O carcinoma hepatocelular primário (CHC) é um tumor maligno comum do sistema gastrointestinal, com elevada incidência, alta taxa de recorrência e mau prognóstico, e uma taxa de sobrevivência de 5 anos muito baixa. Atualmente, a utilização de um tratamento abrangente não cirúrgico baseado na intervenção para o CHC tem feito grandes progressos e a sua eficácia tem sido clinicamente reconhecida. 1.1 A quimioembolização da artéria hepática por cateter (TACE) é o principal método para o tratamento do CHC intermédio e avançado. O princípio é tornar o tumor isquémico e necrótico através da embolização da artéria de fornecimento de sangue ao tumor, o que pode ajudar na ressecção da segunda fase. As principais indicações para a TACE são: ressecção cirúrgica radical, boa função hepática, ausência de trombose da veia porta principal, tamanho do tumor não superior a 70% de todo o fígado, profilaxia pós-cirúrgica e ausência de disfunção hepática ou renal grave. As células tumorais residuais podem adaptar-se gradualmente ao microambiente hipóxico sob a regulação de mecanismos específicos, com elevada expressão do fator de crescimento endotelial vascular e maior capacidade de causar invasão e metástases. Nos últimos anos, a aplicação da tecnologia de ultramicrocateteres permitiu a embolização segmentar hepática ou sub-hepática, melhorando ainda mais a eficácia do tratamento. Varela et al. referiram que os doentes tratados com TACE tinham taxas de sobrevivência de 92,5% e 88,9% ao fim de 1 e 2 anos, respetivamente, e que, mesmo com trombose da veia porta, o tempo médio de sobrevivência podia ser prolongado para 9,5 meses, com uma taxa de sobrevivência ao fim de 1 ano de 25% com TACE. 1.2 A termo-quimioembolização baseia-se na diferença de sensibilidade ao calor celular, uma vez que as células normais começam a morrer quando aquecidas acima de 45 ℃, enquanto as células tumorais geralmente toleram apenas 40 ℃ -43 ℃. Também pode aumentar rapidamente o número de linfócitos T e células NK no sangue, o que pode desempenhar um papel positivo no controle da metástase tumoral. Os fatores que afetam sua eficácia são principalmente o tempo, a temperatura, a quantidade total e a taxa de fluxo da solução de perfusão e a continuidade da terapia térmica. A eficácia a curto prazo e a taxa de sobrevivência a um ano atingiram 79,2% e 50,0%, respetivamente. Foram seleccionadas as seguintes indicações: tumores solitários primários e metastáticos com <3 cm de diâmetro ou <3 lesões: 3-8 cm de diâmetro, menos de 3 lesões, ascite maciça, iterícia grave e insuficiência hepática e disfunção grave da coagulação são contra-indicados. Estudos confirmaram que a PVE tem sido amplamente utilizada antes da hepatectomia com eficácia positiva; no entanto, como algumas lesões de CHC são extensas, mesmo após a PVE o fígado residual continua a ser incapaz de compensar adequadamente as necessidades funcionais, sendo a TACE o método de tratamento preferido. 2. terapia interventiva não vascular Refere-se principalmente à terapia de ablação local percutânea, ou seja, agulha de ablação através da via percutânea hepática percutânea para a área alvo do tumor, utilizando métodos químicos e/ou físicos para destruir o leito tumoral, incluindo principalmente os seguintes. 2.1 Ablação química 2.1.1 Injeção percutânea intra-tumoral de etanol anidro: Trata-se de uma ablação química, e o mecanismo de tratamento é o efeito de coagulação proteica do etanol anidro e a embolização microvascular secundária, uma vez que a resistência nos focos tumorais é inferior à do tecido hepático circundante, o etanol anidro pode difundir-se bem nos focos tumorais e desempenhar um papel terapêutico. Para pacientes com diâmetro tumoral <3cm e número de tumores ≤3, a taxa de sobrevivência de 5 anos após a injeção percutânea de etanol (PEI) pode atingir 64,7%, mas a desvantagem é que, para tumores maiores, é muitas vezes difícil conseguir a inativação completa e são necessárias múltiplas injecções. A nova agulha de ablação é composta por uma barra de agulha 18G e 3 sub-agulhas retrácteis, cada uma com 4 orifícios de injeção. Isto permite a difusão num tumor até 5 cm de diâmetro, mas continua a ser necessário um tratamento repetido. Tanto as injecções de etanol anidro como as de ácido acético causam necrose imediata dos tecidos, resultando na formação de uma película de necrose proteica à volta da agulha injectada, o que limita a difusão do medicamento e dificulta a sua distribuição uniforme no tumor. Um