n Anticoagulantes vulgarmente utilizados n Anticoagulação após cirurgia valvular n Anticoagulação após cirurgia coronária n Anticoagulação na fibrilhação auricular após cirurgia cardíaca n Resumo A trombose arterial e venosa e o tromboembolismo não são invulgares após a cirurgia cardíaca e a anticoagulação adequada é importante. Esta tem sido abordada no pós-operatório de cirurgia valvular, no período perioperatório de cirurgia de revascularização do miocárdio, bem como no tratamento da fibrilhação auricular e no tratamento da trombose venosa profunda. Anticoagulantes de uso corrente] O processo de trombose envolve três fases: adesão, agregação e libertação de plaquetas, ativação do sistema de coagulação e formação de fibrina. Relativamente a estas três fases, os fármacos antitrombóticos dividem-se em fármacos antiplaquetários, fármacos anticoagulantes e fármacos trombolíticos. Os dois primeiros são utilizados principalmente para prevenir a formação de trombos arteriais e venosos, enquanto os últimos são utilizados para a lise dos trombos. Os anticoagulantes dividem-se em três categorias: 1) inibidores indirectos da trombina, incluindo a heparina comum (HNF) e a heparina de baixo peso molecular (HBPM); 2) inibidores directos da trombina, a hirudina; e 3) antagonistas da vitamina K, como os anticoagulantes à base de cumarina. Os agentes antiplaquetários dividem-se em quatro categorias: 1) fármacos que inibem o metabolismo do ácido araquidónico plaquetário, como os inibidores da ciclo-oxigenase, a aspirina e a fenilsulfonazona; 2) fármacos que aumentam o AMPc intraplaquetário, como a pansentina, a prostaciclina e a prostaglandina E1; 3) fármacos que inibem especificamente a ativação plaquetária pelo ADP, como a ticlopidina e o clopidogrel; e 4) antagonistas dos receptores de fibrinogénio da membrana plaquetária. Aqui apresentamos principalmente alguns dos fármacos habitualmente utilizados após cirurgia cardíaca. A heparina é um glicosaminoglicano sulfatado com um peso molecular de 3000-30.000 D, com uma média de 15.000 D. O efeito anticoagulante da heparina é principalmente mediado pela antitrombina III. A antitrombina III é um inibidor da serina hidrolase e liga-se à serina como centro ativo dos factores de coagulação (trombina, Xa, Ⅺa, Ⅻa, Ⅸa) para formar um complexo, tornando assim estes factores de coagulação inactivos. O mecanismo de ação anticoagulante da heparina consiste em acelerar a formação do complexo antitrombina III-trombina, o que pode aumentar a taxa de formação do complexo antitrombina III-trombina em 1000 vezes e também aumentar a taxa de reação entre a antitrombina III e a trombina em 4 a 15 vezes. A heparina é uma mistura de componentes com diferentes pesos moleculares e diferentes afinidades para a antitrombina III. O centro da atividade anticoagulante está principalmente no fragmento de baixo peso molecular (3000-5000D), que tem uma elevada afinidade para a antitrombina III, o resto do fragmento tem um efeito anticoagulante fraco em concentrações terapêuticas. A heparina não é segregada no leite materno e não atravessa a placenta, pelo que não afecta a coagulação fetal e pode ser utilizada em mulheres grávidas. Também não atravessa as membranas plasmáticas (pleura, peritoneu e meninges), pelo que a aplicação local no líquido de diálise peritoneal causa poucos efeitos sistémicos. A heparina é principalmente metabolizada no fígado pela heparinase, transformando-se na uroheparina, menos ativa. A sensibilidade à heparina está aumentada em doentes com lesões hepáticas e renais graves. A trombocitopenia é uma reação adversa frequente, que ocorre geralmente entre o 10º e o 15º dia após o tratamento com heparina, e pode ocorrer várias horas após a administração de heparina em doentes que tenham tomado heparina anteriormente. A trombocitopenia é reversível e recupera aproximadamente 4 dias após a descontinuação do fármaco e o mecanismo é uma resposta imunitária. A sobredosagem de heparina pode causar hemorragias e a fisetina neutraliza a heparina e liga-se a ela para formar um complexo insolúvel inativo. Por conseguinte, as hemorragias causadas por um aumento primário de heparina ou por uma sobredosagem de heparina de origem médica podem ser tratadas com este medicamento. Heparina de baixo peso molecular A heparina de baixo peso molecular (HBPM) pode ser derivada da heparina normal por clivagem química em cadeias polissacáridas curtas, ou pode ser preparada simultaneamente durante o processo de produção da heparina. Tal como a heparina normal, estas moléculas continuam a ser uma mistura heterogénea de polissacáridos sulfatados, mas têm um peso molecular médio menor (em média 4000-5000D) e uma gama de distribuição mais estreita. O mecanismo de ação anticoagulante da HBPM é o mesmo que o da heparina, através da ligação de uma sequência específica de pentosano na molécula ao resíduo de lisina na antitrombina III, o que acelera a inativação dos factores de coagulação pela antitrombina III e produz anticoagulação. Em comparação com a heparina, a HBPM tem as seguintes características: 1) forte efeito anti-Xa e fraco efeito anti-trombina IIa. 2) longa duração da ação, porque a HBPM tem uma carga menos negativa do que a heparina, tem menor afinidade pelas proteínas plasmáticas, não se liga ao endotélio e não é eliminada pelos reticulócitos. 