Data de aprovação:

Olaparib Tablets Instruções

Por favor leia atentamente as instruções e utilize sob a orientação de um médico 

[Nome da droga]

Nome genérico: Olaparib Tablets
Nome comercial: Lipitor^®/LYNPARZA^®
Nome Inglês: Olaparib Tablets
Hanyu Pinyin: Piano de Aolapali

[Ingredientes]>> forte> O ingrediente activo deste produto é Olaparib
Nome químico: 4-(3-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-yl]carbonil}4-fluorofenil)metil]ftalazin-1(2H)-um
Fórmula da estrutura química.

 
Fórmula molecular: C₂₄ H₂₃ FN₄ O₃
Peso molecular: 434,46

[Propriedades]Este produto é um comprimido revestido por película
150 mg: pastilha verde a verde/cinza, oval, biconvexa com “OP150” gravada de um lado e em branco do outro.
100 mg: comprimidos de amarelo a amarelo escuro, ovais, biconvex com “OP100” gravados de um lado e do outro em branco.
 

[Indicações]Este produto é indicado para o tratamento de manutenção de pacientes adultos com epitélio recorrente sensível à platina, trompa de falópio ou carcinoma peritoneal primário após remissão completa ou parcial com quimioterapia contendo platina.
 

[Especificações](1) 150 mg; (2) 100 mg
[Dosagem e Administração]
Este produto deve ser utilizado sob a supervisão de um médico experiente no uso de drogas antineoplásicas.
>u>Dose recomendada>/forte>
Este produto está disponível em tamanhos de 150 mg e 100 mg.
A dose recomendada é de 300 mg (2 x 150 mg comprimidos) duas vezes por dia, o que corresponde a uma dose diária total de 600 mg. 100 mg comprimidos são utilizados em caso de redução da dose.
Os pacientes devem iniciar o tratamento com este produto no prazo de 8 semanas após o fim da quimioterapia contendo platina e continuar o tratamento até que a doença progrida ou que ocorram toxicidade inaceitáveis.
>u>Método de administração>forte>
Administração oral. Este produto deve ser engolido inteiro e a pastilha não deve ser mastigada, esmagada, dissolvida ou quebrada. Este produto pode ser tomado com uma refeição ou com o estômago vazio.
>dose perdida>forte>
Se um paciente falhar uma dose de medicação, a dose seguinte deve ser tomada como normal na hora marcada.
>> ajuste da dose>>forte>
<<Para acontecimentos adversos>/forte
Para gerir eventos adversos, tais como náuseas, vómitos, diarreia, anemia, etc., considerar interromper o tratamento ou reduzir a dose.
Se for necessária uma redução da dose, a dose recomendada é reduzida para 250 mg (1 comprimido de 150 mg e 1 comprimido de 1 100 mg) tomados duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 500 mg).
Se for necessária uma redução adicional, a dose recomendada é reduzida para 200 mg (2 100 mg comprimidos) tomados duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 400 mg).
>>em>Combinação de citocromo>/em>>> forte>>>>P450>/em>>> forte>>>>>em>(>>>> forte>>>>>CYP>>>> forte>>>>> forte>>>> forte>>>em>) em>)>> forte>>>em>>3A>> forte>>> forte>>>em>Inibidores>>/forte>
Ao utilizar este produto, não se recomenda a combinação de inibidores fortes ou moderados de CYP3A e outras drogas alternativas devem ser consideradas. Se for necessária uma combinação de um potente inibidor de CYP3A, recomenda-se que a dose deste produto seja reduzida para 100 mg (1 100 mg comprimido) duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 200 mg). Se for necessária uma combinação de inibidores de CYP3A de acção intermédia, recomenda-se uma redução da dose para 150 mg (1 comprimido de 150 mg) duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 300 mg) (ver [Precauções] e [Interacções medicamentosas]).
>>Medicação para Populações Especiais>/forte>
Perturbação renal:Este produto pode ser utilizado em doentes com insuficiência renal ligeira (clearance de creatinina 51-80 mL/min) sem ajuste de dose; para doentes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina 31-50 mL/min), a dose recomendada deste produto é de 200 mg (2 100 mg comprimidos) duas vezes por dia (equivalente a uma dose diária total de 400 mg); não está disponível para utilização em doentes com insuficiência renal grave Não existem dados disponíveis sobre a segurança e eficácia deste produto em doentes com insuficiência renal grave ou doença renal em fase terminal (clearance de creatinina ≤ 30 mL/min) e a sua utilização não é recomendada (ver [Farmacocinética]).
Impotência hepática:
Este produto pode ser utilizado sem ajuste de dose em pacientes com deficiência hepática ligeira (classificação Child-Pugh A) (ver [Farmacocinética]). Não existem dados sobre a segurança e eficácia deste produto em doentes com deficiência hepática moderada ou grave e a sua utilização não é recomendada (ver [Farmacocinética]).
Crianças ou adolescentes:
A segurança e eficácia deste produto em crianças e adolescentes não foram estabelecidas e não é recomendado para pacientes pediátricos.
Idosos (><65 anos):
Não é necessário ajuste da dose inicial em pacientes idosos. Estão disponíveis dados clínicos limitados para doentes com 75 anos ou mais.
 
[reacções adversas]
A incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos para um medicamento não pode ser directamente comparada com a incidência de reacções adversas observadas em ensaios clínicos para outro medicamento e não reflecte a incidência observada na prática clínica porque os ensaios clínicos são conduzidos sob uma variedade de condições diferentes.
 
Terapia de manutenção para o cancro recorrente dos ovários
Foram relatadas as seguintes reacções adversas de ensaios clínicos realizados em 558 doentes com cancro dos ovários (331 a receber olaparib e 227 a receber placebo).
>u>SOLO-2>>/em>
No estudo SOLO-2, a segurança deste produto foi avaliada em pacientes com mutação de susceptibilidade ao cancro da mama na linha germinal sensível à platina (gBRCAm) cancro ovariano para tratamento de manutenção. O estudo foi um estudo controlado por placebo, duplo-cego, no qual 294 pacientes receberam 300 mg deste produto (2 x 150 mg comprimidos) duas vezes por dia (n=195) ou comprimidos de placebo duas vezes por dia (n=99) até que a doença progrida ou se desenvolva uma toxicidade intolerável. A duração média do tratamento de estudo foi de 19,4 meses para pacientes tratados com este produto e 5,6 meses para pacientes que receberam placebo. A interrupção do tratamento devido a reacções adversas de qualquer grau foi observada em 45% dos pacientes tratados com este produto em comparação com 18% no grupo placebo, e a redução da dose devido a reacções adversas foi observada em 27% dos pacientes em comparação com 3% no grupo placebo. As reacções adversas mais comuns que levaram à interrupção do tratamento ou redução da dose incluíram anemia (22%), neutropenia (9%) e fadiga/fraqueza (8%). A percentagem de pacientes que recebeu este produto que resultou na descontinuação foi de 11% em comparação com 2% no grupo placebo.
O Quadro 1 resume as reacções adversas que ocorreram em pelo menos 20% dos pacientes tratados com este produto na SOLO-2. O Quadro 2 lista os testes laboratoriais anormais que ocorreram em pelo menos 25% dos doentes tratados com SOLO-2 que receberam este produto.
Table>>forte>1 Reacções adversas em SOLO-2>forte>^a>>forte>>forte> (≥>>forte>>20%> forte>pacientes tratados com comprimidos de olaparib)

Efeitos adversos

Olaparib comprimidos
n=195

Placebo
n=99

1-4graus
%

forte>Forte>Forte>Forte>>Forte>Forte>Forte>Forte>>Forte>>Forte>>Forte>
%

Forte>Forte>>forte>>forte>>forte>
%

Forte>Forte>>Forte>>forte>>forte>
%

Doenças do sangue e do sistema linfático>>/td

Anemia^b

44

20

9

< largura="16%">2

Doenças do sistema gastrointestinal

Nausea

76

3

33

< largura="16%">0

Vomitar

37

3

19

< largura="16%">1

Diarreia

33

2

< largura="16%">22

< largura="16%">0

Mucosite oral^c

20

1

< largura="16%">16

< largura="16%">0

Doenças Infecciosas e Infecciosas>>/td

Nasofaringite/ infecção do tracto respiratório superior/sinusitis/rhinitis/influenza