ensaio num único centro em França mostrou que a injeção percutânea de ácido acético guiada por TC fluoroscópica para o tratamento do carcinoma hepatocelular pequeno tem uma boa eficácia recente com baixo risco e pode ser utilizada em doentes com ascite e disfunção grave da coagulação, mas a elevada taxa de recorrência do CHC e a origem multiponto da lesão limitam a aplicação clínica desta técnica. Atualmente, a ablação com ácido acético foi eliminada na China e só é utilizada em alguns países do Japão. A PEI e a TACE têm as suas próprias características: a TACE é difícil de inativar os tumores de uma só vez e tem uma elevada taxa de recorrência e de metástases. A combinação de TACE e PEI pode complementar as deficiências de cada um e melhorar significativamente a taxa de sobrevivência em comparação com o tratamento único. 2.2.1 Terapia de ablação por radiofrequência percutânea: A terapia de ablação por radiofrequência percutânea é uma nova tecnologia de terapia térmica tumoral minimamente invasiva, e a eficácia da ablação por radiofrequência percutânea (RFA) no tratamento do CHC foi confirmada clinicamente. A investigação mostra que a RFA pode inibir a angiogénese tumoral, reduzir o fornecimento de sangue ao tumor e limitar o crescimento do tumor, pelo que a interrupção da progressão do tumor na fase de angiogénese tumoral é um dos mecanismos de tratamento da RFA. O principal progresso da RFA nos últimos anos é o facto de a aplicação clínica de agulhas de eléctrodos com vários garfos, agulhas de eléctrodos agrupados e agulhas de eléctrodos com dispositivos de arrefecimento ter reduzido a carbonização dos tecidos e melhorado a eficácia terapêutica. A taxa de ablação completa atingiu 92,5% e as taxas de sobrevivência cumulativa a 1, 2, 3, 4 e 5 anos após a cirurgia foram de 95,1%, 85,6%, 75,7%, 60,7% e 47,5%, respetivamente. Dadas as indicações semelhantes para RFA e PEI, Seror et al. compararam a eficácia dos dois, e as suas taxas de sobrevivência global a 2 anos foram de 91,2% e 70,8%, respetivamente, com diferenças significativas, sugerindo que a RFA é mais eficaz do que a PEI, o que é consistente com o relatório de Doros de que a eficácia global da RFA é melhor do que a PEI para o carcinoma hepatocelular pequeno com um único diâmetro ≤5 cm ou um número de 1-3 tumores e ≤3 cm de diâmetro, carcinoma hepatocelular pequeno, O carcinoma hepatocelular pequeno, o carcinoma hepatocelular inoperável ou recorrente e o carcinoma hepatocelular metastático são indicações para o tratamento com RFA. Shibata et al. também não encontraram diferenças na eficácia da TACE combinada com a RFA para o carcinoma hepatocelular pequeno em comparação com a RFA isolada e concluíram que não era necessária uma terapia combinada. Para as lesões de CHC adjacentes ao trato gastrointestinal ou localizadas na parte superior do diafragma e rodeadas por grandes vasos sanguíneos, a RFA é uma técnica arriscada, e a PEI pode ser uma candidata ao tratamento neste caso. Embora a RFA tenha sido descrita como causando uma incidência de 0,5% a 2,8% de implantação do trato da agulha, a ablação do trato da agulha pode evitar largamente esta complicação. Os doentes com disfunção hepática grave, ascite maciça, disfunção da coagulação, carcinoma hepatocelular difuso, gravidez e instalação de pacemaker devem ser considerados contra-indicados para a RFA. Sendo uma nova técnica para o tratamento do CHC, a ARF carece de grandes amostras, estudos prospectivos controlados e estudos de seguimento a longo prazo, e a forma de melhorar a eficácia da ARF tem sido uma questão clínica importante. 2.2.2 Terapia percutânea de ablação por micro-ondas: A terapia percutânea de coagulação por micro-ondas (TPCM) aumenta significativamente o volume de inativação única do tumor através de uma combinação de múltiplas agulhas e tem vindo a ganhar destaque no tratamento não cirúrgico do CHC. Tem as vantagens de uma elevada eficiência de aquecimento, uma grande zona de coagulação eficaz, um forte controlo conformacional, necrose completa e poucos danos no tecido hepático normal. A taxa de ablação, os efeitos adversos, as complicações e a taxa de sobrevivência dos dois métodos foram também comparados por Lv Mingde et al. Em 2005, o American College of Hepatology incluiu a RFA e a PEI nas suas directrizes para o tratamento do cancro do fígado. 