3) menor impacto na função plaquetária e não provoca uma diminuição da contagem de plaquetas. 4) efeito pró-fibrinolítico mais forte, mas menor risco de hemorragia. (5) A administração subcutânea é mais completamente absorvida, com uma biodisponibilidade de 90% e uma semi-vida de 2-6 horas, e é excretada na urina através dos rins. A HBPM tem o efeito anticoagulante da heparina normal, sem alguns dos efeitos secundários da heparina, e pode ser injectada por via subcutânea sem necessidade de testes hematológicos especiais, pelo que é mais conveniente e pode ser utilizada em doentes externos. A principal estrutura de sublimação da vitamina K é a menaquinona, que está envolvida na carboxilação das cadeias laterais N-terminais de glutamato destes factores durante a biossíntese dos factores de coagulação dependentes da vitamina K, enquanto os resíduos N-terminais de r-carboxiglutamato dos factores se ligam ao Ca2+ para promover a coagulação do sangue. O efeito farmacológico dos anticoagulantes à base de cumarina consiste principalmente em inibir a interconversão do ditiotreitol cíclico com o ditiotreitol oxidado, impedindo assim a utilização da vitamina K pelos factores de coagulação dependentes da vitamina K e inibindo a biossíntese do protrombinogénio, do fator VII, do fator IX e do fator X, o que resulta no prolongamento do tempo de protrombina. O antagonismo da vitamina K aguarda até que estes factores estejam esgotados até um certo ponto no organismo antes de poder exercer o seu efeito anticoagulante. Após o início do tratamento com um anticoagulante oral, é necessário aguardar 12-24 horas para que o efeito do medicamento apareça e, normalmente, são necessárias 36-48 horas para atingir o pico de ação anticoagulante. (Quadro 1) Quadro 1 Início de ação dos anticoagulantes orais e tempo para atingir o pico de ação (h) Pico de ação Após a descontinuação, a protrombina regressa ao normal Nova anticoagulação Mais rápida do que a dicumarina 24~48 48~72h Varfarina 12~18 24~72 5~6 dias Dicumarina 12~24 24~72 4 dias ou mais Nova dicumarina 12 24~48 48~72h IV. Aspirina A aspirina pode inativar parcialmente a atividade da oxidase cíclica A atividade da oxidase inativa parcialmente a produção de ácido araquidónico de PGG2 e PGH2, resultando na redução da síntese de TXA2. Doses elevadas de aspirina inibem a ciclo-oxigenase das células endoteliais vasculares, resultando numa diminuição da síntese de endoperóxidos de prostaglandina e, por conseguinte, numa diminuição da síntese de PGI2 pelas células endoteliais vasculares. A PGI2 tem uma função antitrombótica ao inibir a adesão e a agregação das plaquetas na superfície da parede do vaso. Pequenas doses de aspirina apenas inibem a produção de TXA2 plaquetário e não afectam a síntese de PGI2 na parede do vaso. A aspirina é rápida e completamente absorvida após administração oral. A maior parte é absorvida no intestino delgado e uma pequena parte no estômago. A concentração plasmática atinge o seu pico em 1 a 2 horas. Após a absorção, é rapidamente hidrolisada em ácido salicílico. A semi-vida plasmática é de 15-20 minutos e a taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de 41%. O ácido salicílico é o principal metabolito da aspirina, é metabolizado lentamente no organismo, tem uma concentração plasmática elevada e pode ser mantido até 2-3 horas. A dose adequada de aspirina é de 100~500mg/d. A aspirina tem um efeito inibidor irreversível na agregação plaquetária induzida pelo TXA2 e o efeito antiplaquetário de uma dose oral única de aspirina dura 5~7 dias, o que é aproximadamente comparável ao período de sobrevivência das plaquetas. Por conseguinte, o medicamento deve ser interrompido durante pelo menos 5 dias antes da cirurgia de revascularização do miocárdio. O principal efeito adverso da aspirina é a irritação da mucosa gástrica e está contra-indicada em pessoas com úlceras pépticas. Os sintomas gastrointestinais podem ser reduzidos através da administração sob a forma de solvente entérico, de libertação prolongada, de solvente aquoso ou com uma refeição. Ocasionalmente, foi observada a ocorrência de reacções alérgicas, tais como espasmo do músculo liso e erupção cutânea. A aspirina é atualmente o fármaco antiplaquetário mais utilizado e alcançou uma eficácia definitiva nos síndromes coronários agudos, na prevenção secundária do enfarte do miocárdio, na ICP e na cirurgia de revascularização do miocárdio perioperatória. V. Ticlopidina A ticlopidina, um composto de tienopiridina, é uma classe de antagonista dos receptores do ADP, que tem um efeito inibidor específico e potente na agregação plaquetária induzida pelo ADP, tanto na fase I como na fase II, e é irreversível. É rapidamente absorvido em cerca de 80% após administração oral e a taxa de absorção pode ser aumentada em 20% após as refeições. A taxa de ligação às proteínas é de 98%. É biotransformado no fígado e tem pelo menos 20 metabolitos, nenhum dos quais tem atividade antiplaquetária in vitro. Após uma dose oral única de ticlopidina 250 mg, o tempo de concentração sanguínea máxima é de 2 horas e a semi-vida é de 8-12 horas. O efeito antiplaquetário é observado após 2-4 dias de administração contínua (250 mg duas vezes por dia), com o efeito mais forte observado após 8-11 dias e níveis sanguíneos estáveis após 14-21 dias. 60% é excretado pelos rins e 23% pelas vias biliares e fezes. O