36

0

29

< largura="16%">0

Doença sistémica e várias reacções no local de administração>>/td

Fatiga (incluindo fraqueza)

66

4

< largura="16%">39

< largura="16%">2

Desordens metabólicas e nutricionais>>/td

Perda de apetite

22

0

< largura="16%">11

< largura="16%">0

Várias perturbações músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo>>/td

Artralgia/Myalgia

30

0

28

< largura="16%">0

todos os tipos de perturbações neurológicas

Disordens de sabor

27

0

7

< largura="16%">0

Headache

26

1

14

< largura="16%">0

^a Graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 4.0
^b representa termos categóricos que incluem anemia, diminuição do volume de pressão eritrocitária, diminuição da hemoglobina, deficiência de ferro, aumento do volume médio de células, e diminuição da contagem de glóbulos vermelhos
^c significa termos categóricos incluindo abcesso oral, úlcera de boca dorida, abcesso gengival, doença gengival, dor gengival, gengivite, úlcera oral, infecção mucosa, inflamação mucosa, candidíase oral, desconforto oral, herpes oral, infecção oral, eritema da mucosa oral, dor oral, desconforto orofaríngeo e dor orofaríngea
Além disso, as reacções adversas que ocorreram em 20% dos pacientes tratados com este produto em SOLO-2<foram neutropenia, erupção cutânea, tosse, dispepsia, leucopenia, hipomagnesemia, tonturas, trombocitopenia, creatinina sérica elevada, linfopenia e edema.
 
Table>> forte>>2 Testes laboratoriais anormais relatados em ≥> forte>>25%>> forte> de pacientes com SOLO-2>> forte>>>/strong>

Indicadores laboratoriais^a

Olaparib tablets
n^b=195

Placebo
n^b=99

1-4graus
%

Forte>Forte>>Forte>>
%

“>forte>Forte>>Forte>>>forte>>
%

Forte>Forte><
%

Increase no volume médio de eritrócitos>c

89

–

52

–

Haemoglobina reduzida

83

17

69

0

Baixa contagem de glóbulos brancos

69

5

48

1

Contagem decrescente de linfócitos

67

11

37

1

Contagem de neutrófilos absolutos diminuída

51

7

34

3

Cri creatinina de soro elevado

44

0

29

0

Contagem de plaquetas mais baixa

42

2

22

1

^a Patientes com um valor de teste laboratorial de CTCAE grau 1 podem ser inscritos no estudo clínico.
^b Representa o número de pessoas no conjunto de dados de segurança, com dados na tabela baseada na métrica de cada laboratório para todos os pacientes avaliáveis.
^c representa a proporção de sujeitos com volume médio de eritrócitos> limite superior do normal (ULN)
>u>Estudo>/em>>>>u>19>>/em>
Entre os pacientes tratados com cápsulas de olaparibe, 35% dos pacientes tiveram interrupções de tratamento devido a efeitos adversos em comparação com 10% no grupo placebo; 26% dos pacientes necessitaram de redução da dose em comparação com 4% no grupo placebo; e 6% dos pacientes resultaram em descontinuação em comparação com 2% no grupo placebo.
O Quadro 3 resume as reacções adversas que ocorreram em pelo menos 20% dos doentes tratados com olaparib no Estudo 19. O Quadro 4 lista os testes laboratoriais anormais que ocorreram em pelo menos 25% dos doentes tratados com olaparib no Estudo 19.
 
Tabela>>>forte>>forte>>3 >forte>>Reacções adversas em estudo>forte>>19>>forte>>>forte>>>sup>a>>/sforte>> forte>(≥>> forte>>20%>> forte> de pacientes tratados com olaparib)

Efeitos adversos

Cápsulas de Olaparibe
n=136

Placebo
n=128

1-4graus
%

forte>Forte>Forte>Forte>>Forte>Forte>Forte>Forte>>Forte>>Forte>>Forte>
%

Forte>Forte>>forte>>forte>>forte>
%

Forte>Forte>>Forte>>forte>>forte>
%

Doenças do sangue e do sistema linfático>>/td

Anemia^b

23

7

7

< largura="16%">1

Doenças do sistema gastrointestinal

Nausea

71

2

36

< largura="16%">0

Vomitar

35

2

14

< largura="16%">1

Diarreia

28

2

< largura="16%">25

< largura="16%">2

Constipação

22

1

12

< largura="16%">0

Doença sistémica e várias reacções no local de administração>>/td

Fatiga (incluindo fraqueza)

63

9

< largura="16%">46

< largura="16%">3

Doenças Infecciosas e Infecciosas>>/td

Infecções do tracto respiratório

22

2

< largura="16%">11

< largura="16%">0

Desordens metabólicas e nutricionais>>/td

Perda de apetite

21

0

13

< largura="16%">0

todos os tipos de perturbações neurológicas

Headaches

21

0

13

< largura="16%">1

^a Segundo a classificação CTCAE 4.0 do Instituto Nacional do Cancro (NCI)
^b Um termo categórico que representa um termo relacionado que reflecte o conceito médico de reacções adversas.
 
Além disso, entre os doentes tratados com este produto no Estudo 19,<20% sofreram reacções adversas tais como dispepsia, mucosite oral, perturbações do paladar, tonturas, creatinina sanguínea elevada, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, linfocitopenia, dispneia, febre, e edema.
 
Tabela>> forte>>> forte>>4 >>forte>>Laboratórios relatados por ≥>>forte>25%>>forte> de pacientes em estudo>>forte>19>>forte anomalias de teste

Indicadores laboratoriais^a

Cápsulas de Olaparibe
n>sup>b=136

Placebo
n>sup>b=128

“>forte>Forte>>Forte>>>forte>>
%

Forte>Forte>>Forte>>
%

Fortíssimo>Fortíssimo>>fortíssimo>>fortíssimo>>
%

Forte>Forte>>Forte>>
%

Haemoglobina reduzida

82

8

58

1

Increase no volume médio de eritrócitos>c

82

–

51

–

Baixa contagem de glóbulos brancos

58

4

37

2

Contagem decrescente de linfócitos

52

10

32

3

Contagem de neutrófilos absolutos diminuída

47

7

40

2

Cri creatinina de soro elevado

45

0

14

0

Contagem de plaquetas mais baixa

36

4

18

0

^a Patientes com um valor de teste laboratorial de CTCAE grau 1 podem ser inscritos no estudo clínico
^b Representa o número de pessoas no conjunto de dados de segurança, com dados na tabela baseada na métrica de cada laboratório para todos os pacientes avaliáveis.
^c representa a proporção de sujeitos com volume médio de eritrócitos> limite superior do normal (ULN)
>u>Descrição de reacções adversas específicas>/forte>
forte><<Toxicidade Hematológica>/forte>
A anemia global e outras toxicidades hematológicas eram de grau baixo (CTCAE grau 1 ou 2), no entanto, foram ainda relatados eventos de grau 3 e superiores ao CTCAE.
O tempo médio para o primeiro episódio de anemia é de aproximadamente 4 semanas (aproximadamente 7 semanas para eventos do CTCAE ≥ grau 3). A anemia pode ser controlada por interrupção da terapia e redução da dose (ver [DOSAGE]) e, se apropriado, transfusão. No estudo SOLO2, a incidência de anemia foi de 43,6% (19,5% para o CTCAE ≥3) e a incidência de interrupções de dose, reduções de dose e descontinuações devido a anemia foi de 16,9%, 8,2% e 3,1% respectivamente; 17,9% dos doentes tratados com olaparibe necessitaram de uma ou mais transfusões de sangue. Foi demonstrada uma relação de efeito quantitativo entre o olaparibe e uma redução da hemoglobina. A incidência de alteração (declínio) da hemoglobina em relação ao CTCAE de base ≥ 2 em estudos clínicos com comprimidos de olaparibe foi de 20%, os valores absolutos de neutrófilos foram 15%, plaquetas 5%, linfócitos 30% e leucócitos 20% (todas as percentagens são aproximadas %).
A incidência de um aumento do volume médio de eritrócitos de valores baixos ou normais na linha de base para acima do limite superior do normal foi de aproximadamente 55%, voltando ao normal após a cessação do tratamento e sem quaisquer efeitos clinicamente significativos.
Recomenda-se a análise completa do hemograma na linha de base e a subsequente monitorização mensal durante os primeiros 12 meses de tratamento, seguida de monitorização regular para alterações clinicamente significativas nos parâmetros que ocorrem durante o tratamento. Dependendo destas alterações, poderá ser necessária uma interrupção ou redução da dosagem e/ou tratamento adicional (ver [Dosagem] e [Precauções]).
>>Outros resultados de laboratório>forte>
Em estudos clínicos deste produto, a incidência de CTCAE ≥ elevação de grau 2 nos valores de creatinina no sangue em comparação com a linha de base foi de aproximadamente 15%. Dados de um estudo clínico duplo-cego controlado por placebo mostraram um aumento mediano dos valores de creatinina no sangue de 23% em comparação com a linha de base, que foi mantido durante o tratamento e voltou à linha de base após a interrupção do tratamento sem sequelas clinicamente significativas. 90% dos pacientes tinham um nível 0 de CTCAE na linha de base e outros 10% tinham um nível 1 de CTCAE na linha de base.
<Nausea e vómitos>>forte>
A náusea ocorre geralmente muito cedo no tratamento, com a primeira náusea a ocorrer no primeiro mês do início do tratamento na maioria dos pacientes. O vómito ocorre geralmente no início do tratamento, com o primeiro vómito a ocorrer dentro de dois meses após o início do tratamento na maioria dos pacientes. As náuseas e vómitos são relatados como intermitentes na grande maioria dos pacientes e podem ser controlados por interrupção de dose, redução de dose e/ou terapia antiemética. Os antieméticos profilácticos não são necessários.

