O cancro colorrectal é um dos tumores malignos mais predominantes do sistema digestivo, com a terceira maior incidência de tumores malignos a nível mundial, tendo subido para o segundo lugar em regiões economicamente desenvolvidas. O principal tratamento para o cancro colorrectal metastático recorrente é a medicina interna, incluindo a quimioterapia e a terapia molecular orientada. A quimioterapia pode prolongar a sobrevivência dos pacientes e melhorar a qualidade de vida.
Nos últimos anos, muitos estudos têm-se concentrado no uso de pequenos fármacos orientados para moléculas e anticorpos monoclonais no cancro rectal metastásico recorrente, e resultados encorajadores têm sido alcançados. FOLFOX, CapeOX, FOLFIRI, 5-FU/CF, tudo em combinação com bevacizumab. Para aqueles que não podem receber terapia intensiva, capecitabina ou intravenosa 5-FU/CF e/ou em combinação com bevacizumab. Este artigo revê o novo padrão de cuidados para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal avançado.
I. Fluorouracil e seus derivados
O Fluorouracil (5-FU) tem sido o medicamento predominante no tratamento do cancro colorrectal desde 1957, e a sua combinação com ácido folínico de cálcio (CF) pode melhorar significativamente a eficácia. No tratamento do cancro colorrectal avançado, 5-FU com FC ainda é o padrão de cuidados para o cancro colorrectal avançado, com uma taxa de eficácia de aproximadamente 20% e uma extensão do uso de sobrevivência no local de 6 meses para 11 meses com os melhores cuidados de apoio. Para superar as toxicidades do 5-FU, particularmente a micotoxicidade, a utilização de gotejamentos parciais contínuos intravenosos de 5-FU (5-FU 400mg/m2 + CF 200mg/m2, seguido de 5-FU 600mg/m222 horas no dia 1.2) reduziu significativamente as toxicidades hematológicas e gastrointestinais sistémicas. A dosagem contínua, sozinha ou em combinação com uma nova geração de drogas anticancerígenas, é mais eficaz do que a dosagem rápida. Tem havido uma tendência recente para utilizar todos os 5-FU como gotejamento contínuo, tal como o regime AIO de 500 mg/m22 de gotejamento horário seguido de 5-FU (2,6 g/m2) gotejamento contínuo durante 24 horas uma vez por semana (6 vezes/8 semanas).
O Tegafur/uracil (UFT) ganhou recentemente atenção renovada devido à sua alta eficiência, baixa toxicidade e facilidade de aplicação, e um estudo clínico de fase III foi partilhado no Congresso ASCO de 2005. O estudo inscreveu 58 pacientes com mais de 75 anos de idade com cancro colorrectal na UFT oral 100 mg/m2 e CF 300 mg uma vez a cada 8 horas durante 28 dias com um intervalo de 7 dias. O regime foi associado a toxicidade muito ligeira. 3,5% de RC, 15,5% de PR o tempo médio de progressão do tumor foi de 19 semanas e o tempo de sobrevivência global foi de 11,8 meses. Os autores concluíram que o regime oral da UFT em combinação com a FC é mais seguro para os doentes com cancro colorrectal da avó e tem uma eficácia semelhante à da 5FU/CF intravenosa. O TS-1 é uma modificação do tegafur, que inclui o tegafur e dois moduladores – gemcitracina e octreotídeo. obter fosforilação com 5-FU, afectando a distribuição de 5-FU no tracto gastrointestinal e reduzindo assim a toxicidade GI do 5-FU. Dois estudos clínicos fase II de quimioterapia de primeira linha S1 em cancro colorrectal avançado mostraram que a aplicação de S1 numa dose de 40 mg/m2 duas vezes por dia, administrada durante 2 semanas com uma pausa de 2 semanas, resultou em taxas de remissão de 35,5% e 39,5% em 63 pacientes. estão em curso ensaios clínicos de regimes combinados de S1 para cancro colorrectal avançado.
II. Irinotecan
O estudo do irinotecan (CPT-11) em combinação com o 5-FU/CF para o tratamento do cancro colorrectal avançado baseia-se na disponibilidade de resultados claros sobre a eficácia do tratamento de segunda linha. Ensaios clínicos incluindo Saltz e Douillard (ensaio V302). O estudo comparou a eficácia do CF/5-FU+/- irinotecan como tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal avançado. Os resultados encontraram diferenças estatisticamente significativas na eficiência, tempo de sobrevivência mediano sem progressão e tempo de sobrevivência global entre tratamentos com e sem adição de irinotecan, quer administrado como um gotejamento intravenoso ou contínuo intravenoso de 5-FU. Com base nestes estudos, o regime irinotecan/5-FU/LV (IFL) foi inicialmente aprovado nos EUA como o regime padrão para o cancro colorrectal avançado.