efeito mantém-se durante vários dias após a interrupção do medicamento (equivalente ao período de sobrevivência das plaquetas). Os efeitos secundários graves são a neutropenia (2,4-4%) e a púrpura trombocitopénica trombótica (rara). Vários ensaios demonstraram que a ticlopidina é pelo menos tão eficaz como a aspirina no tratamento de síndromes coronárias agudas e na prevenção secundária do enfarte do miocárdio, e a ticlopidina tem sido utilizada com sucesso após a cirurgia de revascularização do miocárdio para reduzir a taxa de obstrução dos vasos da ponte venosa. No entanto, devido aos seus efeitos adversos graves, foi agora substituída pelo clopidogrel, de ação mais rápida, mais potente e mais seguro. O clopidogrel é uma nova geração de antagonistas dos receptores ADP com uma estrutura química semelhante à da ticlopidina. O clopidogrel foi comercializado pela primeira vez nos EUA em 1998, sob a designação comercial de Plavix, e foi lançado na China em agosto de 2001. Atualmente, substituiu a ticlopidina. O clopidogrel impede a agregação plaquetária mediada pelo ADP e a libertação de partículas, ligando-se de forma selectiva e irreversível aos receptores de ADP acoplados à adenilato ciclase da superfície plaquetária através do seu metabolito ativo (SR26334), e inibe a ligação do fibrinogénio induzida pelo ADP à glicoproteína IIb/IIIa da membrana plaquetária activada. O efeito anti-plaquetário do clopidogrel é dependente da dose. O clopidogrel oral é rapidamente absorvido e não é afetado por alimentos ou supressores de ácido. Após a absorção, é rapidamente metabolizado, principalmente no fígado, no produto ativo SR26334, que tem um tempo de pico de 1 hora. >A concentração do fármaco e a concentração efectiva do SR26334 aumentam proporcionalmente à dose de clopidogrel de 50-150 mg. O efeito inibidor plaquetário do clopidogrel 75 mg por via oral diária atinge o estado estacionário em 3-7 dias e o nível médio de inibição é mantido em 40-60%. A semi-vida de eliminação dos principais metabolitos no plasma é de 8 horas e a função plaquetária e as práticas de hemorragia regressam geralmente à linha de base de forma gradual no prazo de 5 dias após a descontinuação do medicamento. O clopidogrel e os seus metabolitos são excretados na urina e nas fezes, representando cada um 50% do total. O clopidogrel tem efeitos adversos gastrointestinais significativamente inferiores aos da aspirina e efeitos adversos hematológicos semelhantes aos da aspirina. Anticoagulação após cirurgia valvular] O contacto do sangue com o material da superfície da válvula protésica e as propriedades hemodinâmicas não fisiológicas do local da válvula iniciam a resposta de coagulação do corpo, levando à formação de malha de fibrina e coágulos de plaquetas e à formação de trombose da válvula protésica. A trombose da válvula protésica pode causar tanto a disfunção da válvula como complicações graves devido à embolia causada por trombos deslocados, pelo que é necessária anticoagulação após as válvulas mecânicas e bioprotésicas. As válvulas mecânicas requerem anticoagulação para toda a vida, enquanto as válvulas biológicas devem geralmente ser anticoaguladas por um curto período de tempo. A anticoagulação é o método mais comum utilizado no país e no estrangeiro, sendo também o mais utilizado na China. (2) Heparina e cumarinas em combinação cruzada, ou seja, 3-5 dias após a cirurgia, primeira heparina intravenosa para atingir um APTT de 55-70 segundos, enquanto inicia a varfarina oral, quando o efeito da varfarina atingiu os requisitos de anticoagulação, pare a heparina, continue o tratamento com varfarina. 3) O regime de agentes antiplaquetários em combinação com cumarinas é recomendado nas directrizes ACC/AHA 2006 para o tratamento da doença valvular cardíaca, com um regime de anticoagulação de aspirina (75-100 mg/d) + varfarina para os doentes com substituição valvular mecânica e/ou factores de risco elevados, e aspirina + varfarina durante três meses para os doentes com válvulas biológicas e sem factores de risco elevados, seguido de aspirina isolada durante mais de um ano. Os dois últimos regimes são objeto de controvérsia. A maioria dos académicos chineses não defende a combinação de varfarina + aspirina ou varfarina + heparina, acreditando que a combinação não reduz a incidência de embolia, mas aumenta o risco de hemorragia. No entanto, o autor considera que estes dois últimos regimes de anticoagulação continuam a ser de elevado valor clínico em doentes com elevado risco de tromboembolismo em combinação com cirurgia valvular (fibrilhação auricular, aurícula esquerda grande, história de tromboembolismo, insuficiência ventricular esquerda e estado de hipercoagulabilidade). A secção seguinte centra-se na utilização do anticoagulante oral Varfarina. A varfarina pode ser administrada em doses de manutenção ou em doses saturadas. O método da dose de manutenção refere-se à utilização de uma pequena dose de 2,5 mg de varfarina por dia, começando 1-2 dias após a cirurgia e ajustando a dose após 2-3 dias, de acordo com os resultados dos testes; o método da dose de saturação refere-se à primeira dose de 5-7,5 mg/d, começando 1-2 dias após a cirurgia durante 2-3 dias e, em seguida, iniciando a dose de manutenção e ajustando a dose de acordo com os resultados dos testes. Ambos os métodos podem atingir o intervalo