<

[Contra-indicações]Contra-indicado em pessoas com hipersensibilidade ao princípio activo da droga ou a qualquer um dos ingredientes excipientes. Interromper a amamentação durante o tratamento e durante 1 mês após a última dose (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
 

[Precauções]>u>Toxicidade hematológica>/forte>
A toxicidade hematológica, incluindo o diagnóstico clínico e/ou resultados laboratoriais de anemia leve ou moderada (CTCAE grau 1 ou 2), neutropenia, trombocitopenia e linfocitopenia, tem sido relatada em doentes tratados com este produto. Os pacientes não devem iniciar o tratamento com este produto até que a toxicidade hematológica da terapia antineoplásica anterior tenha recuperado (os níveis de hemoglobina, plaquetas e neutrófilos devem recuperar para ≤ CTCAE grau 1). Recomenda-se a análise completa das células sanguíneas na linha de base durante os primeiros 12 meses de tratamento, seguida de monitorização mensal, e posteriormente monitorização periódica para alterações clinicamente significativas nos parâmetros que ocorrem durante o tratamento (ver [Reacções adversas]).
Se um doente desenvolver toxicidade hematológica grave ou dependente de transfusão, o tratamento deve ser interrompido e devem ser efectuados testes hematológicos relevantes. Se os parâmetros hematológicos clinicamente anormais permanecerem após uma interrupção de 4 semanas na administração deste produto, recomenda-se a análise da medula óssea e/ou a análise citogenética do sangue.
>>Síndrome mielodisplásica>/u>>> forte>>>u>/u>> forte>>> forte>>>u>>Leucemia mielóide aguda>> forte>
Em estudos clínicos, incluindo o acompanhamento de sobrevivência a longo prazo, a incidência de síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda (MDS/AML) foi <1,5% em doentes que receberam monoterapia com este produto. A maioria dos acontecimentos teve como resultado a morte. Nos doentes que desenvolveram MDS/AML, a duração do tratamento com olaparibe variou de <6 meses a >2 anos, com dados limitados sobre tempos de exposição mais longos. Todos os pacientes tinham factores subjacentes que contribuíam para o MDS/AML e tinham recebido quimioterapia prévia à base de platina. Alguns pacientes também tinham sido tratados com outros medicamentos prejudiciais ao ADN, bem como com radioterapia. A grande maioria dos pacientes era gBRCA 1/2 portadores de mutação. Alguns destes pacientes têm antecedentes de tumores ou displasia da medula óssea. Se o MDS e/ou AML for diagnosticado durante a terapia com comprimidos de olaparibe, recomenda-se que a terapia com comprimidos de olaparibe seja interrompida e que o doente seja tratado adequadamente.
>u>Pneumonia não-infecciosa>>/pneumonia forte>
A incidência de pneumonia não infecciosa (incluindo eventos com resultado de morte) em pacientes que recebem monoterapia com este produto em estudos clínicos<1,0%. A apresentação clínica relatada de pneumonia não infecciosa foi variável e foi influenciada por uma série de estímulos patogénicos (cancro do pulmão e/ou cancro do pulmão metastásico, doença pulmonar subjacente, história de tabagismo e/ou história de quimioterapia e radioterapia anteriores). Se um doente desenvolver sintomas respiratórios novos ou piores, tais como dispneia, tosse e febre, ou achados de imagens anormais do tórax, interromper temporariamente o tratamento e iniciar imediatamente as investigações relevantes. Se um diagnóstico de pneumonia não infecciosa for confirmado, o tratamento deve ser interrompido e o doente tratado adequadamente.
>>u> Embrionário>/forte>>>forte>>u>->/u>>/forte>>>forte>>u>Toxicidade fetal>/forte>
Com base no mecanismo de acção deste produto (inibição da polimerase da ribose ADP) e estudos com animais, pode causar danos fetais quando administrado a fêmeas grávidas. Estudos pré-clínicos em ratos têm demonstrado efeitos adversos do olaparibe na sobrevivência embrionária. Em exposições abaixo da dose humana recomendada de 300 mg duas vezes por dia, podem ser induzidas malformações fetais graves.
Este produto não deve ser tomado durante a gravidez. Se a paciente ficar grávida enquanto toma o medicamento, deve ser informada dos potenciais perigos para o feto. As mulheres em idade fértil são aconselhadas a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose.
Os pacientes do sexo masculino e as suas parceiras em idade fértil devem ser aconselhados a utilizar contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose e a não doar esperma (ver [Utilização em mulheres grávidas e lactantes]).
>u>Interacção com outros medicamentos>/forte>
Não é recomendado combinar este produto com um inibidor de CYP3A forte ou moderadamente potente (ver [Dosagem]). Se for necessária uma combinação de um inibidor de CYP3A potente ou moderadamente potente, a dose deve ser reduzida (ver [DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO]).
Não é recomendado combinar este produto com um indutor CYP3A potente ou de acção intermédia. O médico prescritor deve estar ciente de que a eficácia deste produto pode ser significativamente reduzida em pacientes que já recebem este produto e que necessitam de tratamento com um indutor CYP3A potente ou de acção intermédia (ver [Interacções medicamentosas]).
>u>Efeito sobre a capacidade de conduzir e operar máquinas>forte>
Não foram realizados estudos sobre os efeitos do olaparib na capacidade de conduzir e operar máquinas. No entanto, foram relatadas fraqueza, fadiga e tonturas durante o tratamento com este produto e os pacientes com estes sintomas devem conduzir ou operar máquinas com cautela.
>>u>Efeito em> forte>>> forte>>>u>QT>> forte>>> forte>>>u>Intervalo>> forte>
O efeito do olaparibe na repolarização cardíaca foi avaliado em 119 pacientes após uma dose única de 300 mg e em 109 pacientes após doses múltiplas de 300 mg duas vezes por dia. Não foi encontrado qualquer efeito clinicamente relevante do olaparibe no intervalo QT.
>>/forte> [Gravidez e lactação
[uso em mulheres grávidas e lactantes]
>u>Contracepção>>forte>
As mulheres em idade fértil não devem engravidar no início e durante o tratamento com este produto, e é necessário um teste de gravidez antes de se iniciar qualquer tratamento. As mulheres com potencial de procriação devem utilizar contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose deste produto (ver [Precauções]). Não se pode excluir que o olaparibe possa reduzir a exposição aos substratos de CYP2C9 através da indução enzimática e que a eficácia dos contraceptivos hormonais possa ser reduzida quando combinados com o olaparibe. Portanto, outras medidas contraceptivas não-hormonais devem ser consideradas durante o tratamento e os testes de gravidez devem ser realizados periodicamente (ver [Interacções medicamentosas]).
Com base em estudos de genotoxicidade e toxicidade reprodutiva animal com este produto, recomenda-se que os pacientes do sexo masculino (cujos cônjuges são mulheres em idade fértil ou mulheres grávidas) utilizem contraceptivos eficazes durante o tratamento e durante 3 meses após a última dose de olaparibe e não doem esperma (ver [Precauções]).
>u>gravidez>forte>
Estudos com animais mostraram toxicidade reprodutiva, incluindo efeitos teratogénicos graves e efeitos sobre a viabilidade embrionária em testes com ratos em que a exposição sistémica materna era inferior à exposição humana em doses terapêuticas (ver [Farmacologia e Toxicologia]). Não existem dados sobre a utilização de Olaparib em mulheres grávidas, mas com base no mecanismo de acção do Olaparib, os comprimidos de Olaparib não devem ser utilizados durante o tratamento e durante 6 meses após a última dose deste produto em mulheres em idade fértil que estejam grávidas e não utilizem contraceptivos fiáveis.
>u>Lactação>/forte>
Não foram realizados estudos animais sobre a secreção de olaparibe no leite materno. Não se sabe se o olaparibe ou os seus metabolitos são segregados no leite materno humano. Com base no perfil farmacológico deste produto, recomenda-se que a amamentação seja interrompida durante o tratamento com comprimidos de olaparibe e durante 1 mês após a última dose (ver [Contra-indicações]).
>u>Fertilidade>>forte>
Não estão disponíveis dados clínicos sobre a fertilidade. Estudos com animais mostraram que o medicamento em estudo não tem qualquer efeito na concepção mas tem efeitos adversos na sobrevivência embrionária (ver [Farmacologia e Toxicologia]).