Um estudo clínico multicêntrico de utilização intermitente ou contínua do regime FOLFIRI foi relatado no Congresso ASCO 2006. Os resultados mostraram que o regime intermitente FOLFIRI (dois meses de baixa por dois meses) era semelhante ao regime contínuo FOLFIRI em termos de melhoria da sobrevivência, mas reduziu os efeitos secundários tóxicos da quimioterapia e dos custos de tratamento. Este regime de dosagem precisa de ser validado em mais estudos clínicos.
Oxaliplatina
A eficácia da oxaliplatina no cancro colorrectal avançado foi largamente confirmada, especialmente após a combinação de 5-FU/CF, a eficácia foi significativamente melhorada. Estudos confirmaram que o regime de quimioterapia combinada de oxaliplatina + CF/5-FU é capaz de aumentar a eficácia, prolongar a sobrevivência sem doenças, em comparação com a quimioterapia combinada de CF/5-FU. melhoria da sobrevivência sem progressão, melhoria do tempo de sobrevivência e melhoria da qualidade de sobrevivência, mas não houve diferença estatisticamente significativa no prolongamento da sobrevivência global do paciente, apesar da ausência de uma vantagem de sobrevivência, e a melhoria da eficácia e do tempo de sobrevivência sem progressão da oxaliplatina sobre 5-FU/LV levou a que a oxaliplatina 2000 fosse recomendada pela FDA para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal avançado, e para a neurotoxicidade periférica da oxaliplatina, a O regime OPTIMOXL foi introduzido para reduzir a neurotoxicidade periférica da oxaliplatina através de tratamento intermitente. 2006 O Congresso ASCO relatou os resultados deste grande ensaio clínico aleatório de fase II, que não mostrou diferença significativa na eficácia entre os dois grupos, mas o tratamento de manutenção com LV5FU melhorou o tempo de sobrevivência sem progressão.
IV. Comparação de vários regimes de combinação
Para investigar o efeito da oxaliplatina ou irinotecan em combinação com a CF/5-FU no I cancro colorrectal, o ensaio GERCOR foi concebido para iniciar um grupo com POLFIRI como irinotecan + LV/5-FU2 simplificado até à progressão da doença, ou seja, o grupo irinotecan-oxaliplatina; o outro grupo usou a ordem oposta, ou seja, o grupo oxaliplatina-irinotecan; os resultados do ensaio mostraram que a irinotecan- A sobrevivência média foi de 21,5 meses no grupo oxaliplatina e 20,6 meses no grupo oxaliplatino-irinotecan, com taxas efectivas de primeira linha de 56% e 54% nos grupos irinotecan-oxaliplatina e oxaliplatino-irinotecan, respectivamente, com sobrevivência global semelhante e toxicidade tolerável independentemente da ordem em que foi utilizada, e outro estudo multicêntrico fase III comparando FOLFIRI e POLFOX4 em tratamento de primeira linha no cancro colorrectal metastático, ORR foi de 31% vs 34% respectivamente, TTP foi de 7 meses para ambos, duração efectiva dificultada por 9 vs 10 meses, OS foi de 14 vs 15 meses, nenhuma diferença estatística, reacções tóxicas foram leves em ambos os grupos, 3-4 reacções tóxicas foram raras, indicando que ambos os regimes foram eficazes como palavra de primeira linha bem.
Os resultados do estudo GONO comparando a eficácia e impacto na sobrevivência de uma combinação de três drogas de irinotecan, oxaliplatina e 5FU/LV (FOLFOXIRI) versus uma combinação de duas drogas de irinotecan + 5FU/LV (FOLFIRI) como tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal metastático foram relatados no Congresso ASCO 2006. 244 pacientes com tratamento primário de cancro colorrectal metastático foram tratados com uma combinação de três drogas de irinotecan, oxaliplatina e 5FU/LV (FOLFOXIRI). A incidência de toxicidade maior foi maior no grupo FOLFIRI do que no grupo POLFIRI, e o resultado a curto prazo foi maior do que no grupo FOLDIEI. A taxa de ressecção radical de metástases viáveis após quimioterapia foi mais elevada no grupo POLFOXIRI do que no grupo FOLFIRI (14% vs. 6%, p=0,05). Isto indica que o regime FOLFOXIRI melhorou significativamente a eficiência, a taxa de ressecção radical das metástases, o tempo de sobrevivência sem progressão e o tempo de sobrevivência global, e que os efeitos tóxicos podem ser controlados, e pode ser recomendado para pacientes que estão de boa saúde e têm o desejo de se submeterem a cirurgia para reduzir o tamanho da lesão ao receberem quimioterapia potente.