terapêutico em cerca de 5 dias, mas o método da dose de saturação é propenso a sobre-anticoagulação, enquanto o método da dose de manutenção é mais seguro. A dose terapêutica de varfarina está muito próxima da dose tóxica e deve ser monitorizada quanto à força anticoagulante e a dose ajustada de acordo com os resultados dos testes. No passado, o índice de monitorização da força anticoagulante era o tempo de protrombina (TP), que devia atingir 1,5-2,0 vezes o valor de controlo normal. No entanto, devido às diferentes fontes de protrombina nos reagentes utilizados para os testes em diferentes países ou regiões e à diferente sensibilidade à atividade dos factores de coagulação dependentes da vitamina k, a utilização do TP como padrão para a monitorização da força anticoagulante não era fiável. Em 1982, a OMS propôs a substituição do tempo de protrombina (TP) pelo rácio normalizado internacional (INR), que é uma calibração da atividade de diferentes reagentes de protrombina utilizando o Índice de Sensibilidade Internacional (ISI). O resultado é o tempo de protrombina normalizado, que é o resultado da indexação do rácio do tempo de protrombina (PTR) com o valor do ISI. A intensidade de anticoagulação nos EUA era de INR 3,0 a 4,5 até 1992, altura em que foi alterada para INR 2,5 a 3,5 devido a eventos hemorrágicos maciços, e as directrizes ACC/AHA 2006 recomendam uma intensidade de anticoagulação de INR 2,0 a 3,0 após cirurgia mecânica de AVR e de retalho bioprotésico e de INR 2,5 a 3,5 após cirurgia mecânica de MVR, para além da presença de factores de alto risco (fibrilhação auricular Em geral, há uma tendência de diminuição da intensidade da anticoagulação padrão nos países estrangeiros. A intensidade de anticoagulação mais utilizada na China é a INR 2,0 a 3,0, que se baseia nas características da população oriental e é baseada em padrões estrangeiros. Como não há relatos de estudos sobre anticoagulação em massa com base no INR, não foi possível propor um padrão de intensidade de anticoagulação verdadeiramente adequado para o INR que se adapte às características dos nossos pacientes. Nos últimos anos, a maioria dos relatórios na China apontou que a incidência de hemorragia relacionada com a anticoagulação após a cirurgia de retalho mecânico é significativamente mais elevada do que a incidência de tromboembolismo, propondo assim uma norma de anticoagulação de menor intensidade. O autor recomenda uma faixa de anticoagulação de menor intensidade (AVR INR 1,8-2,3, MVR, DVR INR 2,0-2,5) após a substituição mecânica do retalho na China, o que pode prevenir satisfatoriamente o tromboembolismo e, ao mesmo tempo, reduzir o sangramento relacionado à anticoagulação. A monitorização da intensidade da anticoagulação deve começar no segundo dia de dosagem, o período de ajuste geralmente leva de 1 a 2 semanas, medido uma vez a cada 1 a 2 dias, após o período de ajuste pode ser medido uma vez por semana, uma vez por mês após a alta, ou uma vez a cada 3 meses se os valores medidos forem estáveis por 2 a 3 vezes consecutivas. 4) Ajuste da dose de anticoagulante O ajuste da dose de anticoagulante oral é efectuado principalmente nas primeiras semanas do pós-operatório. Alguns doentes que tomam varfarina oral há muito tempo necessitam de ajustar a sua dose porque os resultados do INR medidos várias vezes estão fora do intervalo alvo. O ajuste da dose de varfarina deve basear-se no grau de desvio do INR e na resposta anterior do doente ao ajuste da dose; um aumento ou diminuição de 5-20% é adequado; uma alteração demasiado grande pode ser um exagero. Os ajustes de dose não devem ser efectuados com demasiada frequência, uma vez que o INR não se altera até um número completo de dias após a tira. 1) Anticoagulação inadequada: Se o INR for inferior ao valor-alvo, adicionar 1/4 ou 1/8 da dose de manutenção, conforme adequado. Se continuar a verificar-se uma anticoagulação inadequada significativa, devem ser verificados os factores do medicamento, se o medicamento se deteriorou, se existem factores perturbadores, como vómitos ou diarreia durante a administração e, se necessário, mudar para comprimidos de um número de lote diferente ou para outros anticoagulantes. (2) Anticoagulação excessiva: Se o INR exceder 3,0, reduzir a dose de manutenção em 1/4 ou 1/8 e voltar a verificar o INR após 24 horas; se o INR exceder 5,0, interromper a varfarina e aguardar que o INR desça para o intervalo alvo antes de começar com uma dose menor. As pessoas com sinais de hemorragia podem receber vitamina K3 oral, vitamina K1 intravenosa ou plasma fresco congelado ou complexo protrombínico. 