[Uso pediátrico]A segurança e eficácia deste produto em crianças e adolescentes não foi estabelecida e, por conseguinte, este produto não é indicado para uso pediátrico.
 

[Uso geriátrico]Em estudos clínicos que registaram 687 pacientes com tumores sólidos avançados recebendo 300 mg de olaparib comprimidos duas vezes por dia como monoterapia, 146 (21%) pacientes tinham ≥65 anos de idade, incluindo 29 (4%) pacientes ≥75 anos de idade, e nenhum paciente tinha ≥85 anos de idade. Não houve diferenças significativas nos dados de segurança e eficácia do tratamento com o olaparib entre os doentes mais jovens e os mais velhos.
 
[forte>Interacções de Drogas]>u> interacções farmacodinâmicas>/forte>
Os estudos clínicos deste produto em combinação com outros agentes antineoplásicos, incluindo os que danificam o ADN, mostraram níveis aumentados e duração prolongada da toxicidade mielossupressora. A dose de monoterapia recomendada não se aplica à sua combinação com agentes antineoplásicos com propriedades mielossupressoras.
Não foram realizados estudos que combinem o olaparib com vacinas ou agentes imunossupressores. Por conseguinte, deve ter-se cuidado ao combinar os medicamentos acima mencionados com comprimidos de olaparibe e os pacientes devem ser acompanhados de perto.
>u> interacções farmacocinéticas>/forte>
Estudos in vitro confirmaram que o olaparib é um inibidor e indutor de CYP3A e um indutor de CYP2B6. Prevê-se que o Olaparib seja um fraco inibidor do CYP3A nos humanos. Estudos in vitro também demonstraram que o olaparib é um inibidor da difosfato de uridina glucuronil transferase (UGT) 1A1, proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP), proteína de transporte de aniões orgânicos (OATP) 1B1, proteína de transporte de catiões orgânicos (OCT) 1, OCT2, proteína de transporte de aniões orgânicos (OAT) 3, proteína de transporte de efluxos multi-drogas e compostos tóxicos (MATE) 1 e MATE2K. inibidores. A relevância clínica destas descobertas é desconhecida. Em estudos in vitro, o olaparib é um substrato para o transportador de efluxo P-glycoprotein (P-gp) e inibe o P-gp. O potencial do olaparib para induzir o P-gp não foi avaliado.
>-em>-u>Drogas que podem elevar as concentrações plasmáticas de olaparibe>/em>>>/forte>
Olaparib é metabolizado principalmente pelo CYP3A. Nos doentes (n=57), o uso combinado de itraconazol, um potente inibidor do CYP3A, aumentou a AUC do olaparib em 170%. Previa-se que o fluconazol inibidor de CYP3A de acção média aumentaria em 121% a área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) do olaparib.
Evitar o uso combinado de inibidores potentes de CYP3A tais como itraconazol, telitromicina, claritromicina, cetoconazol, voriconazol, nefazodona, posaconazol, ritonavir, lopinavir/ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir ou inibidores intermediários de CYPA tais como amprenavir (amprenavir), aripitante, atazanavir, ciprofloxacina, crizotinibe, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazole, fosamprenavir, imatinibe, verapamil. Se for necessária uma combinação de inibidores de CYP3A fortes ou moderados, a dose de olaparibe deve ser reduzida.
Evitar a toranja, sumo de toranja, limas e sumo de lima durante o tratamento com olaparibe, pois estes alimentos contêm inibidores de CYP3A.
<>u>Drogas que podem reduzir a concentração plasmática de olaparib>/em>>/forte>
Nos doentes (n=22), o uso combinado de rifampicina (um potente indutor de CYP3A) reduziu o olaparib AUC em 87%. Previa-se que os indutores de CYP3A de acção média reduzissem a AUC de olaparib em aproximadamente 60%.
Evitar combinar indutores fortes de CYP3A como a fenitoína, rifampicina, carbamazepina e hipericão) ou indutores de CYP3A4 de acção intermédia como o bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcilina. A eficácia do olaparib pode ser reduzida se a utilização de indutores CYP3A de acção intermédia não puder ser evitada.

[Overdose de droga]Os sinais clínicos de overdose com este produto não foram identificados. Não foram registadas reacções adversas involuntárias num pequeno número de doentes que tomaram doses diárias de comprimidos de olaparibe até 900 mg durante dois dias. Não existe uma gestão específica para overdose. Se ocorrer uma overdose, o médico deve fornecer um tratamento sintomático e de apoio geral.