V. Terapia medicamentosa orientada
Bevacizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que actua directamente sobre o VEGF. Um ensaio clínico de fase III de fase estranha para o tratamento da primeira linha do cancro colorrectal metastático demonstrou a sua eficácia. 813 pacientes com cancro colorrectal avançado foram randomizados em dois grupos, IFL + placebo (411 pacientes) e IFL + bevacizumab (402 pacientes), com bevacizumab a 5mg/Kg, repetido de 2 em 2 semanas. As taxas efectivas no grupo de controlo foram de 44,8% e 34,8%, PFS foi de 10,6 meses e 6,2 meses, os foi de 20,3 meses e 15,6 meses, respectivamente, e a aplicação de bevacizumab foi associada a um aumento de 4,4 meses na sobrevivência sem doença e a um aumento de 4,7 meses na sobrevivência global, ambos com diferenças estatisticamente significativas. como tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal metastásico.
Uma análise conjunta dos dados transversais de três ensaios separados de bevacizumab em combinação com FU/LV mostrou que o tempo médio de sobrevivência era maior no grupo combinado (17,9 vs. 14,6 cm, p=0,008). A PFS mediana foi prolongada (8,8 vs. 5,6) (HR=0,63 (p
VI. direcções futuras
A aplicação clínica da terapia com fármacos citotóxicos para além do 5-FU e o desenvolvimento de fármacos fraccionados específicos levaram a um enorme progresso no tratamento do cancro colorrectal avançado em apenas alguns anos. A esperança média de vida dos pacientes com cancro colorrectal avançado não é superior a 6 meses nos melhores cuidados de suporte, prolongando-se para 10-12 meses com a utilização da terapia combinada de 5-FU mais CF, enquanto a esperança média de sobrevivência aumenta para 14-16 meses quando se adiciona irinotecan ou oxaliplatina à aplicação de 5-FU/CF. Quando combinado com anticorpos monoclonais, a sobrevivência pode ser ainda mais prolongada para mais de 24 meses. Num futuro próximo, com o aparecimento de mais medicamentos novos, incluindo vacinas tumorais, a eficácia será ainda melhorada e trará certamente uma nova esperança ao tratamento do cancro colorrectal.
A adição de outros agentes biológicos à terapia de dupla combinação também demonstrou melhorar o prognóstico das pacientes com cancro da mama metastásico positivo HER2. Estudos com a adição de bevacizumab patuximab e lapatinib estão ambos em fase clínica de Fase III. Actualmente, o trastuzumab em combinação com a quimioterapia é o tratamento padrão de primeira linha para pacientes com cancro da mama HER2-positivo. Combinações de duas drogas de trastuzumab com outros agentes quimioterápicos, incluindo capecitabina, gemcitabina e vincristina, podem também melhorar significativamente o prognóstico do paciente. Ainda existe desacordo sobre se o trastuzumab deve ser continuado no cancro da mama metastásico com progressão da doença após tratamento com o trastuzumab.
Uma análise retrospectiva dos estudos clínicos relatados mostrou que a continuação do trastuzumab e a mudança para uma combinação de outros agentes quimioterápicos continua a ser eficaz em doentes com progressão inicial da doença. Isto fornece provas preliminares para a continuação dos estudos de trastuzumab após a progressão. Está actualmente em curso um estudo prospectivo (RHEA) para avaliar o significado clínico do novo tratamento em pacientes com metástases recaídas após o trastuzumab adjuvante, e os estudos AVEREL e CLEOPATRA começam também a incluir pacientes que receberam o trastuzumab adjuvante para avaliar o valor do seu uso continuado. Trastuzumab oferece benefícios à maioria dos pacientes com hemograma HER2-positivo. Cada paciente deve ser avaliado caso a caso para a melhor opção de tratamento, e as decisões de tratamento devem ser guiadas por provas.