4. anticoagulação após bioprótese valvar e valvoplastia mitral A incidência de tromboembolismo após bioprótese valvar é baixa, mas ainda ocorre, principalmente no início do período de implante, quando é provável a formação de trombos ao redor do tecido anular suturado; três meses após a cirurgia, após o anel estar totalmente endotelizado, a incidência de tromboembolismo diminui significativamente. Por conseguinte, o protocolo de anticoagulação após a substituição da válvula bioprotésica consiste em iniciar a anticoagulação com varfarina em março. Em doentes mais velhos e propensos a hemorragias, a aspirina isolada pode ser utilizada para anticoagulação. O regime de anticoagulação após a valvuloplastia mitral com um anel protésico implantado é modelado na gestão após a substituição da válvula bioprotésica. O autor recomenda que a intensidade da anticoagulação após a valvuloplastia mitral com substituição da válvula biológica e implantação de um anel artificial na China deve situar-se no intervalo de anticoagulação INR 1,8 a 2,3. IV. Interferência na anticoagulação 1. Interferência de fármacos na ação dos cumarínicos Vários fármacos comuns que aumentam ou diminuem o efeito anticoagulante dos cumarínicos são apresentados no Quadro 2 Quadro 2 Fármacos que interferem no efeito anticoagulante dos cumarínicos Efeito aumentado Efeito diminuído Álcool Vitamina K Alopurinol Comprimidos para dormir Cimetidina Estrogénios Esteróides (esteroides) Contraceptivos orais Anti-inflamatórios para a dor Rifampicina Quinidina Salicilatos Metotrexato Sulfonamidas Os medicamentos com efeitos interferentes significativos, como a vitamina K, devem ser evitados e, em alguns casos, substituídos por outros medicamentos. Em caso de necessidade de utilização prolongada, por exemplo, de contraceptivos orais, as dosagens à base de cumarina podem ser ajustadas através de testes laboratoriais do INR várias vezes no início da adição e após a descontinuação. O aumento a curto prazo de um determinado fármaco, como medicamentos para a constipação ou antibióticos de largo espetro, a interferência não é significativa, geralmente não necessita de ajustar a dose de cumarinas. 2, o efeito da dieta sobre o papel dos cumarínicos dieta normal e hábitos de vida de medicamentos anticoagulantes é interferência mínima. Só é necessário prestar atenção à fase de ajuste da dose de anticoagulantes, porque espinafres, couve, couve-flor, ervilhas frescas e outros vegetais e fígado de porco e outras carnes ricas em vitamina K, podem encurtar o tempo de protrombina, deve ser apropriado para aumentar a quantidade de medicamentos. 3. Outros factores Os doentes mais velhos e em mau estado geral são mais sensíveis aos anticoagulantes orais e a dose é menor. Além disso, certas doenças podem reduzir a absorção de vitamina K e, assim, aumentar o efeito anticoagulante das cumarinas, como a disenteria, a obstrução biliar, a hepatite aguda, o hipertiroidismo, a cirurgia e as infecções graves. Na insuficiência cardíaca congestiva, a síntese hepática de factores de coagulação é prejudicada e a sensibilidade aos anticoagulantes orais é aumentada, exigindo frequentemente uma redução da dose ou mesmo um atraso na anticoagulação. V. Complicações da anticoagulação 1. Hemorragia A hemorragia é a complicação mais comum e importante da anticoagulação na população chinesa, com uma incidência de 0,7-10,4% dos doentes-ano, significativamente mais elevada do que na Europa e nos Estados Unidos (1,4-2,4% dos doentes-ano). Não existe uma correlação negativa entre a incidência de hemorragia e a incidência de embolia. As hemorragias podem ser divididas em hemorragias gerais (hemorragia subcutânea, hematúria carnal, fluxo menstrual excessivo, epistaxe, hemorragia subconjuntival, etc.) e hemorragias graves (que levam à hospitalização, à transfusão ou à morte do doente). A hemorragia intracraniana é a complicação mais perigosa da anticoagulação, com uma incidência de 0,3-1% dos doentes-ano e uma taxa de mortalidade de 60%. Os factores associados à hemorragia na anticoagulação com varfarina são: 1) Intensidade da anticoagulação: A intensidade da anticoagulação após a substituição da válvula cardíaca está intimamente relacionada com a taxa de hemorragia. Nos últimos anos, reconheceu-se que a anticoagulação excessiva é uma causa importante de sangramento pós-operatório, e a intensidade da anticoagulação foi reduzida em graus variados; 2) fatores do paciente: pessoas com história prévia de sangramento gastrointestinal, distúrbios hemorrágicos, insuficiência hepática e renal, hipertensão e outras doenças vasculares são propensas a sangramento, e a taxa de sangramento é significativamente maior em pessoas com idade ≥70 anos; 3) duração da anticoagulação: o sangramento é mais provável de ocorrer nos primeiros três meses de anticoagulação; 4) duração da anticoagulação 4) combinação de agentes antiplaquetários como a aspirina; 5) raça: os não caucasianos têm um risco significativamente maior de hemorragia do que os caucasianos e a anticoagulação deve centrar-se na prevenção da hemorragia. 2. Trombose da válvula protésica e tromboembolismo A incidência de embolia após cirurgia valvular mecânica tem sido relatada na literatura europeia e americana como sendo de aproximadamente 2,0-3,8% pacientes-ano, enquanto na China tem sido relatada como sendo menor, de 0,3-1,48% pacientes-ano. Os factores associados à ocorrência de embolia são: 1) tipo de válvula: as válvulas biológicas têm a menor incidência de tromboembolismo, e as válvulas bileaflet com fluxo central têm menos hipóteses de formar trombos do que as válvulas com fluxo periférico. 2) local de substituição da válvula cardíaca: a RVA tem a menor taxa de embolia (0,17-2,3% doentes-ano), a RVM é cerca de duas vezes mais comum (1,3-4,0% doentes-ano), e a substituição de válvula dupla (DVR) tem a menor taxa de embolia. (3) Intensidade de anticoagulação: Uma intensidade de anticoagulação inadequada predispõe à embolia. 