<

[Ensaio Clínico]>terapia de manutenção para o cancro recorrente dos ovários>forte>
A eficácia do olaparib foi avaliada em dois estudos randomizados, controlados por placebo, duplo-cegos e multicêntricos em doentes com cancro recorrente dos ovários que obtiveram remissão após terapia com platina.
>>SOLO2>/em>> forte>>> forte>>>Estudo (>> forte>>> forte>>>>D0816C00002>/em>>>> forte>>>> forte>>>>em>)>>>> forte>>
O estudo SOLO2 é um ensaio aleatório, duplo-cego e controlado por placebo fase III que avalia a segurança e eficácia do olaparibe como terapia de manutenção em doentes com cancro de ovário, trompa de falópio ou cancro peritoneal primário com mutações gBRCA1/2 sensíveis à platina (PSR). Inscreveram 295 doentes com cancro do ovário com plasma de alta qualidade ou endometrioide PSR em remissão (remissão completa [CR] ou remissão parcial [PR]) após a conclusão da quimioterapia com platina foram randomizados numa proporção 2:1 (196 no grupo olaparibe e 99 no grupo placebo) para receber o olaparibe (300 mg [2 x 150 mg comprimidos] duas vezes por dia) ou placebo até à progressão da doença ou ao início de toxicidade intolerável.
Os pacientes que tinham recebido dois ou mais regimes contendo platina foram inscritos no estudo até à recorrência da doença > 6 meses após a conclusão da penúltima quimioterapia à base de platina. Os pacientes não devem ter recebido tratamento prévio com olaparib ou outros inibidores PARP. Os doentes podem ter recebido tratamento prévio com bevacizumab, mas o regime de tratamento utilizado antes da aleatorização não deve ter incluído bevacizumab.
Na linha de base, todos os pacientes transportaram uma mutação gBRCA deletério ou suspeito deletério, testado localmente (n=236) ou por Myriad CLIA central (n=59) e subsequentemente confirmado por BRACAnalysis^® CDx (n=286). Grandes rearranjos de fragmentos foram detectados no gene BRCA1/2 em 4,7% (14/295) de pacientes aleatorizados.
As características demográficas e de base eram largamente semelhantes entre os grupos olaparib e placebo. A idade média em ambos os grupos era de 56 anos. O cancro do ovário era primário em mais de 80% dos doentes. O tipo histológico mais comum era o plasmocítico (> 90%) e 6% dos doentes tinham carcinoma endometrióide. No grupo olaparib, 55% dos pacientes tinham recebido apenas tratamento de segunda linha no passado, enquanto 45% receberam tratamento de terceira linha ou mais. No grupo do placebo, 61% dos pacientes tinham recebido apenas tratamento prévio de segunda linha e 39% tinham recebido tratamento de terceira linha ou mais. A maioria dos pacientes tinha uma pontuação de fitness ECOG de 0 (81%). 60% dos pacientes tinham um intervalo de &gt sem platina; 12 meses e 40% dos pacientes tinham > 6-12 meses. 47% dos pacientes responderam à quimioterapia contendo platina em remissão completa e 53% em remissão parcial. Nos braços olaparib e placebo, 17% e 20% dos pacientes tinham recebido tratamento prévio com bevacizumab, respectivamente.
O ponto final primário do estudo foi a sobrevivência sem progressão (PFS), medida pelos investigadores utilizando os Critérios de Avaliação de Remissão em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 avaliação. Os pontos finais dos estudos secundários incluíram o tempo para a progressão da segunda doença ou morte (PFS2); OS (sobrevivência global), tempo para a interrupção do tratamento ou morte (TDT), tempo para o primeiro tratamento anticancerígeno subsequente ou morte (TFST), tempo para o segundo tratamento anticancerígeno subsequente ou morte (TSST); e qualidade de vida relacionada com a saúde (HRQoL ).
O estudo atingiu o seu ponto final primário com uma melhoria estatisticamente significativa na PFS avaliada pelo investigador no grupo olaparib em comparação com o grupo placebo, com um rácio de risco (HR) de 0,30 (95% CI 0,22-0,41; p<0,0001; valor mediano de 19,1 meses no grupo olaparib vs. 5,5 meses no grupo placebo). Os resultados PFS avaliados pelo investigador foram apoiados por avaliações de imagem central independentes cegas (HR= 0,25; 95% CI 0,18-0,35; p<0,0001; valor mediano 30,2 meses no grupo olaparib vs. 5,5 meses no grupo placebo). aos 2 anos, 43% dos pacientes tratados com olaparib permaneceram sem progressão em comparação com os tratados com placebo em comparação com apenas 15%.
Ver Quadro 5 e Figura 1 para um resumo dos resultados dos pontos finais do estudo primário em doentes com gBRCA1/2m PSR cancro do ovário em SOLO2.
<é forte>Tabela>forte>5 Parâmetros primários para pacientes com gBRCA1/2m>>forte>>>forte> PSR>forte> cancro ovariano em SOLO2>forte> Resumo dos resultados finais do estudo (avaliação do investigador)

Olaparib>forte>300 mg comprimidos>forte>bd
(>n=196>)

Placebo
(>n=99>)

PFS(>63%>forte> maturidade)

Número de eventos: número total de pacientes (%)

107:196 (55)

80:99 (81)

Tempo mediano (meses) (95% CI)

19,1 (16,3-25,7)

< largura="161">5,5 (5,2-5,8)

HR (95% CI)^a

0,30 (0,22-0,41)

Valor P (bilateral)

p<0.0001

^a HR=Rácio de Risco. Value<1 suporta olaparib. Foi realizada uma análise estratificada pela resposta de remissão à quimioterapia prévia à base de platina (CR ou PR) e pelo tempo de progressão da doença na penúltima quimioterapia contendo platina (>6-12 meses e >12 meses), utilizando testes de log-rank.
bd duas vezes por dia; PFS sobrevivência sem progressão; CI intervalo de confiança.
Figure 1 SOLO2>forte>: gBRCA1/2m PSR>forte> Kaplan-Meier>forte> curva para PFS em doentes com cancro dos ovários (63%Maturidade – > forte>investigator assessment)

>forte>Tempo (meses) desde a aleatorização>>/td

>forte>Placebo>forte>bd>>/td>

>Olaparib>forte>300 mg bd>/td

>forte>Número de pacientes em risco>>/td

>forte>Placebo>forte>bd>>/td>

>Olaparib>forte>300 mg bd>/td

bd duas vezes por dia; PFS sobrevivência sem progressão
Os pontos finais secundários TFST e PFS2 mostraram uma melhoria sustentada e estatisticamente significativa no grupo olaparib em comparação com o grupo placebo (Quadro 6).
Tabela>>forte>6 SOLO2>>forte>>forte>>forte>>forte>>em>gBRCA1/2>forte>>forte>m PSR>>forte>Estudos Secundários Chave dos Pacientes Resumo dos resultados do ponto final

Olaparib>forte>300 mg comprimidos>forte>bd
(>n=196>)

< largura="28%">Placebo
(>n=99>)

TFST> (>58% maturidade)

Número de incidentes: número total de pacientes (%)

92:196 (47)

< largura="28%">79:99 (80)

Tempo mediano (meses) (95% CI)

< largura="32%">27,9 (22,6-NR)

7,1 (6,3-8,3)

HR (95% CI) ^a

0,28 (0,21-0,38)
 

Valor P*/sup> (bilateral)

p<0.0001

PFS2(>40% maturidade)

Número de incidentes: número total de pacientes (%)

70:196 (36)

49:99 (50)

Tempo mediano (meses) (95% CI)

NR (24.1-NR)

< largura="28%">18,4 (15,4-22,8)

HR (95% CI) ^a

0,50 (0,34-0,72)
 

< largura="39%">Valor P (bilateral)

p=0,0002

^** Multiplicidade descontrolada
^a HR=razão de risco. Value <1 suporta olaparib. Foram realizadas análises estratificadas por resposta de remissão à quimioterapia prévia à base de platina (CR ou PR) e ao tempo de progressão da doença em quimioterapia com penúltima platina (>6-12 meses e >12 meses), utilizando testes de log-rank.
bd duas vezes por dia; NR para a realização; intervalo de confiança IC; PFS2 aleatorizado ao tempo para a segunda progressão da doença ou morte; TFST aleatorizado ao tempo para o início do primeiro tratamento de seguimento ou morte.
Entre os doentes inscritos no ensaio com lesões mensuráveis (lesões alvo na linha de base), a taxa de remissão objectiva foi de 41% no grupo dos comprimidos de olaparib, em comparação com 17% no grupo dos placebo. A remissão completa ocorreu em 15,0% dos pacientes tratados com comprimidos de olaparibe que tinham uma lesão (lesão alvo ou não alvo na linha de base) na entrada do estudo, em comparação com 9,1% dos pacientes que receberam placebo.
Os dados do auto-relato do paciente (PRO) não mostraram diferença entre os pacientes do grupo olaparib e do grupo placebo, como avaliado pela Avaliação Funcional do Cancro Terapêutico-Ovariano (FACT-O) Índice de Resultados do Ensaio (TOI) relativo à alteração da linha de base.
>>SOLO2>/em>> forte>>> forte>>>>Estudo (>> forte>>> forte>>>>D0816C00002>/em>>>> forte>>>>> forte>>>>>>>>>>>> forte>>>-em>->/em>> forte>>> forte>>>China Cohort>>/forte>
Os pacientes chineses foram inscritos no estudo SOLO2 como uma coorte separada e um total de 32 pacientes chineses foram aleatorizados para receber 300 mg (2 x 150 mg comprimidos) duas vezes por dia (n=22) ou comprimidos placebo duas vezes por dia (n=10) até se desenvolver a progressão da doença ou uma toxicidade intolerável. Os sujeitos chineses foram testados e confirmados como tendo uma mutação gBRCA pelo Laboratório Clínico UW em Shenzhen. A idade média dos pacientes tratados com este produto foi de 49 anos (intervalo: 37 a 65 anos) e a idade média dos pacientes tratados com placebo foi de 46,5 anos (intervalo: 33 a 67 anos). A pontuação do estado físico ECOG foi 0 em 73% dos pacientes do grupo de tratamento e 50% dos pacientes do grupo placebo. 59% de todos os pacientes conseguiram uma remissão completa após a última quimioterapia contendo platina antes da aleatorização e 56% dos pacientes tiveram um tempo de progressão da doença de 6-12 meses após a conclusão da penúltima quimioterapia contendo platina. Aproximadamente 23% dos pacientes do grupo olaparib e 20% dos pacientes do grupo placebo tinham recebido 3 ou mais linhas prévias de terapia com platina. Na coorte SOLO2 China, este produto melhorou significativamente o PFS do paciente (tal como avaliado pelos investigadores) em comparação com placebo com um HR de 0,44 (95% CI: 0,17-1,19; p = 0,0776; valor mediano de 13,8 meses no grupo olaparibe vs. 5,5 meses no grupo placebo). Este resultado é consistente com os resultados de avaliações de imagem independentes. Os dados sobre a sobrevivência dos pacientes ainda não estão maduros (apenas 19% dos pacientes tiveram um evento).
Tabela>forte>7 SOLO2>forte>Coorte Chinês>forte>>>em>gBRCA1/2m>forte>>forte>> PSR>forte>> Pacientes com Cancro do Ovário Resumo dos resultados para o ponto final do estudo primário (avaliado pelo investigador)