2.2.3 Ultra-sons focalizados de alta intensidade: A aplicação clínica dos ultra-sons focalizados de alta intensidade (HIFU) começou com o tratamento da hipertrofia da próstata e, no final de 1997, a China assumiu a liderança na utilização desta tecnologia independente de propriedade intelectual no tratamento clínico de tumores, colocando a investigação chinesa neste domínio numa posição de liderança internacional. O mecanismo de ação consiste em utilizar as características físicas dos ultra-sons, tais como a visibilidade, a penetração nos tecidos e a focalização, através do seu efeito de aquecimento, do efeito de cavitação e do efeito mecânico, para destruir diretamente os tecidos tumorais profundos a partir do exterior do corpo, provocando um aumento súbito da temperatura local do tecido tumoral (até 65°C ou mais) e uma rápida coagulação das proteínas intracelulares, o que resulta na morte irreversível das células tumorais. Embora a HIFU possa tratar tumores profundos, o tratamento é demorado e, no caso de massas com margens irregulares, o tratamento pode ser "desviado do alvo" devido aos movimentos respiratórios, o que afecta a eficácia. Existe também a ablação percutânea por laser de punção, cuja eficácia está relacionada com a potência de saída e o tempo de ação: em comparação com outras terapêuticas de ablação térmica, a gama de coagulação dos tecidos é menor e o tempo de ablação é demasiado longo para tumores maiores, tendo sido gradualmente eliminada da prática clínica devido à popularidade de outros métodos de ablação térmica. 2.3 Ablação a frio Principalmente a crioablação com faca de argônio (AHSCA): Em 1850, Arnott relatou a aplicação de solução salina congelada (cerca de -18 ℃ ～ -24 ℃) como um meio frio para o tratamento local de câncer progressivo de mama e cervical, e descobriu que o tumor encolheu e a dor foi reduzida, que foi pioneira na crioterapia do tumor. A primeira do género. O princípio é produzir um efeito de necrose tumoral através de dois mecanismos: o dano celular é produzido principalmente pelos efeitos nocivos dos ciclos de congelamento e descongelamento instantâneos, e a insuficiência microcirculatória progressiva causa danos vasculares e estagnação do fluxo sanguíneo, resultando em necrose tecidual; com as vantagens de localização precisa, controle preciso da temperatura e monitoramento oportuno, abre um novo campo de tratamento do CHC. Além disso, o AHSCA pode estimular a função imunológica antitumoral do corpo: o Após a cirurgia, o componente do antigénio macromolecular do tumor é obviamente reduzido, o antigénio proteico de pequenas moléculas e os macrófagos aumentam, a atividade do INF e da PGE é reforçada, Ma Zhigang et al. mostraram que 81,2% das massas encolheram ou formaram cavidades após o tratamento, 66,7% da AFP tornou-se negativa, a taxa de sobrevivência de 6 meses após a cirurgia atingiu 76,9%, a cobertura da bola de gelo na ablação a frio requer mais de 1 cm da borda do tumor, conforme demonstrado por imagens A crioablação tem uma eficácia comprovada na redução da carga tumoral a curto prazo e apresenta taxas de sobrevivência comparáveis às da cirurgia, mas são urgentemente necessários estudos de acompanhamento clínico a longo prazo para avaliar plenamente a eficácia. Os factores que afectam a eficácia da AHSCA incluem a temperatura da lesão tecidular alvo e a taxa de congelação-retratamento, o número de ablações, os parâmetros físicos dos tecidos e o raio da faca de frio, etc. Diferentes parâmetros físicos dos tecidos (por exemplo, taxa de perfusão sanguínea, taxa metabólica, etc.) resultarão em diferentes diâmetros da bola de gelo. As diferenças nas características de congelamento e reaquecimento entre os diferentes tecidos e o tamanho e localização do tumor devem ser tidas em conta aquando da realização da AHSCA, de modo a que o plano de tratamento possa ser individualizado para garantir a eficácia. Relativamente às complicações e à avaliação da segurança dos vários procedimentos de ablação, o consenso geral é que as taxas de complicações e de letalidade são baixas, tendo um estudo multicêntrico demonstrado que a taxa de letalidade da ablação física é de cerca de 0,1-0,5%, enquanto a incidência de complicações graves e menores é de 2,2%-3,1% e de 5%-8,9%, respetivamente. Em suma, a terapia de ablação do CHC é relativamente segura. Com o progresso contínuo da investigação médica de base, o tratamento interventivo do CHC passou gradualmente da investigação clínica para a investigação de base, e uma nova geração de fármacos de orientação molecular tem sido aplicada na prática clínica e combinada com a radiologia de intervenção