4) Outros factores: Fibrilhação auricular, aurícula esquerda gigante e insuficiência cardíaca esquerda são factores de risco para embolia. Quando a cirurgia é necessária por outras razões após a substituição da válvula, a anticoagulação e a cirurgia podem ser tratadas das quatro maneiras a seguir. (1) Anticoagulação ininterrupta: pequenas cirurgias na superfície do corpo, onde a pressão pode ser aplicada ao local da cirurgia para parar o sangramento, como suturas claras e punção torácica, podem ser realizadas sem anticoagulação ininterrupta. No entanto, os procedimentos que são mais profundos ou que não podem ser interrompidos por compressão local não devem ser realizados sob anticoagulação. (2) Adiamento da anticoagulação: Se a anticoagulação ainda não tiver sido iniciada após a substituição da válvula e, por algum motivo, for necessária uma cirurgia de emergência, o início da anticoagulação deve ser adiado. É possível adiar o início da anticoagulação para cirurgia de emergência no período pós-operatório precoce, porque as plaquetas são frequentemente reduzidas significativamente após a cirurgia de circulação extracorporal; a dieta do doente não voltou ao normal, a ingestão de vitamina K é limitada, a função hepática é fraca e os medicamentos podem prolongar o tempo de protrombina. Por exemplo, traqueotomia, diálise peritoneal de insuficiência renal aguda, desbridamento de necrose parcial da panturrilha, etc. 3) Interromper a anticoagulação: quando a anticoagulação foi iniciada após a substituição da válvula e a cirurgia de emergência é necessária, a anticoagulação pode ser descontinuada e a vitamina K 120mg intravenosa deve ser injetada, e o tempo de protrombina deve ser verificado novamente em torno de 4 ~ 5h, se estiver normal ou próximo do normal, a cirurgia pode ser realizada; para pacientes que não podem esperar, a vitamina K1 deve ser injetada imediatamente após cirurgia para aliviar o problema de emergência, a operação deve ser cuidadosamente interrompida, o tempo de protrombina deve ser verificado novamente 4 horas após a injeção e a incisão deve ser suturada para terminar a operação depois de esperar que não haja hemorragia. Retomar a anticoagulação oral 48 horas após a operação. Os casos em que a anticoagulação à base de cumarina foi interrompida com vitamina K1 podem ser ineficazes contra a anticoagulação à base de cumarina durante 1 semana ou mais, e a anticoagulação pode ser retomada utilizando uma combinação cruzada de heparina e cumarinas. (4) Suspensão da anticoagulação: Se for necessária uma cirurgia electiva após a substituição do retalho, os anticoagulantes podem ser suspensos durante 2-3 dias antes da cirurgia, e a cirurgia pode ser retomada 48 horas após a cirurgia, quando o tempo de protrombina for verificado como estando próximo do normal. A anticoagulação deve ser retomada 6 semanas após a cirurgia para cirurgia craniana. 2) Anticoagulação em mulheres em idade fértil A anticoagulação em mulheres em idade fértil após a substituição do retalho não é significativamente diferente da dos doentes do sexo masculino em geral, mas difere em casos especiais como a menstruação, os contraceptivos orais, a gravidez e o parto. 1) Menstruação Em mulheres com menstruação pré-operatória normal, a maioria das doentes que tomam anticoagulantes após a substituição do retalho terá um fluxo menstrual aumentado em comparação com o período pré-operatório e pode deixar de tomar varfarina ou reduzir para metade a quantidade de varfarina desde o dia anterior ao início da menstruação até ao dia anterior à menstruação estar quase completa. Pacientes com sangramento uterino funcional regular antes da cirurgia, a anticoagulação pós-operatória pode prolongar o período menstrual e aumentar o fluxo menstrual. Se o sangramento for intenso, a vitamina K1 pode ser injetada para interromper o sangramento e, se for necessário sangramento intenso repetido a cada vez para interromper o sangramento com medicamentos, pode ser usado tratamento por micro-ondas ou histerectomia. 2) Contraceptivos orais A maioria dos contraceptivos atualmente utilizados consiste em estrogénio em combinação com progestina. Os estrogénios podem reduzir o efeito dos anticoagulantes orais e aumentar o risco de tromboembolismo. Por isso, é importante verificar o tempo de protrombina e ajustar a dose da medicação atempadamente. Depois de a aplicação de ambos os tipos de medicação se tornar regular, não é necessário aumentar o número de análises laboratoriais adicionais. 3) Gravidez e parto A gravidez pode representar dois riscos para a mãe: por um lado, uma carga cardíaca excessiva e, por outro, um estado de hipercoagulabilidade do sangue materno durante a gravidez. A gravidez é permitida 2-3 anos após a substituição da válvula devido à melhoria acentuada da hemodinâmica e da função cardíaca após a substituição da válvula. Os regimes de anticoagulação durante a gravidez têm sido controversos. As cumarinas são anticoagulantes eficazes e fáceis de administrar, mas podem atravessar a barreira placentária para o feto e têm uma elevada taxa teratogénica. A heparina tem um peso molecular elevado e não atravessa a placenta, mas é menos eficaz na anticoagulação e menos conveniente de utilizar. Anteriormente, o protocolo de anticoagulação na gravidez consistia na utilização de heparina durante o primeiro trimestre e 2 semanas antes do parto, enquanto a anticoagulação oral com varfarina era administrada durante o resto da gravidez. No entanto, na