Olaparib comprimidos>>forte> 300>>forte> mg >forte> comprimidos>forte> bd
(n=22)

Placebo
>>/forte>(n=10)

PFS(>65,6% maturidade)

Número de eventos: número total de pacientes (%)

14:22 (63.6)

7:10 (70.0)

Tempo mediano (meses) (95% CI)

13,8 (10,1, 16,6)

< largura="161">5,5 (3,2, 8,4)

Rácio de risco HR (95% CI)^a

0,44 (0,17, 1,19)

Valor P (bilateral)^a

p=0,0776

^a HR=rácio de risco, rácio de risco vs p-valor baseado no modelo de risco proporcional não estratificado.
PFS Sobrevivência livre de progressão
A eficácia e a segurança nos assuntos chineses eram consistentes com os dos assuntos não chineses.
>>>Estudo>/em>> forte>>> forte>>>>19>>>>> forte>>>> forte>>>(>>>> forte>>>>>em>>D0810C00019>>>> forte>>>>>> forte>>>> forte em>)
O estudo 19 é um ensaio fase II aleatório, duplo-cego e controlado por placebo, avaliando a segurança e eficácia do olaparib como terapia de manutenção em doentes com cancro do ovário por PSR (incluindo os que sofrem de cancro tubário ou peritoneal primário) após dois ou mais regimes baseados em platina. Duzentos e sessenta e cinco pacientes com cancro do plasma dos ovários de grau PSR que conseguiram a remissão (CR ou PR) após a conclusão da quimioterapia com platina foram inscritos e randomizados 1:1 (136 no grupo do olaparib e 129 no grupo do placebo) para receberem cápsulas de olaparib 400 mg (8 x 50 mg comprimidos) duas vezes por dia (as cápsulas não foram declaradas disponíveis na China) ou placebo até se desenvolver a progressão da doença ou uma toxicidade intolerável. O parâmetro primário foi PFS, conforme avaliado pelos investigadores utilizando os critérios RECIST 1.0. Os parâmetros secundários de eficácia incluíram OS, taxa de controlo de doenças (DCR, ou seja, CR/PR confirmado + SD [estabilização da doença]), HRQoL e sintomas relacionados com a doença. Foram realizadas análises exploratórias para TFST e TSST.
O estudo inscreveu pacientes desde a conclusão da quimioterapia com penúltima platina até à recaída da doença;6 meses. Os requisitos de inclusão não incluíam uma BRCA1/2 mutação identificada (alguns pacientes foram testados retrospectivamente para BRCA estado de mutação). Os pacientes não devem ter recebido tratamento prévio com olaparib ou outros inibidores PARP. Os doentes foram autorizados a receber tratamento prévio com bevacizumab, mas o regime de tratamento utilizado antes da aleatorização não deve ter incluído bevacizumab. Nenhum tratamento adicional com olaparibe é permitido após a progressão da doença ter ocorrido durante o tratamento com olaparibe.
Os pacientes com BRCA1/2 mutações foram identificados usando testes locais ou Myriad CLIA comprehensive BRACAnalysis^® testes para testes de linha germinativa de sangue, ou testes realizados em amostras de tumor usando testes realizados pela Foundation Medicine. Grandes rearranjos de fragmentos foram detectados no gene BRCA1/2 em 7,4% (10/136) de pacientes aleatorizados.
As características demográficas e de base eram essencialmente semelhantes entre os grupos olaparib e placebo. A idade média em ambos os grupos era de 59 anos. 86% dos doentes tinham cancro primário dos ovários. No grupo olaparib, 44% dos pacientes tinham recebido apenas tratamento de segunda linha no passado, enquanto 56% tinham recebido tratamento de terceira linha ou mais. No grupo do placebo, 49% dos pacientes tinham recebido apenas tratamento prévio de segunda linha e 51% tinham recebido tratamento de terceira linha ou mais. A maioria dos pacientes tinha uma pontuação de estado físico ECOG de 0 (77%). 60% dos pacientes tinham um intervalo de &gt sem platina; 12 meses e 40% tinham > 6-12 meses. 45% dos pacientes responderam à quimioterapia contendo platina em remissão completa e 55% em remissão parcial. Nos grupos olaparib e placebo, 6% e 5% dos pacientes tinham recebido tratamento prévio com bevacizumab, respectivamente.
O estudo atingiu o ponto final do estudo primário com uma melhoria estatisticamente significativa no PFS avaliado pelo investigador no grupo olaparib em comparação com o grupo placebo com um HR de 0,35 (95% CI 0,25-0,49; p<0,00001; valor mediano de 8,4 meses no grupo olaparib vs 4,8 meses no grupo placebo). Na análise final do SO (maturidade 79%, data de fecho dos dados [DCO] 09/05/2016), o rácio de risco para o olaparibe versus placebo era de 0,73 (95% CI 0,55-0,95; p=0,02138 [nível de significância pré-especificado não atingido< 0,0095]; o valor mediano no grupo olaparibe era de 29,8 meses e no grupo placebo era (27,8 meses). No grupo tratado com olaparib, 23,5% (n=32/136) dos pacientes foram tratados durante ≥2 anos em comparação com 3,9% (n=5/128) dos pacientes do grupo placebo. Apesar do número limitado de pacientes, 13,2% (n=18/136) dos pacientes do grupo olaparib receberam tratamento durante ≥5 anos em comparação com 0,8% (n=1/128) no grupo placebo.
Uma análise pré-planejada de subgrupos constatou que os pacientes com BRCA1/2 mutações no cancro dos ovários (n=136, 51,3%; incluindo 20 pacientes identificados com tumor somático BRCA1/2 mutações) tiveram o maior benefício do tratamento de manutenção da monoterapia olaparib. O benefício clínico também foi observado em pacientes com BRCA1/2 tipo selvagem/variantes de significado indeterminado (BRCA1/2 wt/>em>VUS), embora em menor grau. Não havia testes múltiplos disponíveis para análise de subgrupos.
Consultar a Tabela 8 e a Figura 2 para um resumo dos resultados dos pontos finais do estudo primário em pacientes com BRCA1/2 mutações e BRCA1/2 wt/em> VUS PSR cancro do ovário no Estudo 19.
Tabela>>forte>>forte>>8>forte>>forte>Estudo>>forte>>forte>>19>forte>>>forte>>em>BRCA1/2>>/em>>>forte>>> forte> mutações e> forte>>>BRCA1/2>>/strong>> forte>> wt/>VUS PSR forte>>> resumo dos resultados dos pontos finais do estudo primário em doentes com cancro dos ovários

todos os pacientes^a

>>BRCA1/2>>>forte>>>mutações>>/td
BRCA1/2>>forte>>>forte> wt/em>VUS>>/forte>>>/td>

< largura padrão="85">Olaparib400 mg
Capsule> forte>bd

Placebo

Olaparib>forte>400 mg
Capsule> forte>bd

Placebo

Olaparib>forte>400 mg
Capsule> forte>bd

Placebo

PFS-DCO 2010>Ano>>forte>06>Month>>forte>30 strong>Day

Número de eventos: número total de pacientes
(%)

< largura padrão="85">60:136
(44)

< largura padrão="76">94:129
(73)

< largura padrão="83">26:74
(35)

< largura padrão="82">46:62
(74)

< largura padrão="83">32:57
(56)

< largura padrão="82">44:61
(72)

Tempo mediano (meses) (95% CI)