para obter uma melhor eficácia e amplas perspectivas de aplicação. Embora existam muitos tipos diferentes de terapias dirigidas, o sorafenib e a ricastatina (metotrexato marcado com 131I) continuam a ser os fármacos mais representativos utilizados no tratamento do CHC. 3.1 Terapia dirigida interventiva O metotrexamab 131I (Licatin) é um novo anticorpo monoclonal marcado com 131I utilizado para a radioterapia guiada do CHC. O antigénio alvo do anticorpo, Hab18G/CD147, é um antigénio específico do CHC que desempenha um papel importante na invasão e metástase do tumor, e a ligação específica do anticorpo monoclonal ao antigénio alvo pode reduzir a sinalização nos canais metastáticos e de recorrência das células cancerosas, não só trazendo Além de levar o 131I radioativo às células tumorais para obter um efeito de irradiação direta sobre as células tumorais, também pode matar as células tumorais através de um efeito citotóxico dependente de anticorpos, bloqueando simultaneamente a secreção de metaloproteinase da matriz (MMP) pelas suas células efectoras para impedir a propagação das células cancerígenas, obtendo assim um duplo efeito terapêutico. Os ensaios clínicos e as aplicações clínicas preliminares do CHC demonstraram que é eficaz, segura e viável, e que apresenta uma determinada taxa de redução do tumor para todos os tipos de carcinoma hepatocelular com irrigação sanguínea. Nos últimos anos, surgiu como uma nova estratégia de tratamento através da injeção arterial de microesferas radioactivas e da tecnologia de partículas. 3.2 Terapia sistémica dirigida O sorafenib foi o primeiro a ser comercializado e o único inibidor multi-alvo e multi-quinase aprovado pela FDA para o tratamento do CHC, e o primeiro tratamento que comprovadamente prolonga a sobrevivência através da inibição da recorrência tumoral e das metástases, aumentando a sobrevivência mediana (10,7movs6,5mom) e o tempo até à progressão da doença (5,5movs2,8mom), em comparação com o placebo. Os ensaios de fase I e de fase II de sorafenib mais adriamicina também confirmaram a eficácia da terapêutica combinada, com uma tendência para prolongar o tempo até à progressão da doença em comparação com a adriamicina. A questão fundamental a focar e abordar no futuro é a forma de combinar o sorafenib com a cirurgia convencional, a TACE e outros agentes terapêuticos com alvos moleculares para maximizar a eficácia, e os estudos demonstraram que o sorafenib combinado com intervenções (TACE RFA, etc.) para o tratamento do carcinoma hepatocelular avançado, a taxa de resposta do tumor aumenta, prolongando a progressão da doença, e os doentes beneficiam clinicamente de forma significativa, a fim de inibir diferentes vias de crescimento e invasão do carcinoma hepatocelular, outros fármacos com alvo molecular estão em fase de desenvolvimento e ensaios clínicos, com boas perspectivas clínicas. 3.3 A terapia genética refere-se ao tratamento de doenças através da expressão de genes que não são originalmente expressos em células-alvo específicas, ou através da desativação ou inibição de genes anormalmente expressos de uma forma específica, o que constitui um ponto quente no tratamento de tumores, Atualmente, há mais relatos clínicos de introdução arterial trans-hepática super-selectiva de P53 para o tratamento do CHC, com eficácia inicial positiva. Além disso, alguns medicamentos chineses podem ajudar a melhorar a eficácia clínica do CHC, especialmente quando combinados com intervenções minimamente invasivas, radioterapia e quimioterapia, que podem melhorar os sintomas clínicos dos doentes, reduzir os efeitos adversos e prolongar a sobrevivência, sendo dignos de referência. Conclusão Atualmente, existem técnicas de intervenção mais maduras para o tratamento do CHC, cada uma com as suas próprias vantagens, e a TACE combinada com outros métodos de intervenção em tratamento sequencial e integrado é reconhecida por melhorar a eficácia, mas muitas vias técnicas específicas na prática clínica não estão padronizadas, e são necessários mais estudos controlados e aleatórios para alcançar uma unificação padronizada e individualizada dos protocolos de tratamento, a fim de obter um melhor prognóstico. Podemos estar convencidos de que, com o avanço contínuo da investigação básica sobre o CHC e as técnicas de intervenção, a combinação da radiologia de intervenção e da biologia molecular tem uma boa perspetiva de desenvolvimento, o que levará definitivamente o tratamento do CHC a uma nova era.