamento das mutações HER2 [5].

Sobrevivência global do cancro do pulmão

A sobrevivência dos doentes com cancro do pulmão pode geralmente ser avaliada em termos de taxa de sobrevivência de 5 anos e depende em grande medida do estádio clínico e do tipo patológico do tumor no momento da deteção da doença.

O estudo analisou exaustivamente os resultados de várias estatísticas de grande escala de 2000 a 2012, que mostraram que as taxas de sobrevivência de 5 anos para cada estádio do cancro do pulmão de células não pequenas e do cancro do pulmão de células pequenas na China eram as seguintes

Cancro do pulmão de células não pequenas

Estadio II

Fase IV

5 por cento

Cancro do pulmão de pequenas células

Taxa de sobrevivência de 5 anos por estádio

Estadio I 45%

Estadio I

45

Estadio II 25%

Estadio II

25 por cento

Fase III 8 por cento

Fase III

8 por cento

Fase IV 3 por cento

Fase IV

3 por cento

Lembrete especial

O tempo de sobrevivência global dos doentes com cancro do pulmão pode ser previsto, grosso modo, pela taxa de sobrevivência a 5 anos (a proporção de doentes que sobrevivem mais de 5 anos após vários tratamentos abrangentes para os seus tumores) e a probabilidade de recorrência após 5 anos é muito baixa.

Estatísticas como a taxa de sobrevivência a 5 anos e o período de sobrevivência mediano são apenas utilizadas para investigação clínica e não representam o período de sobrevivência específico de um indivíduo. O período de sobrevivência individual de um doente com cancro do pulmão tem de ser determinado através da combinação de vários factores, sendo recomendável consultar o médico consultado.

Factores de prognóstico

Os factores de prognóstico referem-se aos factores que afectam a sobrevivência global e a qualidade de vida dos doentes.

Não existe um fator de prognóstico independente para o cancro do pulmão com mutação HER2 positiva, mas os factores de prognóstico comuns aos tumores malignos também se aplicam ao cancro do pulmão com mutação HER2 positiva.

Estes factores incluem principalmente o grau de malignidade do tumor, o estádio do tumor, as metástases nos gânglios linfáticos, o tratamento e a constituição pessoal.

Os doentes com um baixo grau de malignidade do tumor têm um melhor prognóstico do que os doentes com um elevado grau de malignidade do tumor.

No estadiamento do tumor, os doentes que pertencem ao estádio clínico inicial têm um melhor prognóstico do que os que se encontram no estádio clínico médio ou tardio.

Os doentes sem metástases nos gânglios linfáticos têm um melhor prognóstico do que os doentes com metástases nos gânglios linfáticos.

Os doentes com tratamento regular precoce têm melhor prognóstico do que os doentes com tratamento tardio; os doentes com bom efeito de tratamento têm melhor prognóstico do que os doentes com mau efeito de tratamento.

Os doentes com uma boa saúde pessoal têm um melhor prognóstico do que os doentes com uma saúde fraca.

Diário

As considerações diárias relativas ao cancro do pulmão com mutação HER2 positiva não são diferentes das considerações relativas a outros tipos de cancro do pulmão.

O facto de o cancro do pulmão ter sido tratado com cirurgia, radioterapia ou quimioterapia não significa que se possa baixar a guarda. Uma gestão diária ativa e rigorosa pode ajudar os doentes a vencer melhor o cancro.

Gestão diária

Mentalidade e emoções

As boas emoções e a boa mentalidade não podem ser substituídas por medicamentos.

Após o diagnóstico, os doentes podem desenvolver um sentimento de medo, receando a dor, o abandono e a morte. Com o incentivo e a ajuda dos médicos, da família e dos amigos, os doentes devem libertar-se do medo o mais rapidamente possível, enfrentar a doença, cumprir ativamente os conselhos médicos e ter uma atitude otimista em relação ao prognóstico.

Os familiares devem prestar atenção à escuta do coração do doente, melhorar a tolerância psicológica do doente e aliviar os sintomas de ansiedade.

Recomenda-se que a família do doente dê apoio para que o doente possa enfrentar a cirurgia e outros tratamentos de forma positiva e com uma boa mentalidade.

Durante o período entre tratamentos e após o tratamento, os familiares são aconselhados a encorajar o doente a fazer trabalhos e tarefas domésticas que estejam dentro das suas possibilidades para se reintegrar no seu papel social.

Estilo de vida saudável

Para os doentes com cancro do pulmão, um estilo de vida saudável pode reduzir a recorrência e diminuir o risco de morte.

Assegurar o sono: Os doentes devem descansar mais e assegurar um sono suficiente.

Manter uma dieta saudável: Fazer uma dieta rica em vegetais, frutos e cereais integrais, reduzir o consumo excessivo de açúcar, alimentos gordos e carnes vermelhas e processadas e minimizar o consumo de álcool.

Manter um peso corporal saudável: Manter uma atividade física adequada, como caminhadas lentas, tai chi, qigong e exercícios de respiração, e evitar locais com muita gente.

Tome medidas de proteção solar: Considere a utilização de barreiras físicas contra o sol sempre que possível, como usar chapéus, camisas com mangas e evitar a luz solar direta durante o meio-dia.

Utilizar suplementos com precaução: Obtenha a sua nutrição a partir de fontes alimentares e não dependa de suplementos. A ingestão rotineira de nutracêuticos não é recomendada para o controlo do cancro.