< largura padrão="85">8.4
(7.4-11.5)

< largura padrão="76">4,8
(4.0-5.5)

< largura padrão="83">11.2
(8.3-NR)

< largura padrão="82">4,3
(3.0-5.4)

< largura padrão="83">7.4
(5,5-10,3)

< largura padrão="82">5,5
(3.7-5.6)

HR (95% CI)^b

0.35 (0.25-0.49)

0,18 (0,10-0,31)

0,54 (0,34-0,85)

< largura="151">Valor P (bilateral)

p<0.00001

p<0.00001

p=0,00745

^a Todos os pacientes incluem os seguintes subgrupos: BRCA1/2-mutação, BRCA1/2 wt/em>>VUS e BRCA1/2 estado desconhecido (11 pacientes com estado desconhecido não estão incluídos em
tabela não como um subgrupo separado).
^b HR=razão de risco. O valor <1 suporta o olaparib. A análise foi realizada utilizando um modelo de risco proporcional Cox para tratamento, origem étnica, sensibilidade à platina
e remissão após a última quimioterapia à base de platina foram utilizados como agentes de efeito.
wt (tipo selvagem) tipo selvagem; VUS (variantes de significado incerto) variantes de significado incerto; bd duas vezes por dia; PFS sobrevivência sem progressão; DCO data de corte de dados; CI intervalo de confiança; NR não alcançado.
 
Fortíssimo>>fortíssimo>>fortíssimo>Estudo 19>fortíssimo>: Kaplan Meier>fortíssimo> curva para PFS>fortíssimo> em FAS>fortíssimo> (58%>>Sustento>>Maturidade –>Sustento>>Avaliação do Investigador) DCO 2010>>forte>> 06>>forte>> 30> Junho>/forte>>>forte>>/forte>

>forte>Tempo (meses) desde a aleatorização>>/td

>forte>Placebo>forte>bd>>/td>

>> forte>>>400mg>>> forte>>bd>>>>/td

>> forte>>>400mg>>> forte>>bd>>>>/td

>forte>Placebo>forte>bd>>/td>

>forte>Número de doentes em risco:>>/td

bd duas vezes por dia; data de corte de dados DCO; conjunto completo de análise FAS; sobrevivência sem progressão PFS
 
Os resultados dos pontos-chave do estudo secundário para pacientes com BRCA1/2 mutação e BRCA1/2 wt/em>VUS PSR cancro do ovário no Estudo 19 estão resumidos na Tabela 9 e todos os pacientes estão resumidos na Tabela 9 e na Figura 3.
Tabela>>forte>>forte>>9>forte>>forte>Estudo>>forte>>forte>>19>forte>>>forte>>em>BRCA1>/em>>>forte>>forte>>forte >/2> forte>> mutações e>> forte>>>BRCA>> forte>>>1/2 wt/>em>VUS PSR forte>>> resumo dos resultados dos principais pontos finais do estudo secundário em doentes com cancro dos ovários

todos os pacientes^a

>>BRCA1/2>>>forte>>>mutações>>/td
>>BRCA1/2>> forte>>>forte>> wt/em>VUS>>/forte>>>/td>

Olaparib>forte>400 mg
Capsule> forte>bd

Placebo

Olaparib>forte>400 mg
Capsule> forte>bd

Placebo

Olaparib>forte>400 mg
Capsule> forte>bd

Placebo

OS – DCO 2016>Year>>forte>05>Month>>forte>09> strong>day

Número de incidentes: número total de pacientes (%)

< largura padrão="83">98:136
(72)

< largura padrão="82">112:129
(87)

< largura padrão="83">49:74
(66)

< largura padrão="82">50:62
(81)^c

< largura padrão="83">45:57
(79)

< largura padrão="82">57:61
(93)

Tempo mediano (meses)
(95% CI)

< largura padrão="83">29,8
(26,9-35,7)

< largura padrão="82">27,8
(24,9-33,7)

< largura padrão="83">34,9
(29,2-54,6)

< largura padrão="82">30.2
(23.1-40.7)

< largura padrão="83">24,5
(19,8-35,0)

< largura padrão="82">26,6
(23.1-32.5)

HR (95% CI)^b

0,73 (0,55-0,95)

0,62 (0,42-0,93)

0,84 (0,57-1,25)

Valor p*/sup> (bilateral)

p=0,02138

p=0,02140

p=0,39749

TFST – DCO 2016>Year05Month>09< strong>day

Número de incidentes: número total de pacientes (%)

< largura padrão="83">106:136
(78)

< largura padrão="82">124:128
(97)

< largura padrão="83">55:74
(74)

< largura padrão="82">59:62
(95)

< largura padrão="83">47:57
(83)

< largura padrão="82">60:61
(98)

Tempo mediano (meses)
(95% CI)

< largura padrão="83">13.3
(11,3-15,7)

< largura padrão="82">6,7
(5.7-8.2)

< largura padrão="83">15,6
(11.9-28.2)

< largura padrão="82">6,2
(5.3-9.2)

< largura padrão="83">12,9
(7.8-15.3)

< largura padrão="82">6,9
(5.7-9.3)

HR (95% CI)^b

0,39 (0,30-0,52)

0,33 (0,22-0,49)

0,45 (0,30-0,66)

Valor P**/sup> (bilateral)

p<0.00001

p<0.00001

p=0,00006

^* Não houve estratégia de testes múltiplos para análise de subgrupos ou para TFST em todos os pacientes.
^a Todos os pacientes incluíram os seguintes subgrupos: BRCA1/2 mutações, BRCA1/2 wt/em>em>VUS e BRCA1/2 estado desconhecido (11 pacientes com estado desconhecido em
tabela não como um subgrupo separado).
^b HR=razão de risco. O valor <1 suporta o olaparib. A análise foi realizada utilizando um modelo de risco proporcional Cox para tratamento, raça, sensibilidade à platina e
remissão após a última quimioterapia à base de platina como agentes de efeito.
No subgrupo ^c BRCA mutação, aproximadamente um quarto (14/62; 22,6%) dos pacientes do grupo tratado com placebo foram subsequentemente tratados com inibidores PARP.
wt (tipo selvagem) tipo selvagem; VUS (variantes de significado incerto) variantes de significado incerto; bd duas vezes por dia; SO sobrevivência global; corte de dados DCO; CI: intervalo de confiança; tempo TFST desde a aleatorização até ao primeiro tratamento subsequente ou morte
 
Força>Força 3 >Forte>>Estudo 19 >Forte>: Kaplan-Meier>/forte>>forte> curvas para OS>forte> em FAS>forte> (79%>> forte>>>maturidade>>> forte>>, DCO 2016>>> forte>>> forte>> Maio>>> forte>>> 09>>>> forte>>> forte>)

> forte>Placebo>>/td>

>> forte>>>400mg>>> forte>>bd>>>>/td

>> forte>>>400mg>>> forte>>bd>>>>/td

> forte>Placebo>>/td

>forte>Número de doentes em risco:>>/td

>forte>Tempo (meses) desde a aleatorização>>/td

bd duas vezes por dia; data de corte de dados DCO; conjunto completo de análise FAS; sobrevivência global do SO
 
Os dados do auto-relato do paciente (PRO) não mostraram qualquer diferença entre os pacientes do grupo olaparibe e do grupo placebo com base nas taxas de melhoria e agravamento medidas na Avaliação Funcional da Terapia do Cancro – Pontuação Total do Cancro do Ovário (FACT-O Total) Índice de Resultados de Ensaios (TOI).
 