prática clínica, este regime é difícil de operar e não há diferença significativa nas taxas de aborto e teratogenicidade com a anticoagulação com varfarina isolada. Nos últimos anos, a taxa de teratogenicidade fetal com a anticoagulação com varfarina foi significativamente reduzida no estrangeiro, enquanto na China não foi comunicada qualquer teratogenicidade fetal, presumivelmente devido a uma redução da quantidade de varfarina utilizada. A utilização de um regime único de anticoagulação de baixa dose (<5 mg/d) durante a gravidez é, por conseguinte, segura e fiável. As pacientes podem ser interrompidas durante a gravidez devido a um estado de hipercoagulabilidade ou sobrecarga circulatória, geralmente antes do terceiro mês de gravidez. A anticoagulação na interrupção da gravidez é gerida através da interrupção dos anticoagulantes durante 2-3 dias antes da cirurgia, operando após verificação do tempo de protrombina normal e retomando a anticoagulação 48 horas após a cirurgia. As doentes devem ser hospitalizadas para observação 1 a 3 semanas antes da data prevista para o parto. Se os anticoagulantes orais não forem suspensos, é aconselhável uma cesariana. Em primeiro lugar, deve verificar-se o tempo de protrombina. Após o início das contracções uterinas da doente, devem ser injectados 120 mg de vitamina K por via intramuscular e voltar a verificar-se dentro de 3 a 5 horas. Se o tempo de protrombina estiver próximo do normal, pode fazer-se uma cesariana para retirar o feto. O recém-nascido deve receber vitamina K15mg através da veia umbilical. A amamentação deve ser abandonada, uma vez que o leite materno contém anticoagulantes. Reiniciar a terapia anticoagulante 48-72 horas após a cirurgia. [Anticoagulação após cirurgia coronária] O principal objetivo da terapêutica antitrombótica após cirurgia de revascularização do miocárdio é evitar o bloqueio do vaso de revascularização. A taxa de bloqueio do enxerto de veia safena é de 10-15% no primeiro mês após a cirurgia, 25% no primeiro ano após a cirurgia, 2-4% de novos bloqueios por ano em 2-5 anos, e até 50% de bloqueio nos dez anos após a cirurgia. Em contraste, a taxa de bloqueio em 10 anos para a artéria mamária interna esquerda é de cerca de 10%. As alterações patológicas nos vasos dos enxertos de veia safena dividem-se em várias fases: 1) a fase inicial (primeiro mês após a cirurgia), que é dominada pela agregação plaquetária induzida tecnicamente e pela trombose; 2) a fase intermédia (um mês a um ano após a cirurgia), que se caracteriza pela hiperplasia intimal mediada por plaquetas e pela trombose, correspondendo às fases iniciais da formação da placa aterosclerótica; 3) a fase tardia (mais de um ano após a cirurgia), que se caracteriza por um agravamento progressivo da placa aterosclerótica. agravamento progressivo das lesões ateroscleróticas. De acordo com as directrizes de tratamento da ACC/AHA de 2004, o regime de anticoagulação no período perioperatório da cirurgia de revascularização do miocárdio é recomendado da seguinte forma: 1. Suspender a aspirina e o clopidogrel durante 5-7 dias antes da cirurgia. Mudar para heparina de baixo peso molecular por via subcutânea e descontinuar a heparina de baixo peso molecular 12 horas antes da cirurgia. 2. iniciar a terapia antiplaquetária o mais cedo possível após a cirurgia (após a extubação) e substituir por heparina de baixo peso molecular ou heparina se a extubação não for possível 12 horas após a cirurgia. 3) A aspirina isolada pode ser utilizada para anticoagulação após cirurgia convencional de bypass da artéria coronária sob circulação extracorporal. A aspirina combinada com clopidogrel é recomendada para anticoagulação após cirurgia de bypass da artéria coronária não extracorporal. A dose de agentes antiplaquetários: aspirina 100 mg/d, clopidogrel 300 mg no primeiro dia e 75 mg/d nos dias seguintes. Os doentes são aconselhados a tomar aspirina para toda a vida e clopidogrel durante seis meses. 4. adicionar anticoagulação com heparina no início do período pós-operatório se estiverem presentes os seguintes factores de alto risco: 1) estado sanguíneo hipercoagulável; 2) doentes com endarterectomia coronária; 3) lesões extensas da artéria coronária com anastomose distal, diâmetro interno do vaso <1,0 mm e recanalização incompleta; 4) anastomose intra-operatória subóptima do vaso. Anticoagulação para fibrilação atrial pós-operatória após cirurgia cardíaca】 A fibrilação atrial é a arritmia mais comum após cirurgia cardíaca, e a incidência está relacionada ao tipo de cirurgia. A incidência de fibrilação atrial após a revascularização do miocárdio é de 20-30%, mas a incidência de fibrilação atrial em substituições valvares combinadas é muito maior, em 57%, e a maioria dessas fibrilações é auto-recorrente dentro de 24 horas, mas o mecanismo ainda não está claro. A fibrilhação auricular só raramente é observada em doentes com doença precordial e está associada a uma aurícula direita aumentada. A história de fibrilhação auricular pré-operatória, o aumento da aurícula esquerda, a idade avançada, a função cardíaca esquerda deficiente, a hipomagnesemia e a hipocaliemia são factores de risco para o desenvolvimento de fibrilhação auricular pós-operatória. A fibrilhação auricular é um fator de risco independente para AVC, com uma incidência de 1,5% abaixo dos 60 anos, aumentando para 23,5% entre os 80 e os 90 anos, pelo que o princípio básico do tratamento da fibrilhação auricular é a anticoagulação baseada no controlo da frequência ventricular e na prevenção de complicações trombóticas. Em agosto de 2006, a ACC/AHA/ESC publicou conjuntamente directrizes actualizadas para o tratamento da fibrilhação auricular. As novas directrizes, baseadas na edição de 2001, integram os ensaios clínicos de grande escala publicados nos últimos anos e enriquecem a terapêutica tromboembólica como o foco do tratamento a longo prazo da fibrilhação auricular e fornecem uma referência para o tratamento antitrombótico da fibrilhação auricular após cirurgia cardíaca. 