Prevenir infecções: Mantenha uma boa higiene oral e trate imediatamente quaisquer doenças orais. Preste atenção ao ar fresco no ambiente e evite frequentar locais públicos ou estar perto de pessoas com infecções do trato respiratório superior.

Evitar factores de risco

Os doentes com cancro do pulmão devem evitar a exposição a factores de risco relacionados com o desenvolvimento do cancro do pulmão.

Deixar de fumar rigorosamente e manter-se afastado do fumo passivo.

Evitar viver ou trabalhar num ambiente cheio de poeiras, fumo e substâncias químicas irritantes.

Evitar ou reduzir as saídas em tempo de smoggy. Se tiver de sair, deve usar uma máscara anti-embaciamento.

Controlo da doença

Os doentes e os familiares devem prestar muita atenção aos sintomas provocados pela toxicidade relacionada com os inibidores da ALK e procurar imediatamente tratamento médico em caso de desconforto.

Acompanhamento e revisão

É necessária uma revisão regular após o tratamento do cancro do pulmão. O objetivo da revisão é monitorizar a eficácia do tratamento e detetar a recorrência do tumor e as metástases numa fase precoce. O exame baseia-se principalmente em exames imagiológicos, como a TAC torácica, a TAC abdominal ou a ecografia.

Conteúdo do exame

Uma vez que a maioria dos doentes com cancro do pulmão HER2 mutado positivo se encontra nas fases intermédia e tardia, o plano de revisão específico e os itens devem seguir rigorosamente as instruções do médico.

Em geral, recomenda-se a revisão da doença de 3 em 3 ou de 6 em 6 meses ou conforme prescrito pelo médico.

Os exames de controlo podem incluir TAC torácica e abdominal, cintigrafia óssea e PET-CT.

Lembretes especiais

Se, durante o período de acompanhamento, surgirem sintomas como tosse intensa, dor no peito, hemoptise ou outros incómodos, como fadiga progressiva, deve voltar ao hospital para acompanhamento.

Prevenção

O cancro do pulmão com mutação HER2 positiva é apenas um subtipo molecular de cancro do pulmão, e o cancro do pulmão é a neoplasia maligna mais comum do pulmão, pelo que, em termos exactos, a prevenção do cancro do pulmão na população em geral deve ser a prevenção de todas as neoplasias malignas do pulmão.

A prevenção do cancro consiste essencialmente em reduzir o risco de desenvolver cancro. Em termos gerais, pode ser dividida em prevenção diária e rastreio regular.

A prevenção diária significa reduzir ou evitar os factores de risco do cancro do pulmão e aumentar os factores de proteção do cancro do pulmão.

O rastreio regular significa um bom exame físico regular para a população em geral, e os grupos de alto risco são aconselhados a consultar um profissional de saúde e a seguir os conselhos médicos para o rastreio do cancro do pulmão.

Causas

A causa do cancro do pulmão ainda não está completamente esclarecida e pode estar relacionada com anomalias genéticas e factores ambientais internos e externos causadores de cancro.

Patogénese relacionada

Uma consequência comum das alterações do gene/proteína HER2 é a sobre-ativação do recetor após um aumento da homo ou heterodimerização e da autofosforilação, o que desencadeia uma variedade de vias de sinalização que conduzem a uma proliferação celular descontrolada.

Factores causais do cancro do pulmão

Pensa-se atualmente que o cancro do pulmão está associado ao tabagismo e ao tabagismo passivo, à exposição profissional, à poluição atmosférica, a factores radiológicos, a factores genéticos e a outros factores (por exemplo, tuberculose, doença pulmonar obstrutiva crónica, tuberculose, fibrose pulmonar idiopática, esclerodermia, etc.).

Sintomas

Os sintomas do cancro do pulmão com mutação HER2 positiva não são significativamente diferentes dos de outros tipos de cancro do pulmão, e não é possível determinar se é ou não cancro do pulmão com mutação HER2 positiva pelos sintomas.

Principais sintomas

Geralmente, quando o cancro do pulmão HER2 mutação-positivo é encontrado na clínica, é principalmente na fase média ou tardia, de modo que os sintomas mostram principalmente os sintomas de invasão tumoral ou metástase, como derrame pleural, rouquidão, paralisia do nervo frénico, disfagia, etc. Além disso, há também sintomas causados pelo tumor primário.

Além disso, também podem existir sintomas causados pelo tumor primário, como tosse, hemoptise, dispneia, etc.

Procurar tratamento médico

Não existe diferença significativa entre a consulta médica para o cancro do pulmão com mutação HER2 positiva e outros tipos de cancro do pulmão.

Departamento de Medicina

Oncologia médica

Quando é confirmado o diagnóstico de cancro do pulmão HER2 mutado positivo, é aconselhável procurar aconselhamento profissional junto do Departamento de Oncologia Médica.

Cirurgia torácica

Os doentes susceptíveis de serem operados podem dirigir-se ao Departamento de Cirurgia Torácica.

Preparação para o tratamento médico

Preparação da consulta: registo, preparação da informação, perguntas frequentes

Conselhos para a sua visita

Os doentes podem ter de se submeter a uma radiografia do tórax ou a um exame de TAC. Evite usar vestuário com fechos ou botões de metal, lantejoulas ou outras decorações metálicas.

Lista de controlo de preparação

Lista de controlo dos sintomas

Preste especial atenção à hora de início dos sintomas, sinais e sintomas especiais, etc.

Existe tosse ou expetoração e há quanto tempo?