[Farmacologia e Toxicologia]
>u>efeitos farmacológicos>/forte>
Olaparib é um inibidor da poli ADP ribose polimerase (PARP, incluindo PARP1, PARP2 e PARP3). PARPases estão envolvidas em funções celulares normais, tais como transcrição de DNA e reparação de DNA. Ensaios demonstraram que o olaparib inibe a proliferação de linhas de células tumorais in vitro e o crescimento de artesanato in vivo de ratos humanos portadores de tumores, e é eficaz quando administrado como monoterapia ou após quimioterapia à base de platina. A administração de Olaparib produziu efeitos citotóxicos e supressores de tumores melhorados em linhas celulares e modelos de transplante de tumor em ratos com BRCA defeitos associados nos danos de ADN reparação de recombinação homóloga ou nãoBRCA defeitos associados nos danos de ADN reparação de recombinação homóloga associada à resposta quimioterapêutica à base de platina. Estudos in vitro sugerem que os efeitos citotóxicos do olaparibe podem envolver inibição da actividade do PARPase e aumento da formação do complexo PARP-DNA, levando a danos no DNA e morte das células cancerígenas.
> estudos toxicológicos>forte>
>>forte>>forte>>forte>>forte>>Genotoxicidade: Os resultados do teste Olaparib Ames foram negativos; o teste de aberração cromossómica de células de hamster chinês (CHO) e o teste do micronúcleo da medula óssea de rato foram positivos para efeitos de quebra cromossómica, consistentes com os efeitos farmacológicos do olaparib induzidos por A instabilidade genómica, consistente com os efeitos farmacológicos do olaparibe, sugere que o olaparibe pode ser genotóxico no ser humano.
Toxicidade reprodutiva: Num ensaio de fertilidade e desenvolvimento embrionário precoce de ratos femininos, a administração oral de olaparib em doses até 15 mg/kg/dia (exposição sistémica materna de aproximadamente 7% da exposição humana clinicamente recomendada [AUC_0-24h]) desde 14 dias antes do acasalamento até ao 6º dia de gestação não teve qualquer efeito sobre Não foram observados efeitos sobre o acasalamento e a fertilidade, mas o aumento dos abortos pós-coito poderia ser induzido.
Num ensaio de fertilidade em ratos machos, a administração oral de olaparib em doses até 40 mg/kg/dia (exposição sistémica de aproximadamente 5% da exposição humana clinicamente recomendada [AUC_0-24h]) durante pelo menos 70 dias não mostrou qualquer efeito sobre o acasalamento ou a fertilidade.
Num ensaio de toxicidade no desenvolvimento embrionário, olaparibe administrado oralmente 0,05 e 0,5 mg/kg/dia a ratos grávidos durante a fase de organogénese. A toxicidade embrionária foi observada numa dose de 0,5 mg/kg/dia (exposição materna sistémica de aproximadamente 0,18% da exposição humana clinicamente recomendada [AUC_0-24h]) e incluiu o aumento de abortos pós-chegada e fusão ou ausência do olho (anoftemia, microftalmia), vértebras/rilhas (costelas adicionais ou centros de ossificação, arcos vertebrais, costelas e esterno), crânio (fusão occipital) e diafragma (hérnia). fusão externa) e malformações graves do diafragma (hérnia). Outras anomalias ou variantes incluem ossificação incompleta ou ausente (vértebras/esternas, costelas, membros) e anomalias das vértebras/esternas, cintura pélvica, pulmões, timo, fígado, ureter e artéria umbilical. A incidência de anomalias oculares, costelas e ureterais descritas acima foi baixa na dose administrada de 0,05 mg/kg/dia.
Carcinogenicidade: Não foram realizados estudos relevantes.
[Farmacocinética]As formas de dosagem do olaparibe incluem comprimidos e cápsulas (as cápsulas não foram declaradas para comercialização na China). A biodisponibilidade oral da forma de comprimido é mais elevada do que a da forma de cápsula. A análise farmacocinética da população demonstrou uma exposição em estado estável (AUC) 77% mais elevada após 2 doses diárias de comprimidos de 300 mg do que após 2 doses diárias de cápsulas de 400 mg. Os valores médios geométricos para a AUC e C_max de olaparib após uma dose única de comprimidos de 300 mg foram 42,0 μg*h/mL (n = 204) e 5,8 μg/mL (n = 204) e a média geométrica de AUC em estado estacionário e C_max foram 49,0 μg*h/mL (n = 227) e 7,7 μg/mL (n = 227), respectivamente, após 2 doses diárias de comprimidos de 300 mg. Olaparib PK era dependente do tempo, com uma redução de 15% na depuração em estado estacionário após doses múltiplas.
Absorção>forte>
Após a administração oral de olaparibe, a absorção é rápida, com picos medianos de concentrações plasmáticas tipicamente atingindo 1,5 h após a administração. foi observada uma taxa de acumulação média de AUC de 1,8 após doses múltiplas de 300 mg de comprimidos duas vezes por dia.
A exposição sistémica ao Olaparib (dose única AUC) aumentou aproximadamente proporcionalmente com a dose quando a gama de dose era de 25 mg a 450 mg, com C_max a aumentar ligeiramente menos do que o aumento da dose proporcional na mesma gama de dose.
A co-administração com uma dieta rica em gorduras resultou numa taxa de absorção de olaparib (t_max atrasada em 2,5 horas) mas não alterou significativamente a extensão da absorção de olaparib (a média de AUC aumentou aproximadamente 8%).
>u>Distribuição>/forte>
A média (± desvio padrão) do volume aparente de distribuição de olaparibe após uma dose única de olaparib 300 mg foi de 158 ± 136 L. A taxa de ligação protéica in vitro do olaparibe foi de aproximadamente 82%.
>u>Metabolismo>/u>>/forte>
Estudos in vitro, o CYP3A4/5 demonstrou ser a enzima principal responsável pelo metabolismo do olaparibe.
Em pacientes do sexo feminino, ¹⁴C-olaparib é responsável pela maioria (70%) da radioactividade que circula no plasma após a administração oral do protótipo de olaparib. ¹⁴C-Olaparib é amplamente metabolizado, com o medicamento protótipo a representar 15% e 6% na urina e nas fezes, respectivamente. A maior parte do metabolismo é atribuída a reacções oxidativas com muitos dos componentes produzidos a serem posteriormente submetidos a glucosinolatos ou ligação a sulfatos.
>u>Excreção>> forte>
Após uma dose única de olaparib 300 mg, a semi-vida média do terminal de plasma (± desvio padrão) foi de 14,9 ± 8,2 horas e a folga de plasma aparente foi de 7,4 ± 3,9 L/h.
Após ¹⁴C-olaparib administração única, 86% da radioactividade dada foi recuperada dentro do período de recolha de 7 dias, 44% via urina e 42% via fezes. A maioria do material foi excretado como metabólitos.
>u>Populações especiais>/forte>
A idade, sexo, peso ou raça do paciente (incluindo caucasianos, chineses e japoneses) não eram covariatos significativos na análise farmacocinética da população.
Perturbação hepáticaNum ensaio de incapacidade hepática, quando o olaparibe foi administrado a pacientes com incapacidade hepática ligeira (classificação Child-Pugh A; n=9), houve um aumento de 15% na média AUC e um aumento de 13% na média C_max em comparação com pacientes com função hepática normal (n=13). A deficiência hepática leve não teve qualquer efeito sobre a ligação proteica do olaparibe, pelo que a exposição total ao plasma representa uma droga livre. Não estão disponíveis dados em doentes com deficiência hepática moderada ou grave.
Perturbação renal
Num ensaio de insuficiência renal, comparado com pacientes com função renal normal (CLcr ≥81 mL/min; n=12), pacientes com insuficiência renal ligeira (como definido pela equação de Cockcroft-Gault, CLcr = 51-80 mL/min; n=13) tomando olaparib teve um aumento médio da AUC de 24%, uma média C_{maxaumento de 15%, e os pacientes com insuficiência renal moderada (CLcr = 31-50 mL/min; n=13) tiveram um aumento de 44% e 26% na AUC média e Cmax, respectivamente, após a toma de olaparib. Não havia evidência de uma correlação entre o grau de ligação da proteína plasmática olaparib e a depuração da creatinina. Não havia dados disponíveis para doentes com insuficiência renal grave ou doença renal em fase terminal (CLcr ≤30 mL/min).
 
[Armazenamento].
Armazenar abaixo dos 30°C.
 
[Embalagem]
Embalagem em blister de alumínio-alumínio, 56 comprimidos por caixa (7 placas)
Embalagem em blister de alumínio-alumínio, 112 comprimidos por caixa (14 placas)
 
[Data de validade]
36 meses
 
[Padrão Executivo]Normas para o registo de medicamentos importados.
 
[Número de aprovação] [Fabricante]
Nome da empresa: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Endereço de produção: Knollstrasse 67061 Ludwigshafen, Alemanha
Endereço do Gabinete de Ligação da China: No. 2 Huangshan Road, Wuxi New District, Província de Jiangsu
Código postal: 214028
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