1) A importância da terapia antitrombótica para a fibrilhação auricular é enfatizada e os fármacos antitrombóticos são recomendados para a prevenção do tromboembolismo em todos os doentes com fibrilhação auricular, exceto na fibrilhação auricular isolada e quando existem contra-indicações. 2) A ênfase é colocada na determinação da estratégia de tratamento antitrombótico adequada com base nos critérios de estratificação dos factores de risco de AVC. Os factores de risco são divididos em três classes (Tabela 3). Recomenda-se que os doentes com um fator de risco elevado ou dois factores de risco intermédio optem pela anticoagulação com varfarina com uma intensidade de anticoagulação eficaz de INR 2,0 a 3,0; os doentes com apenas um fator de risco intermédio podem optar por aspirina ou varfarina; e os doentes sem factores de risco de AVC podem optar pela anticoagulação com aspirina. (Tabela 4) Tabela 3 Análise dos factores de risco para a edição de 2006 das orientações Factores de risco Factores de risco não comprovados ou fracos Factores de risco moderados Factores de risco elevados Factores de risco femininos Idade >= 75 anos AVC, AIT ou embolia anteriores Idade 65-74 anos Hipertensão Estenose mitral Doença coronária Insuficiência cardíaca Pós-substituição da válvula Tirotoxicose Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <= 35% Diabetes Tabela 4 Anticoagulação para fibrilhação auricular Categoria de risco Recomendação de tratamento Nenhum fator de risco Aspirina 81-325 mg/d Um fator de risco moderado Aspirina 81-325 mg/d ou varfarina (INR 2,0-3,0, objetivo 2,5) Qualquer fator de risco elevado ou mais de um fator de risco moderado Varfarina (INR 2,0-3,0, objetivo 2,5) 3. Não existe alternativa clínica à varfarina para a fibrilhação auricular Novos medicamentos que podem substituir a varfarina para anticoagulação na fibrilação atrial 4 . Terapia antitrombótica para conversão do ritmo sinusal: 1) conversão eletiva: fibrilação atrial por mais de 48 horas, seja por ressuscitação elétrica ou farmacológica, terapia anticoagulante oral (INR 2,0-3,0) é necessária 3 semanas antes e 4 semanas após a ressuscitação; 2) conversão de emergência: pacientes com fibrilação atrial por mais de 48 horas que requerem ressuscitação de emergência devido à instabilidade hemodinâmica devem primeiro receber heparina intravenosa para atingir um tempo APTT de 1,5-2,0 do normal. 1,5 a 2,0 vezes o valor normal, seguido de desfibrilhação. A isto deve seguir-se uma terapêutica anticoagulante oral durante 4 semanas. 5. para a substituição da válvula cardíaca combinada com fibrilação atrial, a anticoagulação deve ser implementada de acordo com o protocolo de anticoagulação da substituição da válvula. 6) Em doentes com doença arterial coronária combinada com fibrilhação auricular, a escolha da terapêutica anticoagulante tem sido sempre um desafio na gestão clínica. A anticoagulação de baixa intensidade e a terapia antiplaquetária não são superiores à terapia antiplaquetária isolada, enquanto a anticoagulação de intensidade moderada combinada com antiplaquetária inevitavelmente aumenta o risco de sangramento. Nas novas orientações, os peritos recomendam que, em doentes com doença arterial coronária estável em combinação com fibrilhação auricular com elevado risco de embolia, a anticoagulação de intensidade moderada pode ser escolhida sem aspirina, e que a anticoagulação em dose modificada é eficaz na prevenção de eventos isquémicos e cardiovasculares. No entanto, em doentes com FA após ICP ou cirurgia de revascularização do miocárdio, os agentes antiplaquetários são importantes. Uma vez que ainda não existe evidência direta, o grupo de peritos que elaborou as directrizes deu uma recomendação consensual para esta situação, ou seja, a anticoagulação com varfarina com pequenas doses de aspirina (menos de 100 mg por dia) e/ou clopidogrel (75 mg por dia), mas isto leva a um aumento do risco de hemorragia e é necessário ter cuidado para regular a intensidade da dose de anticoagulação. [Os anticoagulantes habitualmente utilizados após cirurgia cardíaca são: 2. A anticoagulação é necessária após válvulas mecânicas ou biológicas. As válvulas mecânicas requerem anticoagulação vitalícia, enquanto as válvulas biológicas e a valvuloplastia mitral devem ser geralmente anticoaguladas durante três meses após a cirurgia. 3) Um único fármaco oral à base de cumarina, a varfarina, é o regime de anticoagulação mais utilizado no país e no estrangeiro após cirurgia valvular. Existem dois métodos de administração: dosagem de manutenção e dosagem de saturação. 4 . A razão normalizada internacional (INR) é usada para substituir o tempo de protrombina (PT).